以PD-1为代表的免疫治疗不断进展，很多晚期肿瘤患者从中受益。但对于发现比较早的肿瘤而言，在手术之前能否用PD-1加强一下，好让免疫细胞识别和记住肿瘤细胞，手术之后降低复发的风险。 这个问题想起来逻辑很简单，但是不能想当然直接就用。如果万一出现超进展，患者病灶飞速增大，本来可以进行手术治疗的肿瘤也没办法了。 安全性是否有保障也非常重要，如果患者治疗后出现了严重的不良反应，甚至影响生命，这就得不偿失了。所以说循证医学一切都以证据来看，确定这么做是安全而且有效果的，才能真正推广应用到临床。 今天给大家分享一篇报道，是首个将PD-1用于术前早期肺癌的临床研究，我们一起看看给到我们什么启示。 一、肺癌的术后复发风险不容忽视 肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，如果肿瘤发现的比较早，可以使用手术治疗，这无疑是一个非常好的事情。但还是有很多患者会在手术之后出现复发。 如果1-3个区域淋巴结转移（N1）的肺癌，其5年生存率为49%。如果4个或更多区域淋巴结转移（N2）肺癌的5年生存率仅为36%。使用辅助化疗仅仅能将5年生存率提高5%。这是远远不能达到大家的期望的。 由于PD-1抑制剂在晚期肺癌的优异表现，大家开始思考将这个药物用到早期肺癌患者身上，以来降低复发风险，达到临床治愈的目的。 有研究报道使用纳武利尤单抗在可手术肺癌中的治疗效果，在20个患者中的9个出现治疗应答，这让人极为鼓舞。 所有这些努力都是一个目的，在肿瘤病灶没有切除的时候，使用PD-1解除肿瘤对免疫T细胞的抑制，让免疫T细胞记住肿瘤细胞。然后将可见肿瘤病灶切除，这样即便是有微小的残余病灶，也能被“已记住肿瘤细胞”的免疫T细胞给杀灭，以达到降低复发的目的。 二、疗效“险中求”，警惕PD-1的不良反应 这是一项II期临床试验，共入组了15名可手术的非小细胞肺癌患者。其中13例为肺腺癌，2例为鳞状细胞癌。这些患者的临床分期分别是II期、IIIA期。入组的12名患者在手术之前先使用了2个疗程的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（每3周一个疗程，每个疗程200毫克），并在计划的时间内进行了手术治疗。 3名患者因为出现了相关不良反应而偏离了研究方案，有2个患者在使用第一个疗程的PD-1时出现3级以上的不良事件，分别是甲状腺炎和皮疹，因此没有进行第二次的PD-1治疗。第三个患者在类固醇激素的帮助下完成了第二个疗程的PD-1治疗，但是出现了3级以上的不良反应事件，手术推迟了13天。总体上出现意外的占比20%，这个数据并不低，是值得引起大家注意的。 图1 PD-1用于新辅助治疗的不良反应 在所有的患者中，三分之一出现了治疗相关的不良事件。其中3个患者需要口服皮质类固醇激素。4个患者出现了甲状腺炎（占比26%），一名患者在第二个疗程的派姆单抗治疗后出现垂体炎和甲状腺炎，然后出现严重的结肠炎，并伴有出血性腹泻，是最为严重的不良事件。在进行大剂量类固醇治疗后缓解。 为此再次提醒大家，一定要小心不良反应。并及时进行对症治疗。 三、总体治疗效果良好，近三分一患者病灶缩小 其中4名患者出现治疗应答，占比为27%。在这4个患者进行的PET-CT检查后发现，肿瘤病灶出现显著的反应。但是不是所有患者的所有病灶都出现了应答，也就是PD-1可能是在部分病灶或病灶的部分位置起作用。其中10个患者被确定为病情稳定。 PET-CT检测显示，6个患者的肿瘤病灶对示踪剂的吸收显著降低，2名患者目标淋巴结数量随之减少。4名患者同时出现了主病灶、淋巴结上的治疗应答，表现为示踪剂吸收的降低。 图2 肿瘤病灶和淋巴结对PET-CT示踪剂的吸收变化 如果患者PD-L1表达大于10%，则主病灶基本上会出现治疗应答。在2名PD-L1阴性的患者，也观察到新辅助治疗的应答反应。 结论与启示 尽管具有一定的不良反应概率，但我们还是可以看到比较喜人的疗效。患者在PD-1治疗之后，PET-CT的示踪剂吸收下降，活检组织发现没有了活的癌细胞。这说明起到了好的治疗效果。 图3 平稳有效的治疗过程且效果良好 如上图所示，如果在肿瘤病灶没有切除之前，利用这些肿瘤细胞的抗原激活人体免疫系统，这样很可能会有助于控制复发风险。 当然提醒大家，目前PD-1用于手术之前的新辅助治疗还没获得适应症，还需要一定的临床试验来再次研究不良反应的控制。 大家在实际运用的时候，一定要在主治医生的指导下来制定方案。尤其是关注相关的不良反应发生和控制。 参考文献： Eichhorn F, et al., Neoadjuvant anti-programmed death-1 immunotherapy by pembrolizumab in resectable non-small cell lung cancer: first clinical experience, Lung Cancer (2021)
在过去的几十年里，医学在分子生物学方面得到了快速的发展。肿瘤学在基因和信号通路调控等肿瘤分子生物学方面也有了显著的突破，分子靶向治疗日益成为临床治疗的重要手段。 从分子生物学的角度看，癌细胞的异常增殖和侵袭性，是受基因调控的。因此，从基因的异常表达和调控失衡中，找到治疗肿瘤的方法，是非常有效且有力的方式。 肺癌领域里，科学们除了发现了EGFR，KRAS，ROS1、BRAF和MET等许多原癌基因，也不断地努力，研制出了一代又一代的基因靶向药物，为无数的患者带来生存希望。 与MET基因相关的抗癌药物一直受到大家的关注，去年关注度较高的是：卡马替尼（Capmatinib）和特泊替尼（Tepotinib）。咚咚也报道过这两款药的不少相关信息，参考文章： ○ 多年长跑, 万众期待: 这款抗癌好药capmatinib上市了, 有效率68% ○ 革命性抗癌药物tepotinib获批上市: 全球首个MET抑制剂, 开辟肺癌靶向治疗全新领域 去年，JTO期刊报道了一个MET EX14跳跃突变的非小细胞肺癌患者案例： 1 MET抑制剂治疗脑转患者见奇效 这是一名转移性MET突变非小细胞肺癌患者用卡马替尼治疗的成功经历。 该患者在初诊时几乎全身都发生了广泛转移，除了肺、胸膜和淋巴，连骨和软组织都能观察到广泛病变。幸运的是，患者在使用克唑替尼后病情得到了明显的缓解。 图1：患者初诊和治疗9个月后的对比图 这是患者治疗前后的电子扫描结果对比图，可以看出患者的胸部、腹部以及盆骨等部位的转移性病变有了非常明显的改善，照这个趋势下去，患者很有可能达到完全缓解（CR）。 但天有不测之风云，患者在治疗9个月后，开始出现脱水、低钠血症和精神错乱等问题，疾病快速进展，患者发生了脑实质和软脑膜转移，一直延伸到脊髓。患者在接受了一系列的抢救治疗后，病情没有得到控制，反而更加严重。患者开始出现听力下降、头痛、畏光、复视、面部麻木和无法正常行走的症状。 命悬一线，患者已经走在死亡边缘。但医生没有放弃他，在获得同意书后，医生随即给患者试用了卡马替尼（Capmatinib），患者的病情竟迅速得到了改善。头痛，恶心，疲倦，食欲不振和步态不稳等问题得到了明显改善。 图2：患者出现疾病进展的基线图和卡马替尼治疗后结果图 两个月后，从患者的MRI影像评估结果看到： ○ 治疗前患者脑实质和软脑膜均有病变（A，B，C，D图的左边为卡马替尼治疗前评估结果，右边为卡马替尼治疗后结果），服用2个月的卡马替尼后，左额叶的5毫米病变（图A左边黄色箭头处）变成残留的点状病变，病灶几乎快消失（图A右边黄色箭头）； ○ 左三叉神经和左小脑半球叶的软脑膜病变（图B左边黄色箭头处），在2个月后已检测不到有病灶了（图B右边）； ○ 治疗前软脑膜沿脊髓的增强信号，在2个月后也彻底消失了（图C，D）。 这个病例中的患者，除了发现有MET EX14突变合并MET扩增突变外，未发现任何其他靶向基因。而案例中MET抑制剂表现出了非常不错的治疗效果。 这个MET基因和肿瘤到底有着什么样的关系？ 2 MET基因和肿瘤的关系 MET基因位于人类7号染色体的长臂上，正常情况下，它通路的激活能促进组织分化和修复，也就是说这是我们正常生存需要的基因。但如果发生了像MET 14外显子突变，MET扩增突变或者MET蛋白过表达的异常情况时，就会促进肿瘤细胞的增殖和转移。 所以前文第一个案例中的患者病情进展迅速，全身多处转移，这可能也跟患者表现为MET EX14突变合并MET扩增突变有关。 c-MET信号调节通路 所谓MET EX14跳跃突变，就是MET基因中的外显子14编码区，出现跳跃突变，这就导致了MET持续活化，因而成为原癌的驱动基因。 在非小细胞肺癌中，MET EX14跳跃突变的发生率在3~4%左右，肉瘤样癌会更高一点。另外特别值得注意的是，老年患者中MET EX14跳跃突变的发生率高于EGFR或KRAS突变。 过去，直接针对MET靶点的药物并不多，NCCN在推荐MET EX14跳跃突变患者的使用的治疗药物也只有多靶点克唑替尼。但，现今情况有了很大的变化。2020年上半年FDA就获批了两款新的MET抑制剂，前段时间《新英格兰医学杂志》还在同一天发表了这两款药的临床研究结果。 3 NEJM同天 MET抑制剂“双药”齐发 2020年9月3日，《新英格兰医学杂志》发表卡马替尼和特泊替尼的临床研究结果。 卡马替尼 在卡马替尼文献报道中，入组了97例MET EX14跳跃突变的晚期NSCLC患者： […]
在非小细胞肺癌的免疫治疗市场可谓是“硝烟弥漫”。拥挤着各种免疫治疗药物，靶向治疗药物。在这个拥挤的治疗药物市场，有这么一对双子星药物一直备受关注。那就是靶向PD-1的纳武利尤单抗、靶向CTLA-4的伊匹木单抗。 2018年诺贝尔生理学或医学奖的获得者为发现这两个靶点的科学家所分享，因此如果我们通过药物同时阻断这两个靶点是否效果会更好？ 在经过很长时间的临床研究之后，研究者逐渐摸索出了既能降低联合治疗不良反应概率，又能增加相应疗效的办法。发布在《柳叶刀·肿瘤》杂志的研究报道了这一组合用药的策略，在非小细胞肺腺癌一线治疗领域大获成功。癌度带大家一起来看一下。 一、能量互补的免疫双子星一线治疗肺癌喜获丰收 为何大家将欧狄沃和伊匹木单抗称之为免疫治疗双子星呢，我们来看一下它们的功能。 伊匹木单抗的靶点是CTLA-4，可诱导免疫T细胞增殖和激活，同时减弱调节T细胞的功能，伊匹木单抗还可以将激活的部分T细胞分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。 纳武利尤单抗（也称之为O药）靶点为PD-1，可通过阻断PD-1与PD-L1之间的结合，恢复现有抗肿瘤T细胞的功能。 因此将这两个药物组合起来使用，逻辑上是比一个药物效果更好。由于不良反应比较大，所以临床科学家也逐渐摸索出一些办法，比如适当降低伊匹木单抗的剂量。此外为了最大化免疫治疗双子星的疗效，也将化疗联合上去。但是不是一直联合化疗，而是最开始联合2个疗程热热身即可。 CheckMate 9LA是一项国际多中心的III期临床试验，在19个国家的103家医院进行，入组的患者为未经治疗的IV期或复发的非小细胞肺癌。入组的患者随机分为两组，两组患者的用药如下： 治疗组：每三周注射一次纳武利尤单抗（360毫克），每6周静脉注射一次伊匹木单抗（1mg/1kg体重）。含铂双药化疗两个疗程，每隔3周静脉注射一次。 对照组：单药化疗四个周期，每3周静脉注射。 CheckMate 9LA研究共纳入了1150例患者，预先计划的中期分析中随访时间为9.7个月。总体生存率情况如下图所示。 图1 免疫治疗双子星联合化疗一线治疗 肺癌改善患者总生存期 如上图所示，中期随访数据表明。免疫治疗双子星联合2个疗程化疗的患者中位总生存期为14.1个月，显著比对照化疗的10.7个月要长。随着中位随访时间的延长，最后获得的实验组患者的中位总生存期为15.6个月，对照组患者的中位总生存期仅为10.9个月，差异显著。总体上两条治疗曲线分的还是很开的。 二、亚组分析，免疫治疗双子星优势明显 很多时候，患者在使用免疫治疗药物的时候需要检测PD-L1，分析其他的一些指标，比如肿瘤突变负荷TMB，微卫星不稳定性MSI等。 但是免疫治疗双子星联合有限疗程化疗似乎不需要考虑上面的几点。 图2 免疫治疗的双子星联合化疗一线治疗肺癌的亚组分析 如上图所示，不管是否存在肝转移、骨转移、PD-L1表达量高或者是低，免疫治疗双子星联合化疗的治疗优势都是明显的。但是有两个例外，如果患者年龄大于75岁，或者是从未吸烟，那么单独使用化疗的效果会更好。 图3 联合化疗一线治疗 肺癌的不同患者群分析 如上图所示，不管患者的PD-L1表达是阴性，还是表达阳性。 免疫治疗双子星联合2个疗程的化疗，都是显著优于标准化疗，总生存期曲线表现为两条分的很开的曲线。 其次，不管是什么肺癌亚型，鳞状细胞肺癌还是非鳞状非小细胞肺癌，免疫治疗双子星都可以增加治疗有效率，患者获益明确。 图4 免疫治疗双子星联合化疗一线治疗肺癌的应答情况 在治疗应答率上，免疫治疗双子星联合化疗可以达到38.2%的治疗应答率，而标准化疗可以获得24.9%的治疗应答率。在一年期间仍然存在治疗应答的概率分别是49%和24%，相差了一倍。 在不良反应方面，最为常见的3-4级不良反应是中性粒细胞减少、贫血、腹泻、乏力等。实验组患者不良反应概率是30%，对照组不良反应发生概率为18%。总体风险可控。 三、启示、未来肺癌一线治疗的新策略 现在免疫治疗肺癌多数情况下需要将PD-1与化疗联合，不然有效率会偏低的，而且很多时候，大家宁愿受罪也不能接受治疗无效的结果。但是化疗给到患者的身体很大的伤害，因为选择了那个联合治疗就需要PD-1和化疗一直组合着用。但是今天的这个研究报道就给了大家一个新的治疗选择。 使用免疫治疗药物的双子星，最大化发挥阻断PD-1和CTLA-4的功效，在最开始仅仅使用2个疗程的化疗，然后就不再受化疗的罪了。而且O药的使用周期扩大到3周用一次，I药物伊匹木单抗的使用周期是6周一次，就可以达到良好的治疗效果。这是非常不容易，也是非常值得期待的。 相信这一治疗措施也很快获得批准，成为肺癌一线治疗领域的一个优势治疗策略。 参考来源 Luis Paz-Ares，et al., Lancet Oncol. 2021 Jan 18;S1470-2045(20)30641-0.
EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR 20突变约占5%左右。目前，这类患者还没有批准的靶向疗法，当前的治疗方案疗效有限。而2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新研究结果，让这一难题的解决看到了希望。 1、EGFR 20突变，靶向治疗时代未能解决的临床需求 谈及EGFR突变NSCLC患者的治疗方案，首先想到的就是靶向治疗，EGFR-TKI治疗已经深入人心。但这主要针对的目标人群是19外显子缺失突变（19del）和21外显子突变（21L858R）。 EGFR 20突变是相对少见的突变类型，在NSCLC中约占5%左右。但由于我国人口基数大，这一特定突变类型的患者仍然很多。令临床医生非常头疼，因为这一突变的出现，由于其特殊的空间结构，使其不易与EGFR-TKI结合，导致EGFR-TKI原发性耐药，这是现有EGFR-TKI对20突变疗效不佳的重要原因。 目前，临床上对EGFR 20插入突变的治疗，一般为化疗，或免疫结合化疗的策略，但由于不够精准，疗效并不理想。因此，针对EGFR 20插入突变治疗的临床需求并没有得到满足。 2、创新靶向药亮相，正视图攻克EGFR 20插入突变临床难题 在刚刚举行的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，我们期待已久的创新靶向药映入眼帘，小编带大家一起看一下最新的研究成果。 Mobocertinib（TAK-788） 2020年10月15日， 武田中国研发的这款Mobocertinib创新药，已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准纳入“突破性治疗药物品种”，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的EGFR 20插入突变的晚期NSCLC。 这款药物为何如此优秀呢？在其I/II临床试验中，研究者评估晚期NSCLC接受至少一种治疗失败的EGFR 20插入突变晚期NSCLC，接受Mobocertinib（160mg，每日1次 ）的疗效。 总体人群中，独立委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达20%以上，疾病控制率约80%，中位无进展生存期（PFS）为7.3月；达到疾病缓解的患者，其中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（图1）。对治疗过程中的最佳疗效，我们从“瀑布图”来看，多数达到了客观缓解和疾病稳定，说明多数病例对Mobocertinib有反应（图2）。 这表明，对EGFR 20插入突变这一难治性疾病，接受前期一种及以上治疗失败后再接受Mobocertinib治疗，有8成患者仍可达到疾病稳定，2成可达缓解状态且缓解持续时间长（8成患者DoR超过半年）。 图1 患者接受Mobocertinib的疗效数据 图2 肿瘤最佳缓解的瀑布图 预设的亚组分析表明，对不同种族、先前是否接受免疫治疗、先前是否接受EGFR-TKI及基线是否存在脑转移来讲，接受Mobocertinib均有效，提示其获益人群广泛（图3）。 图3 客观缓解率的亚组分析数据 腹泻、皮疹、恶心是接受Mobocertinib治疗最常见的副反应，但多数可控；PPP队列和EXCLAIM队列安全性表型也较为一致。以上结果告诉我们，Mobocertinib在经治EGFR 20插入突变晚期NSCLC患者中显示出有临床意义的ORR和PFS获益，且安全性良好。 Amivantamab（JNJ-6372） Amivantamab同样是一款针对EGFR 20插入突变的创新靶向药，该药已于2020年3月获得美国药监局（FDA）突破性指定，当年10月，在我国进入突破性治疗药物的批准程序；12月，这款药物已向FDA提交申请，预计将很快得到批复。 本届WCLC上，研究者公布了CHRYSALIS研究EGFR 20插入突变队列的最新结果，该研究纳入铂类进展后的患者。值得关注的是，该队列81例患者中，约一半（49%）为亚裔，其结果能反映亚洲人群的疗效情况。 研究结果非常优秀：整体人群的ORR为36%，且均为部分缓解（PR）（图4），临床获益率（达PR或SD超过11周）73%；中位DoR为6.8月，其中18例获得持续缓解（图5）；中位PFS为8.3月，中位总生存期（OS）为22.8个月。 皮疹、甲沟炎等是Amivantamab治疗后最常见的不良事件，安全性同样良好。 Amivantamab的疗效数据可谓更加优秀，近4成经治患者达到了PR，而且持续时间长；在OS数据上，该药达到了统计分析中同类数据的三倍，其中位PFS同样超过了半年。 […]
你的口腔微生物，不再只是跟龋齿，牙周病，口臭等问题有关。 从此，它还跟你患肺癌有关。 前不久，刊登在《英国医学杂志》BMJ子刊Thorax上的一篇文章，延展了我们对患肺癌原因的理解空间。 抽烟是影响肺癌非常重要的因素，肺癌人群里，绝大部分的患者都有吸烟史。因而，一直以来，我们都不留余力的大力推广戒烟行动。 不过，仍然有不少的非吸烟人群，他们的肺癌成因各不相同，有的甚至可能是个谜。在科学家一路不断地探索下，我们找到了基因影响因素，生活环境影响因素（汽车尾气，雾霾，炒菜的油烟），还找到了化学物质接触影响因素（石棉，二氧化硅，氡）。 而这次，科学家们找到的是生物影响因素：口腔微生物。 据悉，这一临床大发现，是目前第一个关于非吸烟人群的口腔微生物与肺癌风险的研究成果。而且还是中国人群的数据哦。 该研究由来自美国的阿尔伯特·爱因斯坦医学院，范德堡大学和国家癌症研究所，以及来自中国的上海市肿瘤研究所科学家们，一起共同完成研究。共计研究了超过13万的上海人健康数据，包括上海女性74941名和上海男性61480名，研究采用嵌套病例对照研究。通过对比不吸烟人群的病例组和对照组情况发现： ○ 口腔菌群多样性越低，肺癌风险越高； ○ 口腔中乳杆菌目和芽孢杆菌纲细菌的丰度高，肺癌发生风险升高； ○ 拟杆菌门和螺旋体纲细菌的丰度高，肺癌发生风险降低。 从结果来看，我们口中的微生物的确与肺癌的发生息息相关。那么，这一大发现，对于患者或者是健康人而言，有什么指导意义呢？ 1 口腔健康 是一件需要被足够关注的事 现今人美已知的口腔微生物可能超过700多种，而这个庞大的微生物群体，有着自己的生态平衡，与宿主的健康状况有着切不断的联系。 我们虽然不需要直接去监测自己的口腔微生物变化，但从过往的经验来看，保持良好的，平衡的口腔菌群多样性对宿主维持健康非常重要。同样的，对于降低患肺癌风险也非常重要。 因此，在每次用餐后，都应该尽量的做好口腔清洁，避免在有食物残渣残留的情况下，滋生其他微生物。如果你有口腔健康问题，比如龋齿，牙周病等，要尽快就医，尽早医治，切记不要因为暂时没有大碍而选择放任，这时候你的口腔菌群很可能早已失去了原有的生态平衡。 我们不妨想象一下，当出现口腔问题时，即使你足够幸运逃过肺癌，在口腔问题的长期恶化下，也可能引发不可逆转的其他大灾难，比如反复疼痛，长期口腔溃疡，失去牙齿…… 所以，总的来说就是，你的口腔卫生，你的口腔健康问题，应该是件需要你足够关注的事情。 2 调节口腔菌群 为源头上扼杀患肺癌提供全新思路 过去我们预防肺癌，讲戒烟，讲远离致癌物。往后，我们做预防，我们应该还要讲调节口腔微生物的生态平衡。 尽管，目前我们对口腔微生物和宿主之间健康关系的研究成果并不多，但从现有的成果中，我们已经看到了口腔微生物对预防肺癌的潜力。至少对于非吸烟人群而言，调节口腔微生物生态失衡问题，可能是非常好的预防，甚至是治疗作用。不过，最终的结果，还需要静待其他的临床结果来证实。 另外，如果吸烟人群的口腔微生物也与肺癌的发病有高度相关性，那么，肺癌发生，就需要综合考虑口腔微生物的问题。在肺癌的疾病预测中，亦或是在探索新的治疗策略中，也都应该要考虑到口腔微生物的问题。 也许，日后，在我们对口腔微生物有更多了解后，直接调节口腔微生物，是我们扼杀肺癌的重要手段也说不定，未来可期。 参考文献： [1]. Hosgood H D, Cai Q, Hua X, et al. Variation in oral microbiome is associated with future risk of lung cancer […]
恶性实体肿瘤如果发生了脑部转移，则往往预示着预后比较差。脑部出现转移灶对患者的生活质量、生存期有很大影响。因此出现脑转移的患者需要及时采取治疗措施。 对于存在驱动基因突变的脑转移患者，使用入脑效果好的靶向药物可以获得较好效果。 但是这类患者比例比较少，不是所有的患者都能有靶向药物可以吃，也不是所有的靶向药物都能入脑。为此神药PD-1成为大家关注的对象，这种免疫检查点抑制剂适合多种实体瘤，如它可以通过血脑屏障进入脑部，那么可能会让很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子药物，这种药物能通过血脑屏障吗？ 今天，癌度为大家编译一篇最新的文献，对多种实体肿瘤使用PD-1的入脑情况进行总结。 为什么PD-1入脑会成为一个问题？ 免疫检查点抑制剂，主要是通过靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4来松开肿瘤对免疫T细胞的抑制作用，激发免疫细胞的抗肿瘤活性。目前在多种实体肿瘤都展示了很好的疗效，如果患者有效则可能会有非常持久的反应，有时达到临床完全缓解（所有可见病灶消失）。 脑与人体其他器官不同，由于血脑屏障的存在。传统的化疗药物难以透过血脑屏障，或者是即便是能通过一些，也不能达到有效的治疗浓度。这也是全身性化疗疗法的局限之处。 图1 肿瘤的分支进化模型使得癌细胞容易向脑转移的方向进化 非小细胞肺癌总体脑转移风险是20%，乳腺癌是5%，肾细胞癌和黑色素瘤出现脑转移的概率是7%。尽管基因分析表明转移到脑部的病灶与原发灶有共同的基因变异，但通常会表达50%的新突变，涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信号通路。 与化疗药物的作用机制不同，免疫治疗通过恢复针对癌症的免疫反应而起作用。由于很多临床试验不允许新诊断或有症状的脑转患者入组，PD-1对于多种实体瘤脑转移是否有效？这看起来仍是一个不能很好回答的问题。一切应该以具体的临床试验数据为准。 非小细胞肺癌脑转用PD-1有效吗？ 大约有10%的肺癌会出现脑转移，对于非小细胞肺腺癌患者，如果肿瘤病灶大于2厘米，以及存在EGFR、ALK、ROS1基因变异。 由于脑转移患者会涉及到用一些激素药物，这些是影响到免疫治疗药物的疗效。为此多数临床试验是排除脑转移患者。在比较大的临床试验中进行的亚组分析表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗展示出部分疗效。 一项前瞻性临床试验，评估了出现脑转移非小细胞肺癌使用K药的疗效。患者不需要类固醇治疗，脑转移灶没有症状，大小在5到20毫米之间。结果表明PD-L1阳性表达（≥1%）的37名患者治疗应答率为29.7%，2年总生存率为34%。但PD-L1表达为阴性的5个患者没有一个有效的。 另外两项在意大利开展的临床研究表明，另一种PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）二线治疗鳞状非小细胞肺癌时，脑转移病灶的治疗应答率为19%。中位无进展生存时间为4.9个月，中位总生存期为5.8个月。对于非鳞状非小细胞肺癌，O药的脑转移病灶治疗有效率为17%，40%的患者实现了病情的控制。 另外一项研究评估了出现了症状的脑转移患者用PD-1的情况，甚至包含需要用类固醇激素治疗的病人。发现总体脑病灶的治疗应答率为20.6%，但使用固醇类激素的患者预后较差。 为此，不需要固醇类激素的脑转移患者往往可受益于PD-1，PD-L1表达对疗效的影响还不明确。此外PD-1与化疗、抗血管生成靶向药物的联合可能会增加疗效，关于这部分临床试验正在开展。 图2 目前评估实体瘤脑转移灶免疫治疗活性的临床试验 肾细胞癌脑转移后不要单用PD-1 肾细胞癌包含透明肾细胞癌和非透明肾细胞癌。透明肾细胞癌有10%会出现脑转移，预后往往是比较差的。 目前有的研究数据表明，如果脑转移病灶从未接受过治疗，使用PD-1的治疗有效率比较低。不建议将PD-1作为肾细胞癌脑转移的唯一治疗措施，而是将其与放疗等结合。 黑色素瘤脑转移使用PD-1效果明确 大约有7-9%的黑色素瘤患者会出现脑转移。如果是晚期的黑色素瘤，则发生脑转移的概率高达40-50%，严重影响患者的预后。在免疫治疗和靶向治疗出现之前，出现脑转移的黑色素瘤中位生存期仅为4个月。 如果存在BRAF基因突变，则患者可以使用针对BRAF和MEK基因的靶向药物，这些药物在脑转移里显示出了疗效。 伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂，治疗无症状和有症状的脑转黑色素瘤，可以达到24%和10%的脑转灶的治疗应答率。如果将伊匹木单抗和化疗药物福美汀联合，则无症状和先前接受过治疗的脑转黑色素瘤患者的治疗应答率达到40%。 帕博利珠单抗（K药）对于未经治疗的黑色素瘤脑转移灶表现出活性，18个患者中的4个表现出脑转移的治疗应答，另外4名患者病情稳定。长期随访数据表明治疗应答率为26%。 纳武利尤单抗（O药）单独或与伊匹木单抗（Y药）联合时都展示出对黑色素瘤脑转移灶的活性。无症状或未经治疗的患者使用O+Y用药组合治疗应答率为46%，单独用O药的治疗应答率为20%，如果是出现症状或脑膜转移的患者单独使用O药物，则脑病灶治疗应答率为6%。CheckMate 204的II期临床试验评估了94个无症状且未经治疗的患者，使用O药加Y药的用药组合，脑转移灶的客观应答率为56%（完全缓解率为26%，部分缓解率为30%）。很显然，联合PD-1和CTLA-4的这两种药物可以获得更好的脑转移灶的控制率。 图3 脑转移黑色素瘤免疫治疗的疗效数据 此外，如果可以将免疫治疗药物与放疗结合，则患者可以获得更好的治疗效果。患者的总生存期获得了改善。 其他恶性肿瘤脑转移用PD-1的情况 目前为止，除去非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤之外，暂无其他恶性肿瘤脑转移后用PD-1的疗效数据。但这一情况将会被迅速改变。 多达50%的HER2阳性乳腺癌、25-40%的三阴乳腺癌会出现脑转移。对于三阴乳腺癌，正在研究将PD-L1抑制剂与立体定向放疗相互结合。 放疗会通过多种机制增加针对肿瘤的免疫反应，癌细胞凋亡、抗原呈递、DNA损伤、巨噬细胞活性增强等。但也有报道发现头颈部肿瘤，将免疫治疗与立体定向放疗结合未能显示改善预后。与同时进行治疗相比，序贯治疗（先进行放疗，再次进行免疫治疗）可能是更好的治疗策略。 图4 免疫检查点抑制剂与放疗技术的联合临床试验 总结与启示 尽管免疫检查点抑制剂对部分脑转移的实体瘤展现出活性，但局部放射治疗仍为中心。对于不需要全身性类固醇治疗的患者，免疫治疗可能是一个不错的办法。 软脑膜转移患者有较差的生存期，鞘内化疗和放射治疗是目前的治疗选择，但疗效不高。但对于脑膜转移患者使用免疫治疗的研究数据还不多，但未来这一问题将会得到回答。 此外CART，溶瘤病毒和其他机制的免疫治疗药物也正在积极开展试验，有望为患者提供更多的治疗抉择。 参考文献 Vincenzo Di Nunno, et al., Clinical efficacy of immune checkpoint […]
文章来源：与爱共舞订阅号 文. 许柯 近日，德国默克宣布终止PD-L1/TGF-β双抗Bintrafusp alfa(M7824)的肺癌三期临床研究（INTR@PIDLung 037）。研究人员在对中期数据进行分析后认为M7824无法击败K药，因此决定提前终止该试验。 “神药”M7824的前世今生 2018年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上默克公司的一款在研新药M7824备受瞩目。 根据当时的研究，在非小细胞肺癌患者群体中，M7824取得了良好的治疗效果：给药剂量为500mg，PD-L1+总体缓解率（ORR）为22.6%，PD-L1高表达患者ORR为33.3%。给药剂量为1200mg时，PD-L1+总体缓解率达到了40.7%，而在PD-L1高表达患者中，总体缓解率（ORR）则高达71.4%！ 并且在动物实验中，M7824的有效率更是达到了惊人的100%。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期，M7824治疗组的小鼠无一死亡，相比较对照组21天的生存中位数，M7824生存曲线数据很好，并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。 为什么M7824能一问世便如此惊艳呢？除了良好的治疗效果还要归功于其独特的药物设计。 原来M7824相当于是PD-1的升级增强版，它可以同时拮抗TGF-β与PD-L1，相当于同时作用PD-1和TGF-β两个靶点。两个靶点同时起效又具有协同作用，能大幅提高治疗的有效率。此外，TGF-β或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。 因此，M7824也被称为二代PD-1。 此时的M7824可谓是风光无两，不仅成为了医药界集体关注的新宠，也成了患者翘首以盼的福音。 顺理成章的M7824也就开始了全方位地发展，在结直肠癌、胃癌、HPV阳性肿瘤、肺癌等多种领域都展开了相应的研究。 突然间的土崩瓦解 去年4月，从JTO杂志上公布的临床研究结果来看，M7824的研究结果似乎还是符合预期的。 此次在JTO上更新的试验数据是基于NCT02517398Ⅰ期临床试验，该研究旨在探索M7824在晚期NSCLC二线治疗临床疗效。 试验共纳入了80例既往铂类化疗进展的晚期非小细胞肺癌患者。受试者按1:1随机接受500mg或1200mg（Ⅱ期临床推荐剂量）的M7824治疗。PDL1表达检测为，72.5%为PDL1阳性，16.3%为PDL1高表达（≥80%）。78.8%的患者既往接受过一线治疗，其余接受过二线及以上治疗方案。 在总人群中，客观缓解率（ORR）为21.3%，疾病控制率（DCR）为40%，中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月。 总人群的中位无进展生存期（PFS）为1.6个月，500mg及1200mg组的PFS分别为1.4个月和2.7个月。 总人群的中位总生存期（OS）为13.6个月，500mg/1200mg组的OS分别为10.9个月和15.6个月。 值得一提的是在1200 mg剂量下，PD-L1阳性患者客观缓解率达到37.0%，而对于PD-L1高表达的患者的客观缓解率高达85.7%。 从2020年CSCO大会上更新的数据来看，M7824的有效率与生存时间都要显著优于一代的PD-1。 ITT总人群ORR为23.8%，中位DOR为15.3个月，84.2%患者缓解持续时间超过半年，67.7%的患者缓解持续时间超过1年，呈现有效患者长期起效的优势。1200mg组ORR为27.5%，比初期数据更为显著；中位DOR为18.0个月，72.7%的患者疗效持续超过半年，63.6%的患者疗效持续超过1年。 1200mg组，ITT人群的中位OS 为17.1个月，PD-L1阴性（<1%）患者中位OS为12.2个月，PD-L1阳性患者中位OS为21.7个月。 在2020年ESMO大会上公布的研究数据显示，40位患者接受了1200 mgM7824治疗的非小细胞肺癌患者，经过3年的随访，12、24和36个月的OS率分别为66.2%，39.7%和23.2%。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6%，PD-L1高表达患者为66.7%。 然而，这栋我们亲眼看着一点点矗立起来的大楼又在我们的注视下坍塌了。曾经各种优异的数据就如同美丽的泡沫般一触就破。留给我们的只剩无尽的惋惜。 二代PD-1路在何方？ 从惊艳的问世，到后续不断更迭的亮眼表现，再到如今肺癌研究的提前落幕，M7824是不是真的被我们高估了呢？为什么前期的顺风顺水试验突然就宣告终止？那些还在进行的M7824其他适应症的研究前途又是否光明呢？ 关于M7824的种种疑问我们很难去找到答案。美梦破灭的背后是我们对二代PD-1操之过急了吗？ 但眼看着靶向药一代代的更迭，更好的疗效，处理前代的耐药，这些我们真的也想在免疫治疗上看到。 希望默克公司能从失败中吸取教训，尽快发现失败的原因，在其他适应症上能给出好的结果。 总之，此次M7824肺癌试验的终止既是给我们泼了盆冷水也是给我们上了一课：并不是所有的“神药”最后都能取得好的结果，只有审批上市才是评判它安全可靠的真正标准，不然期望有多大最后失望就有多大。 参考文献： [1] 《Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting […]
太长不看版: 美国癌症死亡人数下降2.4%，再次打破单年最大降幅记录； 2014~2018年间，肺癌死亡率年均下降5%，成癌症死亡减少最大功臣。 近日，美国癌症协会发布了最新一期的2021年美国癌症年度报告[1]： 继2016~2017年度癌症死亡率下降2.2%，创历史最高单年降幅后，2017~2018年度的癌症死亡率再次以2.4%的单年降幅刷新了这一纪录，其中约有一半是肺癌死亡下降贡献的。（由于统计数据有一定延迟，本次发布的数据截止2018年，未受到新冠疫情影响） 相比于癌症死亡率达到高峰的1991年，27年间癌症死亡率累计降低了31%，相当于减少了30余万例癌症死亡。 而对于刚刚开始的2021年，研究人员预计美国将确诊1898160例癌症，608570人因癌症死亡。其中肺癌仍是是男女两性的首要癌症死亡原因，预计2021年有107870人死于吸烟引发的肺癌，另有3590人死于二手烟。控烟之路依然任重道远。 值得注意的是，非吸烟引发的肺癌也不容小觑，预计将造成20420人死亡，单拿出来也能在所有癌症中排进前10。近期有研究显示，非吸烟相关肺癌与口腔微生物有很大关系，我们也将在近期解读这一研究。 预计2021年癌症发病人数（上）和癌症死亡人数（下） 01 癌症发病趋势：禁烟效果显著，丙肝成为大问题 癌症发病率总体上来说，在1990年前后达到高峰，这主要是因为前列腺特异性抗原（PSA）筛查的普及，之后开始逐步下降。不过女性的癌症发病率近年来有所上升，这主要是乳腺癌和子宫癌的增加，部分要归因于肥胖和女性生育率降低。 1975年来癌症发病率和死亡率变化趋势 肺癌在男性中的下降速度是女性的2倍，这主要与男性吸烟较多，控烟效果较明显有关。不过在1960年后出生的人群中，女性肺癌的发生率超过了男性，目前还无法解释。 结直肠癌的发病率在2000年前后因筛查的普及快速下降，近年来下降趋势逐渐放缓。不过，65岁以下的人群中，结直肠癌的发病率却在升高。 1975年来不同癌症发病率变化趋势 相比于肺癌和结直肠癌，肝癌的发病情况就没那么乐观了。 男性肝癌发病率在几十年的快速增长后逐渐稳定下来，女性肝癌依然在以每年2%的速度增加。研究人员估计，通过减肥、戒烟戒酒、治疗乙型和丙型肝炎，大约可以减少71%的肝癌发病。 尤其是慢性丙肝，大约造成了25%的肝癌。尽管现有药物可以治愈90%的丙肝患者，但大多数感染者没有得到诊断和治疗。而且在2010~2017年间，由于阿片类药物的流行，急性丙肝感染激增3倍以上，其中75%~85%将慢性化，这将进一步增加肝癌的发生。 02 癌症死亡和存活率趋势：肺癌治疗进步明显，但筛查或需进一步普及 2018年，美国共死亡2813503人，其中21%死于癌症，是仅次于心血管疾病的第二大死亡原因。相比2017年，美国的癌症死亡率下降了2.4%，连续第二年打破最大单年降幅纪录。 2010~2016年间诊断的癌症，总体5年生存率为67%。其中前列腺癌(98%)、皮肤黑色素瘤(93%)和女性乳腺癌(90%)的5年生存率最高，胰腺癌(10%)、肝癌(20%)、食道癌(20%)和肺癌(21%)的5年生存率最低。 癌症死亡率变化趋势 自1970年以来，除宫颈癌和子宫癌外，所有癌症的生存率都有所提高，特别是治疗方案的改进和靶向治疗的发展，使造血系统肿瘤的生存率提升尤为明显。比如慢性髓系白血病，1975年前后的5年生存率只有22%，2010~2016年间达到了72%，其中使用酪氨酸激酶抑制剂（比如格列卫）的患者，预期寿命更是近乎常人。 而肺癌的低生存率，主要是因为大部分患者（57%）诊断时，肿瘤已经开始转移了。转移后的肺癌，5年生存率只有6%，作为对比，未转移的肺癌5年生存率能达到59%。或许低剂量螺旋CT肺癌筛查应当进一步普及。 目前，肺癌筛查主要推荐吸烟或曾吸烟30包年（每天1包抽30年，或每天2包抽15年，以此类推）以上的人去做。有研究建议这一标准可以降低到20包年，但能否将肺癌筛查推广到一般人群，依然颇受争议。 肺癌2年生存率变化 不过肺癌治疗上的进步还是挺大的。在酪氨酸激酶抑制剂等新药和胸腔镜手术的帮助下，2年生存率从2009~2010年间的30%提高到了2015~2016年间的36%。在2014~2018年间，肺癌死亡率年均下降5%，几乎一半的癌症死亡率下降是肺癌死亡率下降产生的。 此外，2014年开始实施的《患者保护与平价医疗法案》（即奥巴马医改），让更多人获得医疗服务，也被认为对肺癌死亡率降低有贡献。毕竟，效果再好的新药，用不起也是白搭。不得不说这一点上，我国的带量采购走在了世界的前列。 参考文献： [1]. Siegel, R. L., et al. (2021).”Cancer Statistics, 2021.” CA: A Cancer Journal for Clinicians […]
新的一年，最为重磅的好消息是多种PD-1抑制剂被纳入医保了。四种国产PD-1大放异彩，真正以普惠价格走入寻常百姓家。 PD-1目前已经获批用于多种肿瘤的治疗，此外通过与化疗、放疗、抗血管生成靶向药物联合，PD-1可以在更多肿瘤患者中得以应用，有效率更高，患者获益时间更长。尽管有部分患者可以使用PD-1达到很长时间的获益，但多数患者还是会出现耐药，PD-1耐药之后怎么办呢？ 今天给大家分享一篇报道，通过将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特（Entinostat）联合使用，可以让PD-1耐药的患者再次对PD-1治疗应答。 PD-1耐药后，为何将恩替诺特加进去？ 要说为何PD-1耐药之后，选择将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特加进去，这是不是随便蒙一种药物组合就给患者用呢？这要先从PD-1耐药的机制来说起。 PD-1的原发性耐药和继发性耐药原因很多，这里面涉及到癌细胞和免疫细胞群的多种可能的变化，可能是肿瘤细胞把抗原丢失了，PD-1药物不识别了。也可能是免疫效应细胞衰竭或功能障碍。也有可能是免疫细胞浸润不良。还有可能是免疫抑制微环境的改变。总之可能的原因会比较多。 在非小细胞肺癌里，已经发现表观遗传性变化可以影响相关基因表达，进而可以影响癌细胞的抗原呈递，这就导致相关药物和免疫细胞不能再攻击癌细胞。而表观遗传性就是不涉及基因序列变化，而是基因的一些修饰，比如加上或去掉乙酰基。因此通过乙酰基化酶抑制剂就可能增加肿瘤抗原表达，减少免疫抑制细胞的数量，并且可提高免疫能力。 已有报道证实恩替诺特可以与PD-1组合，并提升PD-1治疗效果。为此研究者希望研究对于PD-1耐药的患者，通过将恩替诺特与PD-1联合，患者是否能有效果。 有效率低点，但确实有不少患者获益 ENCORE 601研究入组的患者都是使用PD-1之后病情进展的非小细胞肺癌，在76个患者中，有71个患者可评估疗效。总体治疗应答率为9.2%，未达到预期的阳性阈值。中位持续应答时间为10.1个月。无进展生存期超过6个月的比例为22%， 图1 PD-1治疗进展后联合恩提诺特再起效 如上图所示，对于已经对PD-1产生耐药的非小细胞肺癌，通过使用帕博丽珠单抗联合恩替诺特。部分患者可以再次起效，肿瘤病灶出现缩小。这些患者的中位无进展生存期为2.8个月，中位总生存期为11.7个月。 图2 恩替诺特联合PD-1的获益与之前治疗情况无相关性 需要注意的是，不管患者之前使用的是哪一种PD-1抑制剂，是否经过了化疗，都不影响患者从恩替诺特和帕博利珠单抗联合治疗中获益。此外肿瘤病灶的PD-L1表达情况也不影响恩替诺特与K药的治疗效果。 图3 血液经典单核细胞水平影响PD-1再次使用的效果 最后研究者发现，血液里的经典单核细胞水平与再次启动PD-1治疗的效果相关，如果经典单核细胞水平高，那么患者使用PD-1的K要联合恩替诺特的治疗获益就更大。反之，如果经典单核细胞水平低，则患者使用PD-1联合恩替诺特的治疗获益就低。 启示 这是非常有启示意义的报道，如果我们将PD-1比作为神药，那么神药也有无能为力的时候。如果出现病情进展耐药了。那么导致这个原因的机制可能会很复杂。可能联合表观遗传性修饰的抑制剂就有效果。在今天的这个临床研究里，恩替诺特是一个启示，未来可能会联合其他相关药物，再次让PD-1耐药的患者再次能使用上PD-1治疗药物。并从中实现较长时间的获益。 PD-1有效率低，则使用化疗或放疗激发肿瘤免疫原性。如果PD-1耐药，那么未来我们也有办法。 参考文献： Matthew D Hellmann, et al., Entinostat plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic NSCLC Previously Treated with Anti–PD-(L)1 Therapy，Clin Cancer Res. 2020 Nov 17.
2018 年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国免疫学家James Allison教授和日本免疫学家本庶佑教授，以表彰他们在癌症免疫治疗领域所作出的卓越贡献。 这是近三十年来，诺贝尔奖首次向癌症治疗性药物取得的进展抛出橄榄枝。免疫治疗摘取诺贝尔奖的桂冠并没有出乎人们的意料，作为 21 世纪最要的科学进步之一，一座诺贝尔奖杯远无法概括它的重要地位。 在目前的癌症临床治疗领域，免疫治疗早已成为了患者们最重要的一种治疗手段，成为继手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗之后的第五大治疗手段。癌症免疫治疗到底是怎样帮助人体战胜癌症的呢？还要从 100 多年前的癌症免疫治疗的探索说起。 1 百年免疫治疗探索史 打开癌症“治愈”的大门 癌症在人类历史上出现，已经有着上千年的历史了。 癌症在英文中叫做“Cancer”，Cancer 原本是拉丁语，意思是螃蟹。早在公元前 400 多年年，古希腊医生希波克拉底就把癌症用“螃蟹”这个单词进行了描述，并且还把它阐述为“发展期”和“溃疡期”，与我们今天所说的癌症“早期”、“晚期”高度一致。 在人类与癌症漫长的治疗史中，我们曾采取过无数种或靠谱，或不靠谱的医疗方式：放血、火烧、药物敷贴等等……然而这些方式在癌症面前毫无用处，直到我们的医学进入现代医学时代，我们才真正掌握了癌症有效的治疗方式。 癌症免疫治疗，也经历了漫长的探索过程。100 多年前，癌症免疫治疗的首位探索者威廉·科利发现：少部分癌症患者，在被细菌或病毒感染后，他们身上的肿瘤会缩小甚至消失，经过漫长的研究，科利认为是人体的免疫系统起了作用。由此，他进行了最早的癌症免疫治疗——“科利毒素”。科利毒素是一些致病细菌的混合体，科利希望主动给癌症患者接种细菌，通过“主动感染”的方式治疗癌症。在他的治疗过程中，确实有部分患者因此受益，肿瘤所有减退，根据他的行医记录，可能有超过百位癌症患者确实受益于他的治疗。 但是，受限于一百多年前医学领域对人体免疫系统没有明确的概念，同时癌症的化疗、放疗这类更具有确切疗效的手段兴起，对于癌症免疫治疗探索没有能持续下去。尽管如此，我们确实在一百多年前就推开了癌症免疫治疗的大门，不断有免疫学家们开始探索“免疫系统和癌症”的奥秘。 时间往后推迟五十年，上世纪世纪 50 年代，医学家们就已经发现人体的免疫系统会对体内的癌细胞做出反应，在患者的肿瘤中常常可以看到大量的淋巴细胞存在，而在患者血液中也可分离出可以杀死癌细胞的免疫细胞。然而令科学家困惑的是，尽管这些免疫反应能对癌细胞作出反应，但是大部分情况它们却下无法抑制癌细胞的生长。 这就形成了一种奇特的现象：明明我们体内的免疫警察能发现癌细胞这团犯罪份子，但就是消灭不了它们。这种现象被研究者们称为“肿瘤免疫逃逸”。近几十年的临床实践也证明，肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的重要原因，解决这个问题不仅仅是肿瘤免疫学的理论问题，还和临床肿瘤治疗密切相关。 随后，又是一段漫长时间的探索。直到 2010 年以后，癌症免疫治疗才真正实现了重大突破。 2 免疫治疗 破坏癌细胞伪装的“火眼金睛” 那么，如今在抗癌领域创造了历史性突破的癌症免疫治疗，到底是怎样实现对癌细胞的杀伤呢？这就要从上文中的肿瘤免疫逃逸问题说起了。 正常情况下，我们人体的免疫系统是非常强大的，它能十分有效的识别一些“邪恶势力”对人体的侵犯，例如细菌、病毒等病原一旦入侵人体，免疫系统就会立刻做出反应，对入侵者们赶尽杀绝。我们日常经常遭遇的发烧就是人体免疫系统正在生效的标志。 但癌症不同，兴风作浪的癌细胞们曾经也是人体的正常细胞，只是在不断分裂的过程中出现了一些基因上的错误，导致它们的思想出现问题，成为了人体内的“坏分子”，不仅大肆破坏人体组织，还疯狂分裂自身，创造新的同伙。 虽然癌细胞已经成为邪恶势力了，但它本质上还是人体自身的细胞，这就对人体免疫系统的纠察功能提出了更高的要求。所幸，我们的免疫系统十分给力，不仅能区分外界入侵的敌人，自身的叛徒也能识别，于是，在癌细胞诞生初期，人体免疫是能十分迅速的杀灭癌细胞的。但是，随着时间的推移，一方面癌细胞在不断的生成，其中有一小部分“坏分子”掌握了欺骗免疫系统这个人体警察的技能；另一方面随着人年龄的不断增大，免疫系统的功能也在逐渐减弱。于是，在某个时间段，这些掌握了欺骗技能的癌细胞们不断分裂，而人体免疫又不能做到有效的杀伤，癌症就这么诞生了。 如今免疫治疗最主要的药物叫做 PD-1 与 PD-L1 抑制剂，被称作免疫检查点抑制剂，它最大的作用就是破除癌细胞表面的这层伪装，从而让人体免疫能重新识别癌细胞，继续对它们进行杀伤，“免疫检查点”就是癌细胞进行的伪装。以 PD-1 抑制剂为例，癌细胞为逃避追杀，在自身表面产生了一种叫做 PD-1 的蛋白，当这种蛋白和免疫细胞表面的 PD-L1 蛋白结合时，免疫细胞就会认为这是好同志，放弃对它的追杀。PD-1 抑制剂就是通过抑制肿瘤表面产生的 PD-1 蛋白，从而破除它的伪装，让免疫系统能对肿瘤进行有效杀灭。 3 飞速发展的癌症免疫疗法 让癌症治愈成为可能 到如今，，PD-1 以及 PD-L1 抑制剂不断提升着癌症患者的生存获益，“治愈癌症”真正成了可及的现实。 肺癌：5 年生存率提高了5倍 肺癌是对免疫治疗收益最多的癌症之一。在免疫治疗诞生之前，仅有约 3-5%的晚期肺癌患者可以达成 5 年存活期的目标，而 PD-1 抑制剂可以帮助这个数据提高升至 15-23%。 2019 年 6 月，在美国肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据证明PD-1抑制剂对于不仅是晚期肺癌患者，局部晚期肺癌患者同样大幅收益于免疫治疗。 不仅是肺癌，还有肝癌、胃癌、肾癌、头颈癌、黑色素瘤等十余种癌症类型都收益于免疫治疗，获得了前所未有的治疗突破。 我们期待 PD-1 能够不断地改善治疗效果为患者带来更好的疗效，希望免疫治疗这扇大门给更多患者带来希望和光明。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Five-YearOverall Survival for PatientsWith Advanced Non‒Small-CellLung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase IKEYNOTE-001Study [2]. Bristol-MyersSquibb announces pooled five-year […]
要说二十一世纪治疗手段进步最快的癌症，那肯定是肺癌了。受益于靶向治疗技术，晚期肺癌的生存期正在不断延长，少数患者更是仅通过靶向治疗就能获得长达 5 年以上的生存期，这在以前只能使用化疗的时代，是不能想象的。靶向治疗技术伴随着临床基因检测技术的发展而愈发繁荣，通过基因检测指导靶向治疗已是晚期肺癌的治疗标准，当前肺癌中已经获批可使用靶向药的靶点已多达10个（EGFR/ALK/MET/RET/ROS1/HER2/BRAF/NTRK1/NTRK2/NTRK3）,对应的靶向药物更是多达个，了解这些靶向药的特性是用好靶向治疗的关键。 靶向治疗 vs 化疗 1 EGFR靶向药 EGFR靶向药，也称 EGFR-TKI，是最早出现的肺癌靶向药。东亚人群中，约 40%~60%的晚期肺腺癌患者存在 EGFR 突变，高比例的肺癌人群占比推动 EGFR 成为肺癌靶向药研究的最大热点，从第一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），到第二代靶向药（达可替尼、阿法替尼），再到第三代靶向药（阿美替尼、奥希替尼），还有不少正在研发的第四代靶向药。 第一代EGFR靶向药：包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。以吉非替尼为代表的第一代靶向药开创了晚期癌症靶向治疗的先河，通过可逆结合 EGFR 抑制 EGFR 驱动的癌细胞增殖。第一代 EGFR 靶向药主要针对 EGFR 19 号外显子缺失、L858R 等常见 EGFR 突变，及少数 EGFR 罕见突变（G719X、L861Q）。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（国产）同为第一代EGFR 靶向药，药效和副作用不相伯仲。 第二代EGFR靶向药：包括阿法替尼、达可替尼，均已在国内上市。第二代 EGFR 靶向药的显著特点是不可逆地结合抑制 EGFR，这一特性使得第二代靶向药在面对 EGFR 罕见突变（G719X、L861Q、S768I 等）时，能获得很好的疗效。 第三代EGFR靶向药：包括阿美替尼（国产）、奥希替尼。不少使用第一代或第二代靶向药的患者在用药一段时间都会产生新的 EGFR 突变，最常见的为 T790M 突变，导致第一代和第二代靶向药耐药。第三代靶向药最初就是为解决耐药问题而研发，而从实际临床数据来看，第三代靶向药不仅可用于二线针对耐药突变，也可用于一线治疗 EGFR 19 号外显子缺失、L858R 突变等常见突变，疗效丝毫不逊于一二代药物。第三代靶向药的优异临床数据使得自首个三代靶向药问世后，大量的新的三代靶向药涌入临床，国内今年已上市一款国产第三代 EGFR 靶向药，尚有两款药物正处于 II 期临床。 第三代EGFR靶向药最终同样会产生耐药性，克服其耐药的第四代靶向药正处于研发中，这是一场科学同病魔的赛跑。 EGFR靶向药示意图 2 ALK靶向药 […]
在我国，肺癌是发病率和死亡率最高的癌症类型，每年新发肺癌患者近80万。更严重的是，约60％～80％的肺癌患者在诊断时已属晚期，失去了手术机会，这些患者只能采取全身治疗措施，以延长生存期为目标。 目前，晚期肺癌患者可以使用靶向药、免疫治疗药物和化疗等，其中，大部分患者或早或晚都会使用化疗药，即使前期使用了靶向药或者免疫治疗药物。大多数人都知道化疗，但是肺癌常用的化疗药物到底有哪些，各药物会带来什么样的副作用，很多人都并没有系统的认识。 今天，小编将仔细介绍一下肺癌的一些化疗药物。 1 铂类 铂类药物可以说是肺癌治疗最重要的药物之一了，铂类药物包含了一代顺铂、二代的卡铂、奈达铂以及三代的洛铂等，铂类药物对于肺癌治疗的贡献至关重要，NCCN等指南都将含铂双药化疗作为肺癌的一线治疗方案。每种铂类药物的不良反应不相同，顺铂的主要不良反应为胃肠道反应、肾毒性和耳毒性;目前解决顺铂肾毒性的主要方式就是通过水化，即输注一定量的液体，以期减少顺铂对肾脏的毒性作用。与顺铂相比，卡铂几乎没有肾毒性，耳毒性也显著减轻，引起的呕吐更少，但卡铂的主要副作用是骨髓抑制，主要为血小板板减少明显。奈达铂不良反应也主要为骨髓抑制。洛铂毒性与卡铂类似，与顺铂无交叉耐药。 2 紫杉醇 1967年美国化学家首先从太平洋紫杉树皮中提取出来具有独特抗癌活性的紫杉醇。作为从短叶紫杉中提取或半合成的一种抗癌药，是非小细胞肺癌的一线或二线治疗药物,其副作用主要为可致骨髓抑制，过敏性反应，低血压或心动过缓，周围神经病变，关节痛、肌痛、脱发，胃肠道的反应。一般会通过预处理减少不良反应，同样也为减少传统紫杉醇的副作用，现已出现改良后的紫杉醇，即紫杉醇脂质体和白蛋白结合型紫杉醇，两者都是改进了药物结构，以达到减少药物副作用的目的。但目前来说紫杉醇脂质体和白蛋白结合型紫杉醇价格较为昂贵。 3 多西他赛 多西他赛又可称为多西紫杉醇，名字中有个紫杉醇，说明了其与紫杉醇的作用机制是相似的，多西他赛是在紫杉醇的基础上开发的第2代紫杉烷类半合成类抗肿瘤药，联合顺铂可作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物，单药适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。多西他赛同样有致过敏反应的副作用，一般也需要通过地塞米松进行预处理，出现严重的过敏反应需中断治疗，停止滴注并作相应处理。液体潴留则是多西他赛独特的不良反应，尤其在用药4周期后常见，应预防用药。 4 培美曲塞 是一种新型经典抗叶酸剂，其抗肿瘤活性可能是由于其多聚谷氨酸化代谢物同时和多重抑制几种关键的叶酸需要酶。与顺铂联合，适用于局部晚期或者转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的一线化疗。不良反应主要包括心动过速,中性粒细胞减少,发热,脱水,胸痛,荨麻疹,心律失常,结膜炎,腹痛,神经障碍,肌酐升高,运动神经元病,肾衰竭。输注吉西他滨前需要用地塞米松抗过敏，以及需要口服叶酸片或含叶酸的复合维生素片以降低毒副反应。 5 吉西他滨 吉西他滨为一种新的胞嘧啶核苷衍生物。和阿糖胞苷一样，进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。吉西他滨的剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的和血小板均较常见。另外，吉西他滨还可引起轻到中度的消化系统反应，如便秘、腹泻、口腔炎等。此外，还可引起发热、皮疹、和流感样症状。少数患者可有蛋白尿、血尿、肝肾功能异常和呼吸困难。 6 长春瑞滨 长春瑞滨又称为去甲长春花碱，是非小细胞肺癌的三代化疗药，联合铂类同样可作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择，其不良反应主要为骨髓抑制，多为白细胞减少，血小板减少和贫血少见，神经毒性也是其毒副反应之一，表现为腱反射减低。 7 依托泊苷 依托泊苷为小细胞肺癌的化疗药物，是一种细胞周期特异性药物，依托泊苷联合顺铂是小细胞肺癌标准的一线治疗方案，其不良反应包括骨髓抑制，主要为白细胞及血小板减少，多发生在用药后7至14 日，20日左右后恢复正常。以及食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎等消化道反应，也可发生脱发。若静脉滴注过速（<30分钟），可有低血压，喉痉挛等过敏反应。 8 伊立替康 伊立替康也是小细胞肺癌的化疗药物，与依托泊苷一样，联合顺铂也可作为小细胞肺癌的一线治疗药物，其对患者的消化系统造成较大影响，大部分患者用药之后会出现恶心、食欲下降、反酸、消化不良等症状，而且很多患者还会有迟发性腹泻，腹泻的发生处理不及时会导致病人脱水，电解质失衡，严重者可能导致患者死亡。 肺癌的治疗常常离不开化疗，化疗占据了肺癌治疗的半壁江山，肺癌患者了解相关化疗药物及其毒性可以做到发生时更加游刃有余，以下是非小细胞肺癌常用一线化疗方案： “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南（2019） [2]. 美国NCCN 非小细胞肺癌治疗指南（2019） CN-70823
对很多家庭来说，癌症突然来袭，会让所有人都措手不及。很多家庭也没有癌症治疗经验，到了医院看到这么多科室，到底应该去哪里就医？如何尽早就诊正确的科室进行针对性治疗，少走弯路？ 跟据我们观察，大部分癌症家庭在确诊之后都存在盲目就医或者不知所措的情况，为了避免这类问题，今天给大家介绍一下肺癌患者可能进行就诊的科室，希望有助于大家科学就医，避免耽误病情。 1 胸外科 胸外科属外科科室，对于早期可手术切除的肺癌病人通常在胸外科进行治疗，一般会根据肿瘤大小，侵犯的范围以及手术目的不同采用不同的手术方式，主要包括肺段切除，肺叶切除，袖式肺叶切除，全肺切除。手术是否能将肿瘤切除干净是能影响肺癌患者预后的重要方面。手术切除肿瘤后常常会将肿瘤组织进行病理学检查，是确诊是否为肺癌或其他良性病变的重要方式之一。对于检查发现肺部占位的患者，在排除全身其他组织器官有转移后，可先前往胸外科明确是否可进行手术治疗，如早期患者推荐解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术，将大大改善预后。有条件的患者可选择微创技术下（胸腔镜）肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术。此外，部分IIA、IIB期适宜手术的患者也可选择解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术，但对于IIB期患者推荐术后进行含铂双药方案辅助化疗，对于部分IIIA、IIIB期患者，也可进行手术治疗；但术前应行新辅助放化疗，术后行辅助化疗。 2 肿瘤内科 肿瘤内科主要从事各种良、恶性肿瘤的内科治疗，肺癌的内科治疗包括化疗、靶向治疗以及近几年兴起的免疫治疗，另外还可包括一些辅助抗肿瘤治疗。肺癌的内科治疗占据了肺癌治疗的半壁江山，尽管手术可以提高肺癌患者的预后，但对于一些早期就有淋巴结转移或局部侵犯的肺癌患者来说，术后的全身内科治疗仍然非常重要。而对于晚期病人来说，内科治疗则构成了肺癌综合治疗的最不可或缺的部分。比如，一些不可手术的驱动基因阴性的晚期肺癌患者可以通过化疗的方式进行治疗，而对于某些驱动基因突变阳性（如EGFR+、ALK+等）晚期肺癌患者可以通过服用靶向药达到很好的生存获益。而如今兴起的免疫治疗则在一定程度上给不能耐受化疗，也不能进行靶向治疗的肺癌患者带来了新的治疗方案。目前免疫治疗也在逐渐成熟，逐渐变得被越来越多的肺癌患者可用。总的来说，肿瘤内科是肺癌患者就诊最重要的科室之一，也是肺癌患者获得更好的生存的保障。 3 介入科 对于不能手术或常规放化疗效果不佳的肺癌，介入治疗能够发挥一定的作用，在部分患者中可以达到还不错的治疗效果。对于中心型肺癌，其血供主要来自支气管动脉，因此可以通过介入插管，在支气管动脉内直接灌注化疗药物，这样肿瘤内的药物浓度高、治疗效果好，而全身副反应较轻，也不需要长期住院输液。对于伴有咯血的肺癌患者，可在灌注药物的同时，采用微粒对支气管动脉进行栓塞，大多数的咯血都能得到有效控制。 对于周围型的肺癌，支气管动脉灌注化疗的效果欠佳，可以在CT定位下，采用射频电极针或冷冻探针直接穿刺进入肿瘤内，进行射频消融或冷冻消融，通过100℃左右的高温或极低温直接杀灭肿瘤细胞，疗效确切直接，治疗时间仅需1～2小时，治疗过程中患者痛苦很小。对于部分位置好、直径小于5cm的肿瘤，可以一次性杀灭，达到外科手术切除的治疗效果。对于邻近肺门大血管的肿瘤，介入治疗也可有效控制肿瘤的生长，减轻肿瘤负荷。对于肺癌、淋巴结转移等造成的气管支气管狭窄，放化疗常常不能很快解决患者呼吸困难的症状，可采用介入技术放入气管支气管支架，迅速解除呼吸道梗阻，为后续治疗创造条件。肿瘤引起的胸腔积液、胸膜和肋骨转移引起的剧烈疼痛，都可以通过穿刺引流和射频消融等方法得到有效治疗。以上的例子可以看出介入科对于肺癌患者的治疗也有着非常重要的作用。 4 肿瘤放疗科 肿瘤放射治疗科主要从事肿瘤的放射线治疗，肿瘤的放射治疗即最大限度地将放射线的剂量集中到病变内，杀灭肿瘤细胞的同时，最大程度地保护邻近的正常组织和器官，从而获得很好的肿瘤局控率。放疗被誉为“隐形的手术刀”。早期的非小细胞肺癌患者，如无法耐受手术或不能手术可以通过立体定向放疗技术进行治疗，可以达到与手术切除相媲美的局控率。局部晚期肺癌患者同步放化疗则是标准治疗方案，而对于Ⅳ期患者，姑息性放疗则可以作为局部治疗用于改善肺癌患者疼痛、咳嗽或咯血等症状，另外一些对于出现脑转移或骨转移等寡转移或多发转移的晚期NSCLC患者，放疗也能给出很好的缓解和治疗作用。也就是说无论是在肺癌的早期、局部晚期还是晚期都需要放射治疗来进行局部控制以及症状缓解，放疗除了单独运用，也可以和手术、化疗、靶向和免疫药物等联合应用。放疗在控制局部病灶的同时，可以释放肿瘤新抗原进入免疫系统，激活细胞免疫反应，可引起“远隔效应”，而单独放疗的免疫促进作用不足以抗衡其产生的抑制作用。 除一些早期肿瘤和个别特殊类型的肿瘤以外，绝大多数肿瘤的治疗原则是综合治疗。临床实践证明现阶段采用任何单一的治疗方法都常难以取得最佳的效果。只有通过多个治疗方法的协同作用才能尽可能地延长肺癌患者的长期生存。因此，肺癌的治疗也是多学科综合治疗的结果，也是多种治疗手段协同联合的结果。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” CN-70822
癌症患者去医院看病，都有这种体会“排队俩小时，看病三分钟”。在目前医疗资源紧缺的情况下，如何让医生“快速+准确”的了解患者的病情，对医生和患者都是巨大的挑战。 也就是说，如何充分利用这三分钟时间，对很多肿瘤患者来说都是一个巨大的考验，需要患者及家属跟医生有良好的沟通。在现代医疗中，医患沟通是跟治疗同样重要的一个方面，忽视医患沟通将给临床医疗带来负面影响，也常常会引发医患纠纷。 所以，在目前无法改变医疗大环境的情况下，肿瘤患者或家属更应该“多快好省”的跟医生积极沟通，准确传递信息，提高医患沟通效率。在医患沟通过程中，医生和患者是一架天平的两端，要想保持平衡，需要两方共同的努力。 那么肺癌患者应该如何跟医生科学沟通？今天，小编来总结一些技巧，希望能够给一些迷茫的肺癌患者带来一些帮助。 1 重视医患之间的沟通 我们常常会发现由于临床医师往往忙于医疗工作，常常会忽视患者的心理需求和感情需求，不能耐心地接待患者和家属，不和患者协商检查治疗方案，并告之治疗的目的、意义和可能的医疗风险等。而患者也是被动接受治疗，一旦发生风险、并发症，即使是目前医学所不可避免的合理并发症，患方也常常不能理解而与院方无休止地争论，甚至拒付医药费。 这类问题的出现就在于双方忽视了沟通的重要性，恰当的沟通，对患者有正面效应，而不适当的沟通或不沟通，常会导致医疗纠纷。肺癌患者常常因为自己所患疾病比较严重，会对医院恐惧，而害怕听到相关的医疗信息，或者病人本人不知情，而只能通过家属与医生进行沟通，这常常会带来一些信息差，患者或者家属可能对于自身的治疗方案一脸茫然，或医生则是因为再沟通方面不够全面导致患者及其家属没有掌握很好的治疗信息，这些种种都会引发一系列的医患沟通问题，因为对于肺癌患者应该重视与医生的每一次沟通。 2 如何与医生沟通 在于医生进行沟通时，一定要抓住要点进行询问。临床上，肺癌患者常常问的问题就是“病人还可以活多久”，虽然患者及家属都很重视和关注这个问题，但其实这个问题是最不值得问的，由于肿瘤的异质性以及其他原因，导致每个肿瘤病人即使得了同一病理类型的癌症都会有不同的预后，另外治疗的对象是不同的个体，同样的治疗、同样的药物，反应不同，效果不同，并发症、过敏反应、医疗意外是随时可能发生的，有些是当前医学无能为力的。因为医生也无法给出准确的评估，所以与医生沟通时，我们需要了解的是“病人当下的治疗方案是什么？”，“治疗期间有无需要注意的事项”“整个治疗的时间和流程”。这些问题远远比能够活多久更加实际一些。说的难听一点，排了两小时的队，问了一个无用的问题，也是对医疗资源巨大的浪费。 类似的问题还有很多，比如“我亲人不抽烟不喝酒，也没有不良习惯，为什么就得了癌症了”。这本身就是一个无法回答的问题，学术界研究了这么多年也无法准确预测一个人为什么得癌症。其实，很多时候，一个人得癌症可能是先天的，也可能是后天的，也有可能就是运气不好，这种无解的答案千万不要用在这“宝贵的三分钟”里。 3 恰当的语言艺术 在就医过程中,患者和医务人员生活在一个共同的社会空间中,双方的人际互动频次高,不可避免地会发生正常的人际交往。患者正当有益的交际语言,会对医务人员的服务情绪产生良性影响融治医患关系。 当然,我们在充分认识患者语言积极作用的同时,也应看到,患者语言也象其他事物一样具有两重性,如果处置不当,也会产生不利于疾病治疗、不利于融洽医患关系的消极作用。患者的不真实的答询语言,无疑会给医务人员正确诊断疾病带来困难;不恰当的交际语言可能会使医患关系紧张,这些无疑是值得医务人员在工作中加以注意的。医务人员应努力不受患者语言中消极成分的影响,正确对待少数患者的不文明、不道德的语言,始终怀着治病救人的初衷,尽心尽职地为患者服务。 在医学发展的今天，仍然有很多疾病是医学界无法预测和治愈的，这也是今天医学技术仍然面临的无奈。但是有时候病人不明白，他们会经常对医生说:“疾病总能被治疗的啊。”医生应该向病人解释，即使医学进步了，仍然有一些疾病我们不知道，无法克服。这是否意味着医生对他们无能为力?不，医生至少可以从所有的坏答案中找到一个相对好的答案。也有病人指责医生说:“你们不是白衣天使吗?你怎么能照顾病人的生命呢?”我们应该让病人放心:“医生和病人是平等的。我们需要做的就是共同努力，找到度过难关的办法。” 4 重视病例资料整理 如果是一个新患者，第一次跟医生见面，直接摔给医生一大叠检测结果，各种血液检查+影像资料+用药单据+出住院小结，都堆在一起，这个医生大概率没有太多耐心看完的，这需要太大的经历了。所以，建议患者在看诊新医生的时候，最后按照治疗时间顺序，将资料分开整理好，让医生以最快的速度了解患者的治疗历史和当前情况，有助于医生快速精准的进行诊断，提高沟通效率。 以上是一些医患沟通的技巧，希望能够帮助到大家，让更多肺癌患者少走弯路。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” CN-70824
进入21世纪以来,癌症已成为危害人类健康和生命的重大公共卫生问题。尽管在过去几十年中,人们在对抗癌症的斗争中投入了大量的人力和物力,但取得的成绩却是微乎其微,癌症的发病率和死亡率仍在快速攀升。 可以说:生活越来越好,癌症却越来越多。 肺癌一直是发病率和死亡率很高的癌症，人人谈虎色变，以为一旦得了肺癌，生存时间就只有几个月，就只能等死。而如今在所有癌症中，对于肺癌的研究成果最为多，肺癌的治疗方法也是日渐成熟。无论是早期的肺癌病人还是晚期的肺癌病人都可能获得更长的生存时间。而这一切都基于早期诊断和早期治疗。 因此如果真的不幸得了肺癌，不是懊恼悔恨，不是遗憾难过，最应该马上做的是以下几三件事： 1 及时就医 大多数肺癌患者（约有 80%）在确诊时病情已经发展至中晚期阶段，对于这类患者，整体预后很差，五年生存率不足10%，而早期（如Ia期）患者如果接受了科学的综合治疗，其五年生存率可高达70%左右。大多数肺癌患者因害怕面对这个事实,即使已经明确了诊断,仍然没有勇气前往医院就诊和治疗，而这样的情况造成了病情的拖延和耽搁，使得那些原本只是早期的肺癌患者最后拖延为晚期，这样的情况应该是极其得不偿失。 早期诊断和早期治疗是肺癌获得较高生存获益的关键，不能因为害怕而不去面对，一旦得了肺癌一定要及时就医，在医生的指导下明确治疗方案。当然也忌病急乱投医，临床上总会遇到一些肺癌患者在去医院就医前会抱有侥幸心理，病急乱投医，去迷信一些所谓的“江湖郎中”的抗癌秘方，迷信所谓的“药到病除”，从而去服用某些中草药进行治疗，就目前的医学研究显示肺癌的有效治疗方案是化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗，可以明确地说，并没有证据证明某一种“中药药方”可以治疗肺癌。 2 心理支持 临床上看到肺癌病人大致有两种对待肺癌的态度，一种是比较乐观的，认为既已得了肺癌，就积极治疗，正确对待，能认真地和大夫配合。有不少病人，虽然来时病情很重，但经过各种合适的治疗，有的人效果出乎意外的好，致使周围的人群有时怀疑他(她)是否真的是肺癌?另一种人一旦知道自己得了肺癌，就完全陷入悲观失望的境地，对治疗失去信心，对生活失去向往。这种人的病情往往发展快，治疗效果也差。 美国霍普金斯医院对35名已有远处转移的晚期乳腺癌病人进行观察[1],发现能把自己心里苦恼发泄出来,能够正确对待疾病的病人,平均生存期28个月,而内心苦恼,情绪压抑,满腹忧愁,不能正确对待疾病者,平均生存期只有8.6个月。所以有一部分患者的家属，不愿将真实病情向患者透露，有一定的道理。但我们认为最好在多做思想工作的基础上，让患者大体了解自己的病情，这样有利于一系列治疗上的主动配合。肺癌患者以老年人较多，一般只要医务人员和家属耐心说清，做到这点并不很困难。 除了病人本身要建立良好的心理支持外,肺癌患者家属也要有一颗坚强的内内心.肺癌的治疗不仅仅是耗费金钱,也会耗费大量的人力物力,临床上,我们常常会看到肺癌患者治疗会经历很漫长的时间,可能是几个月,半年,1年,甚至更长，这不是一个短期的战斗，是一场长期意志的考验。在肺癌患者与疾病作斗争的时间里，其家人的生活也会发生改变。 因此,作为患者家属，首先最重要的就是保持自己的身体健康。只有家属自己拥有健康的身体，才能给患者提供良好的照顾。作为患者的重要倚靠，家属如果首先垮了，那患者也不会有任何期望。同时，如果因为照看病人而累垮了自己，也会给患者带来更重的负罪感。 3 医患沟通 临床上总会见到一类肺癌患者或家属，因为对患者病情极为关注会想要了解相关的医学知识，而他们获取这类知识的方式可能是通过网络上的某些搜索引擎，虽然这样也可以得到一些信息，但因为网络上的信息都比较缺乏针对性,通常是以偏概全,以点盖面,会与病人真正的病情有所差别。即使两个病人都是肺癌，但每个病人的病情却都不尽相同，肿瘤本身具有异质性，同样的病理类型同样的治疗方案，每个病人得到的治疗效果也会是不一样的,对于肺癌患者及其家属来说,获取病情最有效且最准确的方式应该是来自于医生那里，当然也可以多阅读一些权威的癌症科普书籍，参考网上医学论文提供的信息，查查相关的治疗手段，了解疾病机理，会有哪些症状，将如何发展，治疗方式可能有哪些副作用等等。当然,对于每个病人,医生都会给予该病人病情一个最合理的评估，给出一个合理的治疗方案，因此,与医生做好沟通是获取病情最直接的方式,另外尊重医生的治疗方案，并积极配合治疗是一个获得良好治疗效果的前提。切记不要相信来路不明，没有科学依据的信息。 结语:肺癌可怕,因它会夺人性命,但是如果真的不幸遭遇了这件事情,是否我们就一蹶不振呢,现代医学为人类肺癌治疗付出了大量的人力物力,为的就是攻克这样一个世界难题,虽然过程艰辛,但就像细菌侵入身体后,白细胞奋力吞噬细菌那样努力一样,只要我们相信科学,相信医生,在这样一场与肺癌争斗的持久战役中,我们一定能够获取最终的胜利. “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1] Derogatis L R . Psychological CopingMechanisms and Survival Time in Metastatic Breast Cancer[J]. JAMA The Journalof the American Medical Association, 1979, 242(14):1504. CN-70825
民以食为天，尤其是对癌症患者而言。之前咚咚做过调查，有58%的癌症患者存在中、重度营养不良，而这些存在营养不良问题的患者中，有近50%的人群未得到有效的营养支持治疗。而患者的营养状态得不到改善，就会促进癌细胞的乱跑、影响治疗效果、延长住院时间、增加治疗费用、不仅增加患者的病死率，还会影响患者的情绪、增加心理负担。所以，合理的饮食非常重要，甚至可以说与治疗放在了同样重要的位置。 过去，虽然咚咚肿瘤科对于癌症患者应该怎么吃给出了一些建议，但是没有专门针对肺癌患者手术之后的饮食给出建议。所以本期内容，咚咚将和大家分享肺癌患者手术之后到底该怎么吃、有什么不能吃？ 1 术后的饮食 逐渐由稀过渡到稠 虽然肺癌患者手术之后的肠胃，没有肠癌这么”娇气“，但是整体的饮食规则还是很类似的，对于没有严重合并症的术后患者，不需要个性化的营养支持。当然啦，还要具体情况具体分析，今天只是站在正常情况的角度去分享。 术后4h-6h 病人术后4h-6h，差不多麻药的劲也过了，人逐渐清醒后最难受的应该是嗓子，感觉又干又疼，这时候可以先喝点温开水，慢慢喝小口咽。 术后8h-12h 在没有恶心呕吐的情况下，8h-12h后的主要的任务就是恢复肠道的功能，可以吃点流质饮食，比如，温开水兑营养粉，小米粥、鸡蛋汤等平时常喝的食物；同时要避免喝以下食物： ○ 别喝牛奶、豆浆这些容易腹泻、腹胀的液体； ○ 最好别喝蔬菜或水果汁，因为这些生冷的食物容易拉肚子； ○ 浓鸡汤、排骨汤这些也要避免哦，因为这些高蛋白高脂肪的食物不容易消化。 术后24h及以后 术后24h就可以开始吃半流质食物了，然后慢慢过渡到正常饮食。刚开始要吃清淡的、容易消化的食物，比如蔬菜瘦肉粥、蔬菜面片汤、鸡蛋羹等等。先别去吃香的喝辣的，比如炸鸡、烧烤、腌肉、香肠等加工食品，因为这些食物既少营养又难消化，而且还有可能含有苯并芘等致癌物质。 一些重口味的食物也要避免，因为辛辣的调味品，比如生姜、生蒜、花椒、辣椒等食物，容易刺激呼吸道、引起咳嗽，边咳嗽边疼痛，难受遭罪不说、伤口还恢复的慢。 抽烟喝酒那就更别说了，抽烟本来就是患肺癌的一个危险因素；也有研究表明，平均有30%的肝癌患者死亡和吸烟有关。喝酒可使呼吸道粘膜充血、水肿、分泌物增多，还可能会增进有毒物质的吸收、促进癌症。 2 恢复正常饮食之后 该怎么吃呢？ 24小时之后该怎么吃？ 我国强大的农耕文化可谓根深蒂固，咱中国人的胃，适合吃粗茶淡饭。研究表明，早期肺癌手术后吃高动物性蛋白、高脂肪的食物，容易导致乳糜胸及胃肠功能障碍。还有的研究表明，高GI饮食与肺癌和喉癌的发生有关。所以，建议不要一开始就吃大鱼大肉，而且主食建议选粗粮，如玉米、小米、薯类、燕麦等，短期内要避免吃糯米、大豆等难消化、易涨肚的食物。 通常，对于术后无发热的患者，每天大概吃25~30kcal/(kg·d)的热量就能够满足人体的需求。因为手术后机体能量消耗大、加上胸腔内炎性纤维蛋白的渗出，所以每天摄入1.5g/(kg·d)的蛋白质，就可以有效减少氮的丢失，避免低蛋白血症，提高免疫力。来来，上图： 像这样一份午餐加餐后水果，热量在880kcal左右，对于一位成年男性来说是刚好合适的。其实主要原则和上次分享的彩虹餐一样（文章链接）。针对肺癌患者，只是选择的食物不一样，比如西红柿炒鸡蛋：因为一项长达十年的研究表明，肺切除后患者的肺功能有一定的下降，但是如果平均每天吃两个以上的西红柿或三个以上苹果、或香蕉，就能促进肺部的愈合、延缓肺功能的衰退、改善肺功能，而且在戒烟患者中的效果尤为显著。 主食的选择需要敲黑板，一定要吃杂粮，比如杂豆饭，因为豆类富含赖氨酸、缺乏蛋氨酸，但是谷类富含蛋氨酸，所以豆类和谷类搭配算是黄金搭档了，因为可以实现氨基酸互补、提高蛋白质的消化吸收效率。如果不想把豆类和谷物混合食用，也可以吃燕麦，因为燕麦的氨基酸构成比较齐全，蛋白质容易消化吸收，这样就可以在保证吃够了能量的前提下，吃更多的膳食纤维、蛋白质、和各类维生素及矿物质。而且，杂粮粥/饭有助于维持血糖的稳定，从而保持健康的体重。 除了饮食能够维持健康的体重外，当然少不了运动。ACS/ACSM建议肿瘤康复者每周至少做五天中等程度以上的运动，每次至少30分钟。当然啦，具体的运动量还是要以自己的感觉为主，不引起疼痛和疲倦为准则。 因为肺切除后肺的功能会下降、呼吸会加快、还可能会吐痰、胸膜腔也可能会渗出液体，所以水分的丢失会增多；为了使呼吸道的粘膜湿润、有利于痰液的咳出，建议每天喝水1500-2000ml，如果患者感觉不到口渴，而且尿的颜色清淡就最好了。 3 要不要吃点保健品？ 补充鱼油有好处 有很多靠谱的研究表明，口服鱼油或者ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）对肺癌患者有很多好处。比如在《肺癌营养指南》中指出，对于非小细胞肺癌患者来说，在接受化疗的同时口服鱼油(EPA 2.2g/d)，可以维持体重，尤其是肌肉的含量。另一项欧洲的研究表明，口服ω-3PUFA营养补充剂，能够改善患者的生活质量、认知功能（如观察力、记忆力、想象力等）、以及整体健康状况。还有的研究表明，晚期肺癌患者吃EPA和DHA，不仅可以增加患者的体重、还可以起到抗炎、抗氧化的作用。所以，肺癌患者补充富含EPA和DHA的鱼油，能够改善患者的营养状态、提高免疫力。 怎样挑选高质量的鱼油？ 那什么是富含EPA和DHA的鱼油呢？琳琅满目的产品这么多，眼都花了，如何火眼金睛识好货？ 其实挑选高质量的产品，不需要看广告文案写的多么天花乱坠、也不需要看是什么品牌、做了多少广告、有哪些明星代言，只需要找准营养配料表看含量，稍微计算一下就行。 ○ 第一步：观察EPA+DHA的含量，和总Omega-3的含量； ○ 第二步：计算EPA+DHA的浓度=EPA+DHA的含量/总Omega-3的含量； ○ 第三步：挑选浓度大于60%的最好，浓度在30%的建议果断放弃。 比如下面这两个产品： 如果70%都是辅料，那咱们吃它的意义可能也不会很大，既然这样，高质量的产品长啥样？ 来看看下面这两个产品的的营养成分表 所以你看，这两款产品的EPA和DHA的浓度明显高了很多，所以效果也会更好。当然啦，保健品是一个有争议的话题，吃和购买都需要谨慎，还是要咨询医生、遵医嘱哦。而且建议患者要定期去医院复查，有任何的不适都要及时去医院就诊哦。 最后，祝每位患者都能吃、能睡、能拉，早日康复！ “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Garcia-Larsen,V., Potts, J.F., Omenaas, […]
很多患者在抗癌的过程中，可能会出现各种各样的问题，比如没力气、觉得很累、恶心呕吐等状况。可千万别觉得这些症状无关痛痒，研究表明，营养不良在晚期肺癌患者中普遍存在，只有11.1％的晚期肺癌患者不需要营养干预。 因为肺癌患者的蛋白质和脂肪消耗量较大，所以有61.8％的患者会出现体重减轻。而体重大量减轻可能会增加各种发症的发生率，如伤口愈合不良、免疫功能降低、对手术、放射疗法和化学疗法的耐受性降低，甚至有3/1的肿瘤患者是死于营养不良。 所以大部分的肺癌患者都需要及时的营养教育和指导，和适当的营养支持。尤其是老年患者（≥60）、女性患者、有吸烟史的患者等营养不良的高危人群。 那今天小编就针对疲惫、没力气、觉得很累、很想睡觉、恶心呕吐等情况，分享一点饮食的应对措施。 1 两款肺癌食谱 让沉默的肺红润起来 当肺癌患者感觉疲惫、甚至会出现头晕等状况的时候该吃什么呢？ 出现这些情况，有可能是贫血，因此除了要摄取足够的热量和蛋白质外，还应该补充一些富含铁的食物，如动物的肝脏、红肉、蛋黄、鸭血等食物，同时搭配一些富含维生素C的水果（如柑橘、冬枣、草莓、红毛丹等等）有助于铁吸收。但需要避免喝浓茶、咖啡，吃抗酸的药物等，因为它们会妨碍铁的吸收。 ① 猪肝青菜粥 所需食材：米、豆干、猪肝、青菜、香菇、胡萝卜、葱花，调味品。 猪肝配青菜，高效补铁：因为每100g猪肝中约含有22.6g的铁，所以这款营养稠粥非常适合缺铁性贫血的患者。青菜可以选择豌豆苗、小白菜、菜花、芥菜、香菜、油菜等维生素C含量高的蔬菜，因为维生素C可以促进铁的吸收。需要注意的是，不要加菠菜，因为菠菜中含有植酸和草酸，会妨碍铁的吸收。 能量充足，蛋白互补：每100g豆干中约含有16.2g的蛋白质，但是因为豆类中富含赖氨酸，相对缺乏蛋氨酸，而谷类中富含蛋氨酸，缺乏赖氨酸，所以豆干和大米这俩一起吃可以实现氨基酸互补，更有利于蛋白质的消化吸收、补充优质蛋白。 萝卜配蘑菇，双重抗癌：先前有研究表明，菇中的肽能够诱导人类肺癌细胞（包括H460，H23和H292细胞）的凋亡，从而起到抗癌的作用。而且，胡萝卜中的β-胡萝卜素也会降低患肺癌的风险。 这款粥不仅可用于疲惫、没力气的患者，还非常适合吞咽困难的人。为了更方便吞咽，也可以把煮好的肉菜粥打成米糊来吃。如果不想吃咸的，还可以换成甜品，既可以提供热量，又可以补血。 ② 红枣银耳雪梨汤 食材：银耳、红枣、雪梨 红枣含铁很少，但能补血：大家都知道，红枣的含铁量很低，而且植物性铁的吸收率不高，倒不如吃点富含血红素铁的猪肝或牛肉。没错，红枣的铁含量是不高，但它确实能补血，为啥呢？因为红枣中含有环磷酸腺苷（cAMP），而cAMP是第二信使，可以刺激骨髓干细胞造血。研究表明，红枣提取液不仅可以显著改善妊娠期孕妇的贫血，还可以在4周内显著提升白血病化疗患者的血红蛋白水平。而且，红枣提取液搭配低剂量铁剂，效果那是杠杠的。 有一点需要注意，我们刚刚说的是红枣提取液，这可是浓缩加工后的产品了，那平时吃的红枣中，含有多少cAMP呢？目前，市面上的红枣提取液每100mL含cAMP约为≥10mg。15颗中等大小的红枣，差不多就是100g了。 当然啦，如果检查报告已经提示出现贫血了（血红蛋白，Hb低于正常值），一定要咨询医生，补充铁剂或者其它营养素哦。但需要注意的是，因为铁本身是一种极强的促氧化剂，所以对于癌症患者来说，补充大剂量的铁剂可能有害，所以用药食同补的办法补血更靠谱。 中医说银耳可以滋阴润燥，从营养的角度上来讲，银耳的主要活性成份是银耳多糖。研究报道，银耳多糖不仅可以促进人体的免疫功能，还能多靶点抑制肿瘤、调节与信号传导有关的基因，具有极好的抗肿瘤作用。瞧瞧，一碗看似普通的甜品，瞬间就变成了抗癌补血饮~ 2 食欲很差，吃不下怎么办？ 先调整餐次：由三餐调整至5~6餐，少量多餐可以增加营养的摄入。 改变饮食结构：可以在饭前吃些酸梅、山楂等开胃的食物，也可以选择患者爱吃的食物，就算是蛋糕、冰淇淋也可以先吃，因为这些食物可以提供热量。这时候想吃、吃的下才是最重要的，不要过度限制饮食。 然后再循序渐进，补充足够的营养，也可以直接吃特医食品。或者采用易消化的烹饪方法：蒸、煮、炖、焖、烩、打浆等等，不建议喝五谷杂粮粉补充营养，因为杂粮粉的饱腹感很强、营养不全面，不能当做全营养粉补充营养。 3 其它注意事项 肺癌患者除了血红蛋白可能偏低外，还可能出现白细胞低和血小板低，所以，小编针对这两种情况总结了一点点建议。 ○ 吃生食会增加感染的风险，所以建议不吃沙拉、鲜榨果蔬汁、半熟蛋、生鱼片、酱菜等食物；吃的水果也要去皮、或者可以用蒸煮的方式。 ○ 避免吃未经过冷藏保存的剩菜剩饭，如果必须要吃的话，一定要彻底加热消毒哦。 ○ 切菜和切肉的菜板，器具、餐具，建议也要分开来使用，避免感染。 ○ 在日常的生活中，改变姿势的时后，需要慢慢移动身体、避免头晕；平时活动也要小心一点、避免外伤。 ○ 挑选软毛的牙刷、轻轻擦鼻涕、避免频繁挖鼻孔、刮胡子也要注意。 其实，单靠吃饭就想补充足够的营养有点悬，尤其是当患者近3~5天内都没好好吃饭的时候，就更要提高警惕了。所以建议患者额外补充一些肠内营养配方粉，供给足够的热量和营养；而且请务必定期称量体重，监测患者是否有发生营养不良的风险。最好能定期就诊营养科，及时筛查、评估、调整饮食方案。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. 朱韵甜, 2011. 银耳多糖的化学特性及促免疫作用机制研究进展. 按摩与康复医学, 2(24), pp.87-88. [2]. 张文艳, 2018. 红枣提取液用于改善妊娠期合并血小板低下的临床效果评估. 中国妇幼健康研究, (11), p.20. [3]. 苏豫梅, […]
在很多影视剧中都有这种转折桥段：主角之一得了癌症——得知消息的亲人，爱人，都痛哭流涕，崩溃倒地——接着没过多久，主角之一就吐血，离开了。 影视剧看似用了非常夸张的形式来表达，得了癌症，患者很快就会离开。但现实中，人们并不觉得这是在夸大，反而这种观念深入人心。 即便是现在，也仍然有很多人认为，得了癌症就是不久于人世，如果不幸得的癌症是晚期，那就可能只剩几个月或者三两天的日子了。而这样的观念，吓到了不少新确诊的患者，使得他们听到“晚期”二字就开始恐慌，出现剑走偏锋的情况，使用一些“奇葩抗癌”大法。 图片来源：腾讯网新闻截图 上述的新闻，看似难以置信，但在不少患者圈子里，可能并不缺少这种用了“极端办法”去治疗的人。有些患者甚至被骗子忽悠，走了很多弯路，最终延误了病情。 那么，患上晚期肺癌，在临床上真的就是无计可施了吗？ 我的答案当然是否定的。晚期肺癌患者在如今的医疗发展下，绝大多数患者不仅能被治疗，而且在经过验证的，可靠的治疗方式下，患者的生存期和生活质量大大提高。 1 晚期肺癌并非宣判死亡 正规治疗下，患者仍然有许多治疗选择 很多人都知道肺癌发病率和死亡率都常年居于榜首，称为癌症中的第一大“杀手”也不足为过。但在过去的几十年里，新型治疗手段不断涌现，人类治疗癌症不再只局限于传统的手术和化疗这两种选择。肺癌，尤其是晚期肺癌，这个“可怕的杀手”，在新型治疗手段面前，开始缴枪弃械，束手就擒了。 ① 靶向疗法 在晚期肺癌的治疗中，具有划时代意义的惊人发展是，发现了驱动基因，并且研制出了靶向药物，直接作用于驱动基因，使癌细胞特异性死亡。 图片来源：pinterest，靶向治疗 例如，有EGFR突变的晚期肺癌患者，使用小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）药物治疗的效果是非常好的。而靶向疗法的飞速发展下，TKIs抑制剂药物已经开发到了第四代，每代TKI抑制剂都有多款靶向药能使用。当然，除了EGFR这个靶点，肺癌里还有ALK，ROS1等突变，这些靶点的靶向治疗效果也都非常的好。 而且靶向药物，通常情况下，安全性和耐受性都比较好。在多项大型随机临床研究中，靶向治疗与一线含铂化疗方案相比，能提高患者的ORR，延长PFS，且老年亚组和年轻患者疗效获益相似[1-3]。 尽管目前靶向疗法仍然有它不可避免的耐药问题，但是，我们仍然不可否认，靶向药物的问世，已经显著延长了晚期肺癌患者的生存期，极大的减少了副作用，提高了患者的生活质量，这是显而易见的。 ② 免疫疗法 而另一个给晚期肺癌患者带来治愈希望的治疗手段是，免疫疗法。尽管免疫疗法是近期兴起的疗法，但它惊人的治疗效果，给晚期肺癌患者的治疗带来了革命性的变化。 图片来源：pinterest免疫治疗 近年来，免疫疗法中的免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期肺癌的一线，二线，后线中积累了充分了循证医学证据。无论是单药使用，还是联合应用，ICIs治疗方案都有非常多不错的研究结果。 在一项复发转移Ⅳ期非小细胞肺癌的临床研究中，患者使用ICI单药治疗，对比铂类化疗组，结果发现，无进展生存期（PFS）和生存期OS都明显延长（PFS：10.3 个月和 6.0 个月；OS：26.3 月 vs 14.2 月），客观缓解率（ORR）也从化疗组的27.8%，提高到了44.8%[4][5]。 值得注意的是，ICIs在联合化疗和双免疫组合疗法中，也都有不错的临床结果。国内外也因此，开始纷纷改写晚期肺癌的指南推荐[6]。 相信，在更多的临床研究不断深入的情况下，免疫疗法会给晚期肺癌患者带来更多治疗方案，患者也将有更长期更高质量的生存希望。 ③ 局部治疗 与化疗这种全身性治疗相对的是另一种重要的治疗手段，局部治疗。局部治疗可以包括手术，放射疗法等。大家可能会有些疑惑，晚期肺癌不是失去手术治疗机会了吗？局部手术治疗还有意义吗？ 其实，这是有意义的。 对于晚期肺癌患者而言，最大的难题是肿瘤转移到了机体的其他部位，从而引起患者许多严重的特定症状，严重影响患者的生存期和生活质量。比如，有肝转移的患者可能会出现腹部疼痛和黄疸；有脑转移的患者可能会出现头痛，语言障碍，记忆力衰退等；有骨转移的患者可能出现骨折，骨痛等。 而手术和放疗如果能作为患者的局部治疗方法，可以延长患者的生存期和改善生活质量。 一项研究中，通过立体定向放射疗法（SBRT）给脑转移和肺转移的晚期肺癌患者进行了局部治疗。结果发现，患者获得了良好的局部控制率，并且延长了生存期[7]。 临床上，面对晚期肺癌患者，医生可能也会在全身化疗后，根据肿瘤的位置和大小程度，采取手术切除或者是放射疗法的方式控制病情。尽管这对于晚期肺癌患者而言，无法消除所有的癌细胞，但可以改善患者生活质量和延长生存期。 目前，晚期肺癌患者生存率还没有突破10%[8]，但是，我们也看到了在越来越多新型治疗手段的兴起中，晚期肺癌长期生存的人数在不断增长。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Inoue A,Kobayashi K, Maemondo M, et al: Updated overall survival results from a […]
众所周知，肺癌如果能早发现和早治疗，生存率能从个位数的百分比，提高到百分之五十以上。然而，国内一直不够重视肺癌早发现问题，所以很多患者的共同特点是，初次确诊的时候已经晚期，错失了早治疗早治愈的机会。 那么，国内患者究竟该如何做到早发现呢？ 1 指南上的高危人群 我觉得重点之一就是要关注肺癌高危人群，所以我们的第一步先了解一下，指南是如何定义肺癌高危人群的。 在2018 版中国肺癌低剂量螺旋 CT 筛查指南中指出，高危人群是指： ○ 50~74岁人群； ○ 吸烟20包/年，或戒烟5年[1]。 除此之外，2015年在《中华肿瘤防治杂志》中发表的文章指出，以下人群也是主要的肺癌高危人群： ○ 因职业长期接触致癌因素或接触煤烟或油烟的人群； ○ 有肺癌家族史； ○ 长期生活在环境污染严重地区的人群[2]。 2 那些你忽略的高危人群 不过，要做到真正了解和识别肺癌高危人群，仅知道上述几个一般性的特征是不够的。很多时候我们都只是片面的理解指南上的高危人群特点。而且只根据上面的信息，我们很容易就忽略掉其他的高危人群。下面我们就来看看都有哪些高危人群可能会在生活中被我们忽略。 ① 不烟不酒的女性，也是需要提早预防的 过去男性肺癌发病率一直高于女性，例如，在美国，从2000年至2004年，男性和女性的发病率分别为81.2/10万人和52.3/10万人[3]。这和我们以往的刻板印象是一致的，因为男性抽烟喝酒的人群更多。但实际上，在近几年里，我们开始发现，越来越多的不烟不酒的女性人群正在成为肺癌高危人群。 一项在上海7个社区开展的调研结果发现：在1.13万例高危人群中，男女患病率分别为168／10万 vs 358／10万；吸烟和不吸烟人群患病率分别为159／10万 vs 337／10万[4]。女性得患肺癌的比率比男性的2倍还多，不抽烟人群患肺癌的比率也比抽烟人群多2倍多。所以，不烟不酒的女性，也不应该存在侥幸心理，要更加重视提早预防。 ② 你的不良情绪，也可能导致肺癌 有不少研究表明，一个人的性格和情绪能够影响疾病的发生率和疾病发展过程。虽然这些研究都还还没有十足的证据来证明，情绪和肺癌之间的关联性。但是依然有不少研究发现，负面情绪和肺癌的发生呈负相关[5]。在愤怒，焦虑，沮丧，抑郁等情绪越多的人里，得肺癌发病进行手术的年龄越小，即肺癌较早发生。因此，很多时候，你看似不是肺癌高危人群，但却仍然患上了肺癌，这就有可能跟你的脾气有关。 另外，患上肺癌的人，也更容易情绪波动大，而抑郁和焦虑等情绪会影响肺癌患者的治疗和预后。这也许是影响了免疫功能从而导致了患病或者预后不佳。 尽管情绪和肺癌之间的联系很复杂，仍然需要更多深入的研究去探索原因，但是为了不让肺癌有机可乘，摆脱不良情绪，积极乐观的热爱生活永远是对的。 ③ 你的经济条件，生存环境，也在影响着肺癌的发生 有研究表明，经济条件状况和肺癌风险成反比。研究发现，黑人患肺癌的几率最高，其次是白人，美洲印第安人/阿拉斯加土著人，亚裔/太平洋岛民和西班牙裔男子。因此，经济条件和生存环境较差的人群，是肺癌高风险群体[6]。一般来说，这部分人的可能面临更为集中的肺癌危险因素，比如，高焦油的环境，长期吃不健康的食物等。 ④ 除了家庭主厨，烧烤摊也藏着危机 […]
每个被诊断出癌症的患者，都会非常担忧一件事：究竟还能活多久？然而这件事情，对于不同的晚期癌症患者却有不同的答案。 有些时候，你可能会有些疑惑，同样是晚期肺癌，为什么有的人，没几个月就走了，有的人，却活过了五年，甚至有的人实现了长期生存。 其实，不同类型的晚期肺癌，患者自身的身体素质，不同治疗策略，在不同的环境和生活方式下等等，都有可能影响到患者预后生存期和生存率。 因此，了解清楚这些信息，可以帮助患者更好地认识晚期肺癌的治疗之路。 图片来源：pinterest 1 不同类型和不同阶段的 肺癌总生存率 美国癌症协会中给出了非小细胞肺癌和小细胞肺癌的5年相对生存率。从数据中，我们发现： ○ 处于早期还未出现扩散的患者，非小细胞肺癌的5年相对生存率达到61%，而小细胞肺癌只有27%。 ○ 对于从肺扩散到附近和淋巴结的患者，非小细胞肺癌的5年相对生存率有35%，而小细胞肺癌只有16%。 ○ 而已经出现远端转移的患者，非小细胞肺癌的5年相对生存率只剩6%，而小细胞肺癌只有3% [1]。 统计结果中，无论是早期还是晚期，小细胞肺癌的生存率都远低于非小细胞肺癌。也就是说患上小细胞肺癌的晚期患者，实现5年生存期的人数，远低于非小细胞肺癌的晚期患者。 当然，这个比例并不能直接代表了每个个体的实际存活时长，也没办法直接告诉患者他还能活多久。但是，他可以帮助患者了解到，这类型的晚期肺癌治疗，其成功的可能性有多少。美国癌症协会也特别指出存活率只是个估计值，只有参考价值。这个估计值是基于先前已有的结果，得出的统计结果，并不能直接用于特定人的临床预测。 2 其他影响晚期肺癌生存的因素 晚期肺癌患者的生存期的影响因素，并不只有肺癌类型，还有许多的因素都会影响到晚期肺癌患者的生存期。了解这些内容，有望帮助患者延长自己的生存期和提高生活质量。 ① 体力状况（PS）评分 我们都知道晚期肺癌的预后极差，大部分人的中位生存时间约为1年。这其中有个重要的影响因素，就是患者的PS评分。 有项研究发现，老年患者的整体预后生存期显著差于年轻患者[2]。但不幸的是，三分之二以上的晚期肺癌患者年龄≥65岁。不过，与晚期肺癌患者预后相关的真正原因，真的只是单纯的年龄影响吗？ 2012年一项回顾性研究比较了 383 例可手术的非小细胞肺癌患者的临床特征，病理特点以及手术切除后的临床病程。 结果显示老年患者与年轻患者的临床和病理特征，无病生存期和疾病复发率方面，均无显著差异。但老年患者更容易出现贫血，而且PS差的患者出现的比例更高。这说明年龄对预后可能不是直接影响患者生存期的主要因素[3]。 而另外与PS评分有关的多项研究中发现，PS评分差会导致非小细胞肺癌患者预后不良。据统计，有30%~50%的晚期非小细胞患者，在初诊时为PS差[4]。这提示了我们，患者的预后跟其体力情况，并发症，各器官功能等因素有关联。一般情况下，生理功能相对较弱者，很多治疗方案都可能不耐受，出现并发症的概率也更高。 图片来源：参考文献[4] ② 不同的治疗策略 一项纳入了846名患有III或IV期肺癌患者的回顾性研究中，分析了从1986年到2001年，存活了5年或更长时间的IIIA，IIIB和IV期非小细胞肺癌患者。发现在治疗因素的影响下，积极接受多模式治疗的患者比只接受了单模式治疗的患者有更多的人活过了5年[5]。 在单治疗模式下，只接受放疗的患者，III期和IV期的总体5年生存率仅为1.0％。据报道，所有仅接受姑息性放疗的非小细胞肺癌患者的生存率也只有1.3％。可见，单一治疗模式，并不能满足晚期肺癌患者的治疗需求。 在多模式治疗下，接受了手术和化疗的患者5年生存率为27.2%，是单治疗模式患者的27倍！尽管这项研究因病例数偏少，而可能存在偏向性。但是从结果趋势来看，更积极地接受综合治疗是有希望带来更长生存期的。 ③ 生活习惯 抽烟这个习惯不仅仅是引起肺癌这么简单，抽烟还会影响到患者的治疗效果。一项纳入了1370名患者的分析试验，分成了从不吸烟组，曾经吸烟组和吸烟组。结果发现，从不吸烟者对化疗的反应率更高（19％ vs 8％ vs 12％），进行性疾病的比率也更低（（49％ vs 65％ vs 66％），可见，有吸烟习惯的患者，其危险系数高于没有吸烟习惯的患者[6]。 另外，还有饮酒，饮食不均衡，睡眠不佳，等生活习惯对患者治疗后的恢复都有非常大的影响。研究发现，有夜间睡眠障碍的肺癌患者，白天过度嗜睡，精神和身体状态下降明显，生活质量明显变差[7]。 影响晚期肺癌患者生存期的因素还有很多，比如：性别，种族，治疗反应等： ○ 女性似乎在各个阶段的预后情况比男性好； ○ 非洲裔美国人的存活率似乎比白人或亚洲人低； ○ 有些人对化疗不耐受，或者对某些药物不耐受。 […]
“不信也得信，不抽烟不喝酒，竟查出了肺癌！”像这样的新闻，网上一搜并不少见。 图片来源：百度搜索截图 然而，这些新闻与我们以往的认知有所不同。 众多周知，吸烟一直是患肺癌最明确，最主要的危险因素。有数据显示，由吸烟导致患肺癌的人数可占到全球肺癌病例的80%-85% [1]。而我国作为肺癌高发国家，吸烟人群数量大约能占到全球的1/3。这也就不难解释，为什么我国每年新发肺癌患者大约有78.7万人这么大的群体，同时, 因肺癌死亡约有63.1万人[2]。 但，不抽烟不喝酒的人也患肺癌，这又是怎么回事呢？ 既然不抽烟，不喝酒也有可能会患肺癌，那我就不需要戒烟戒酒了？ 1 吸烟是肺癌的主要影响因素 但却不是患肺癌的唯一因素 首先，我们来回答第一个问题。不抽烟不喝酒为什么也会得肺癌。 其实吸烟是肺癌的第一大可预防因素，但并不是唯一的预防因素。对于不抽烟不喝酒的人群而言，还有许多与肺癌相关的危险因素存在。 理论上讲，肺癌的风险因素，可以简单的分为内源性和外源性因素。 内源性因素多数情况下不可控，比如，家族史，年龄等。而外源性因素，主要包括了生活习惯和环境因素。通常情况下，可控的因素是我们非常重视的。因为无论你年龄多少，是否有家族史，是否携带易感基因，改变生活习惯和环境影响因素对降低肺癌风险都有极大的帮助。 那么，我们就来看看，都有哪些主要的可控制因素影响了肺癌的发生。 吸烟： 从1950年代初开始，在流行病学的调查中，我们就发现了烟草有肺部致癌的作用。相对于不吸烟者，吸烟者的肺癌额外风险约为20~50倍[3]。而且，吸烟还会带来，诸如二手烟等问题。而二手烟也是非常明确的致癌物，中国也是有非常严重二手烟问题的国家。 饮食和酒精： 很早以前，有研究发现，摄入过量的肉类，尤其是油炸的红肉，会增加女性患肺癌风险。也有许多人群分析数据发现，酗酒者的肺癌风险明显增加。尽管目前对于饮食和酒精对肺癌的影响没有特别明确的研究定论，但从不少分析中，我们还是看到了饮食和酒精与肺癌发生率存在相关性。 空气污染： 这里包括室外和室内空气污染。室外主要是汽车尾气和雾霾等。而室内空气污染被认为是亚洲，或者说是中国地区未吸烟女性患肺癌的主要因素。这里说的室内空气污染，可能包括屋内的煤炭燃料（这在过去的北方曾经是非常常见的），高温爆炒或油炸食物等。绝大多数中国人特别讲究厨房的烟火气，而这样的烟火气，却成为了许多家庭中患肺癌的可怕隐患。 职业接触： 还有一种非常常见的患肺癌因素是职业接触。据报道，许多行业中的职业工人，普遍容易接触到石棉，二氧化硅，氡，重金属和多环芳烃等这些致癌物质。长期暴露在这些物质中，患肺癌的风险非常高。 显然，患肺癌的风险还有很多。只是单纯戒烟戒酒，并不能完全保证不患肺癌。这也就不难解释，为什么不抽烟不喝酒的人也会患肺癌。 2 既然不抽烟不喝酒也可能得肺癌 那我还需要戒烟吗？ 前面我们提到了，即使不抽烟不喝酒，我们依然有可能患上肺癌，这话是对不抽烟不喝酒的人群而言的。 事实上，在抽烟和喝酒人群中，要想显著降低患肺癌的风险，戒烟戒酒是绝对有效的！因此，我们第二个问题的答案，就显而易见了。 对于有抽烟和喝酒习惯的人群而言，要想降低患肺癌风险，戒烟戒酒是必须的。 2017年，一项来自约翰霍普金斯大学的研究发现，香烟烟雾会导致KRAS基因表达量升高，而KRAS基因如果发生了致癌突变（1/3的吸烟肺癌患者携带这个突变），患肺癌的第一步也就开始了[4]！ 今年的一项研究发现，吸烟还能促进肺癌脑转移[5]。我们都知道，发生脑转移患者的生存期将大大降低，可能只有不到6个月的生存期。因此，吸烟引起的肺癌脑转移，无疑是使得肺癌的治疗更加棘手。 今年的另一项研究发现，与非吸烟者比，吸烟者的肺细胞有更大量的额外基因突变（每10个细胞中有9个有大量额外突变），突变数量从1000到10000个不等，而且这些突变中有1/4具有至少1个驱动癌变的突变[6]。这意味着，吸烟者比非吸烟者有更多的机会患上肺癌。 不过，看到这里的抽烟喝酒人群，是不是开始有点慌了。你可能在想，我吸烟了，细胞已经突变了，我现在做啥都于事无补了。 先别忙着慌。 同样是在这项研究中，研究者还发现，与持续吸烟者比，戒烟者的呼吸道内膜没有额外突变的健康细胞要多4倍，占细胞总数的40%。而最令研究人员意外的是，在戒烟者中，他们有不少细胞突变负荷是接近正常范围的。所以，从现在开始戒烟，你就有希望重新挽回受损肺细胞。并且，早一天，戒烟，就早一天少很多受损的肺细胞出现。 曾经有研究发现，即使是老烟民，戒烟10年后，得肺癌的风险会降低50%。可见，这项统计结果，并非毫无根据。那些因吸烟而大量突变损伤的肺细胞，在戒烟后可能慢慢地逆转了。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献 [1]. 除了避免被动吸烟，预防肺癌还应注意什么？ https://news.cctv.com/2020/09/15/ARTIjCPeSho8qtNNWyBy2wbt200915.shtml [2]. 【全国肿瘤防治宣传周】中国每年新发恶性肿瘤392.9万例 http://jiankang.cctv.com/2019/04/15/ARTIgyyYaW2TG8sWgx93wgJr190415.shtml [3]. Malhotra J, MalvezziM, Negri E, et al. Risk factors for […]
俗话说“生命在于运动”，多锻炼身体是增强自身免疫力抵抗疾病的有效方法。然而，很多癌症患者认为自己得了不治之症，再运动又有什么意义呢？这种认识是不对的，对于肺癌患者而言，适度的运动非常重要。临床上，肺癌患者在经过治疗后，通常身体各方面都比较虚弱，适度的运动对体力恢复甚至肺部功能的恢复都有不少益处，但运动不能太激烈，过度的运动反而会适得其反。那么哪些运动方式能对肺癌患有有实质性的帮助呢？ 1 肺癌患者可以有哪些运动方式 散步：散步非常适合身体虚弱的患者，既安全又易行。长期卧床则容易导致身体机能的萎缩，肺癌患者保持每日一定的步数可以使得身体机能保持在活跃状态，促进自身从虚弱的状态中恢复，增强人的心肺功能，增加血管弹性，增强肌肉新陈代谢，促进脂肪的转化，提高神经系统的协调支配能力。在环境优美的地方散步对患者产生好的心情也能有很大的助力，积极的心态在对抗病魔中发挥的作用不容忽视。从科学的角度来看，散步对全身各个系统都有好处，但需要长期的坚持才能获得较好效果。对于癌症患者来说，多主张睡前、饭后散步，应选择空气清新、环境安静的场所，尽量慢走，以舒适为度。在习惯后，根据自己体力恢复的程度，可以适度增加散步时间，这样坚持一段时间后，可以明显感受到体力的增长。在散步过程中如能配合有规律的呼吸技巧，对心肺功能的恢复会更好。散步多为自然呼吸，体力恢复后可做一些有规律的呼吸训练，保持呼气的时间长于吸气的时间，习惯后再使用腹式呼吸，这种呼吸方式对心肺的功能的改善更好。 图片来源 （https://timgsa.baidu.com/timg?image&quality=80&size=b9999_10000&sec=1607254887202&di=c9acd264240e888cbc403518c845937f&imgtype=0&src=http%3A%2F%2Fp3.itc.cn%2Fq_70%2Fimages03%2F20201202%2F9b433e081f734215aa7f880b5be56407.jpeg） 慢跑：完全习惯散步，体力已有较大恢复后，可选择慢跑的方式。对于健康人来说，跑步就是一种很好的锻炼方式，老少皆宜，但对于癌症患者来说，跑步切忌过快，一般建议选择慢跑，必须在自身的承受范围之内，快跑反而会导致身体机能的过度损耗。适度的慢跑好处多多，不仅可以改善肺癌患者的心肺功能，对身体其他机能的恢复也有很大助益，如活跃大脑思维、缓解高血压、缓解便秘等等。对于体力较弱的患者来说，慢跑前需要进行5~10分钟的热身运动，减少运动损伤风险，有条件的话建议在慢跑过程中监控自己心率，控制心率不能过快。 图片来源 （https://timgsa.baidu.com/timg?image&quality=80&size=b9999_10000&sec=1607255028363&di=f7f86cfeb20cefd427d95c8652b2cb38&imgtype=0&src=http%3A%2F%2Fimage.codes51.com%2Farticle%2Fimage%2F20160528%2F20160528100459_2620.jpg） 太极拳：太极拳也是一个种非常适合肺癌患者的运动。打太极拳可以促使四肢、躯体经络畅通，一些病友经验表明，肺癌手术后，常练太极拳白血球明显提高，体力明显增强。对于肺癌患者来说，练太极拳更是可以显著改善呼吸功能，肺活量、最大吸氧量、总呼气时间均会显著提高，太极拳对于患者心肺功能恢复的研究可见于不少医学文献。但练习太极拳非常注重坚持，不能半途而废，偶尔练习往往没什么效果。还要保持动作上的标准，最好有专业的师傅教导。练习太极拳不仅有益身体，对心态的调节也很有帮助，常练太极拳，自然而然就能让人从消极的情绪中走出来，变得更积极，心情也更愉悦。 图片来源 （https://timgsa.baidu.com/timg?image&quality=80&size=b9999_10000&sec=1607255073367&di=528bdaaf48d8ab286ab58accd8c89dc0&imgtype=0&src=http%3A%2F%2Fwww.bee-ppt.com%2FUpload%2F180807%2F2-1PPG21550601.jpg） 瑜伽：瑜伽和太极拳类似，也是一种非常适合肺癌患者的轻量级运动。据美国“健康日”网站报道，美国安德森癌症中心的康复医学研究者发现，常练习瑜伽非常有助于肺癌患者综合体能、耐力和心理健康水平的提高。瑜伽包含对肢体的锻炼和心灵的冥想，不仅可以增强患者身体的机能，还可以调整呼吸，改善患者的身心健康。但肺癌患者做瑜伽时应尽量选择那些比较容易的动作，较难的动作应避开，以免造成呼吸困难。 图片来源 （https://timgsa.baidu.com/timg?image&quality=80&size=b9999_10000&sec=1607255124948&di=78a22ada15658cb6c5b0e43f497e77cf&imgtype=0&src=http%3A%2F%2Fpic.qjimage.com%2Fbjisub006%2Fhigh%2Fbji04090290.jpg） 2 肺癌患者运动需要注意什么 运动的前提：肺癌患者如果想要每天运动，最好首先咨询下主治医生，征求医生的同意，只有主治医生才最了解患者的身体状况是否适合运动。并非所有的肺癌患者都适合运动，部分患者已经到了肺癌晚期，且已经过多线治疗，身体机能已经相当脆弱，此时再去运动，可能无法对身体起到好处。因此需要医生的评估判断，如果病情严重不宜锻炼，就应该遵循医嘱卧床静养。 控制运动量：肺癌患者每日运动需要控制好运动的时间，并非时间越长越好，要把握好“度”，否则会适得其反。因为肺癌患者本身肺部功能就较差，长时间的运动导致呼吸急促，反而不利于肺部功能的恢复。一般每日运动时间控制在半个小时到一个小时即可，这样既能起到锻炼的作用，又不至于让身体过度劳累。 循序渐进：运动前热身对于身体较差的人来说至关重要。适当的热身可以减少关节或骨骼受损的几率，避免运动过程中的意外损伤。适应一种运动方式后，不建议突然增加运动量，而是应该在自身耐受的前提下，逐渐提升运动量。 健康运动、科学锻炼，战胜癌症的机会就多一分。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. 刘迎春. 太极拳对肺癌患者呼吸功能的影响[J].中国伤残医学, 2014, 000(006):211-211. [2]. 盘瑞兰, 徐丽梅,姚晓华. 瑜伽呼吸法对肺癌病人围术期心理的影响[J]. 全科护理, 2017, 15(021):2610-2611. [3]. 佚名. 肿瘤患者与运动[J]. 中国健康月刊, 2007(1):4-4. CN-70643
靶向治疗给了大量晚期肺癌患者生存的希望，相比化疗大大延长了生存期，但大多数患者都无法逃脱靶向药耐药的命运，耐药是靶向治疗无法回避的话题，几乎所有肺癌患者使用靶向治疗一段时间后都会出现不同程度的耐药的性。肺癌复查时，被医生宣判耐药是患者最揪心的时刻。耐药意味着不再能继续从当前的靶向药治疗中获益，但是不是意味着没救了呢？当然不是。 不同的靶向药耐药原因不同，相同的靶向药也有很多种耐药原因，靶向要耐药后如果想继续使用其它靶向药，需要再次做基因检测，。肺腺癌常见靶向药靶点为EGFR和ALK，下面以EGFR和ALK为例，介绍靶向药耐药后的解决方案。 1 EGFR靶向药耐药 EGFR是肺癌最常见的突变基因，东亚人群中40%~60%的晚期肺腺癌患者都存在EGFR突变，目前已上市的针对EGFR突变的药物较多，分为第一代靶向药、第二代靶向药和第三代靶向药，第一代靶向药包括厄洛替尼、埃克替尼等，第二代靶向药包括阿法替尼、达可替尼，第三代靶向药包括奥希替尼、阿美替尼。EGFR靶向药的耐药原因可分为以下几种：T790M继发突变、C797X继发突变、MET基因扩增、HER2基因扩增、病理类型转换（非小细胞肺癌变小细胞肺癌）及其它不明原因。 图. 第一代/第二代EGFR靶向药耐药原因 （PresentedBy Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting） T790M继发突变：T790M继发突变主要出现于第一代/第二代EGFR靶向药耐药后，约一半的第一代EGFR靶向药耐药患者出现继发的T790M突变，而第三代靶向药奥希替尼、阿美替尼就是专门为克制T790M突变而生。医生一般不会建议第一代/第二代靶向药耐药后直接服用第三代靶向药，而是建议再次做基因检测明确是否存在T790M突变，盲目试药可能反而会耽误自身治疗。但第三代靶向药用药一段时间仍然不能避免耐药的问题。 C797X继发突变：C797继发突变主要出现于第三代靶向药奥希替尼耐药后，约10%的奥希替尼耐药患者出现继发的C797X突变。C797X突变存在两种情况，一种和T790M顺式存在，一种和T790M反式存在，前者目前尚无有效疗法，只有少数疗法（如布吉替尼联合西妥昔单抗等）在个案中被证明有效，后者可以使用EGFR第一代靶向药和第三代靶向药联合用药克服。 图2.第三代靶向药耐药情形 （Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting） MET基因扩增：MET扩增出现于第一代/第二代EGFR靶向药耐药后，也出现于第三代靶向药耐药后。目前针对MET高水平扩增可用药物只有克唑替尼，尚有Savolitinib和Capmatinib正处于临床研究中。克唑替尼用于治疗MET扩增临床效果获益并不显著，只有在MET扩增水平较高时才能获得较好的效果。MET基因扩增意味着不再能从EGFR靶向药的治疗中获益。 HER2扩增：HER2扩增是一个较少出现的EGFR靶向药耐药原因。尚无药物获批用于治疗肺癌的HER2扩增，不少临床研究表明乳腺癌中的HER2靶向药对肺癌也有效，如曲妥珠单抗、曲妥珠单抗类似物（T-DM1）等。 病理类型转换：病理类型转换也是EGFR靶向药耐药的一个重要原因，主要表现为肺腺癌向小细胞肺癌转化。在确定靶向药耐药后再次基因检测未能解释耐药原因时，应怀疑可能是肿瘤病理类型发生了转变，如果有条件活检，可考虑对异常转移灶活检，检查病理类型发生改变，及时根据改变后的病理类型调整治疗方案。肺腺癌转为肺鳞癌是否会导致靶向药耐药目前尚有争议。 其它情况：对于耐药原因不明，或者耐药情况暂无有效应对策略时，一方面短期内可考虑继续使用原靶向药，万不得已时只能使用保底的传统化疗了。化疗作为一个晚期癌症的基础疗法，重要性不言而喻。但近年来火热的免疫疗法大有取代化疗作为晚期癌症系统治疗主要方案的势头，大量研究表明，对于特定的患者人群（PD-L1高表达、TMB高等）免疫治疗确能发挥较好的疗效。晚期癌症患者，本身肿瘤异质性较大，不同的病灶可能具有不同的分子类型，很难通过一个药物或一种治疗策略达到控制全部病灶的效果，这个时候采用联合治疗是一个很有效的策略，通过将靶向治疗、化疗、免疫治疗、放疗多种治疗措施合理搭配能避免单一治疗方式的局限性。 2 ALK靶向药耐药 ALK融合被称为肺癌中的“钻石突变”，携带ALK融合突变的患者在使用ALK抑制剂治疗后通常生存期较EGFR突变长，临床数据表明，使用第一代/第二代ALK靶向药，患者的中位总生存期可达到5~7年，甚至8~9年。但“钻石突变”的靶向药也不能摆脱耐药的命运。ALK靶向药耐药后的治疗策略比较复杂，不像EGFR突变，一代药耐药后，约一半的患者可以直接服用三代药继续控制病情。ALK耐药原因分为：ALK继发突变及其它原因。 ALK继发耐药突变：ALK靶向药耐药后都必须要再次基因检测，明确耐药的原因，根据耐药的位点换用其它的ALK靶向药。不同的ALK靶向药耐药位点差异较大，没有类似于T790M一样的经典耐药位点，因此不建议耐药后直接盲试其它的ALK靶向药。 图3.ALK不同继发突变和靶向药之间的敏感性（绿色敏感性好，红色敏感性差） （Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting） 其它情况：其它的ALK靶向药耐药原因包括ALK融合拷贝数扩增、旁路信号激活、继发性自噬、上皮间质转化及其它一些原因不明情况。 总之，对于发生耐药的肺癌患者来说，首先要做的再次基因检测明确，看能否明确耐药原因，找到耐药的克服策略，在无法找到耐药克服耐药的策略时，还可以采用化疗、免疫治疗等其它系统治疗方法，耐药并非无法挽救。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Okabe N，etal., Osimertinib for Epidermal Growth Factor […]
肺癌，在如今这个癌症肆虐的年代，当它一旦出现在周围人或自己身上时，可能会让人觉得世界坍塌，丧失希望。然后，只要你鼓起希望，认真研究它的治疗，又可以发现治疗的光芒正在越发，我们正走在肺癌“治愈”的路上，并且正在不断加速。 特别是近三十年来，我们的肺癌治疗取得了一个又一个历史性突破。今天我们的这篇文章，就将带领大家回顾既往三十年来，我们的肺癌治疗取得的进展，和目前我们要用怎样的方式治疗癌症。 1 询证医学，开启了 肺癌靶向时代新篇章 肺癌治疗发展的30年，就是循证医学的起步创造的肺癌治疗飞跃的30年，开启了全新的治疗时代。 所谓询证医学，指的就是人们对癌症的治疗不再参照传统的经验主义，而是通过设置临床试验，以最科学的模式确定不同基因类型应该使用何种癌症治疗药物的方式来确定癌症用药。 通俗来说，就是癌症治疗“大数据”取代传统治疗方式的模式。循证医学取代了过去的经验医学，让肺癌的放化疗、靶向治疗和免疫治疗等治疗方式不断革新，创造了了全新的肺癌治疗体系。 近30年来，肺癌循证医学创造最有效的治疗方式之一就是肺癌的靶向治疗。在过去20年前，医生们治疗肺癌仅仅只有三种手段：手术及放化疗。在仅凭经验治疗癌症的时代，晚期非小细胞肺癌患者的平均生存期几乎为6个月。而到如今，部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者生存期甚至可以超过5年，达到医学上的“临床治愈”。 肺癌靶向治疗时代的启幕，离不把它带入中国的肺癌医生吴一龙。 2001年，作为肺癌医生的吴一龙，就已经关注到一代EGFR抑制剂。他发现这种独特的药物不同于以往的任何一种放化疗药物，对中国人群有惊人的疗效。于是，在吴一龙开始让自己的患者使用这类药物。在2001年-2004年之间，145位患者使用，35.5%的患者产生了明显疗效。 疗效大幅超越了曾经的放化疗，而且副作用较放化疗明显降低，吴一龙看到靶向治疗这个全新的治疗方式即将迎来的革新。在对患者情况进行细致分析后，吴一龙发现年轻、没有吸烟史的女性患者的有效率明显更高，于是他产生了猜测：它是否针对某个特殊群体有着更优的疗效？ 巧合来临，这个时候该药物在欧美的临床试验数据披露，对欧美患者几乎没有疗效，临床试验失败。这个明显中国患者不同的临床数据，让吴一龙更加明确：一代EGFR抑制剂针对特定人群起效，并且在不同人种间存在差异。 2006年，由吴一龙与莫树锦教授牵头，在中国肺癌患者中测试一代EGFR抑制剂的疗效。历经三年研究，证实一代EGFR抑制剂的疗效，有效率超过80%，中位生存期大概在十个月左右。该临床试验，也开启了肺癌靶向治疗的大门。随后，针对不同基因突变的肺癌靶向治疗临床试验开启，ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等一系列基因突变找到了可以使用的靶向药，成为我们精准狙击的目标。 现在，患者确诊非小细胞肺癌后，超过一般的患者都可以进行基因检测，随后确定可以使用的靶向药物，帮助病情大幅缓解。在这其中，EGFR及ALK的靶向药物如今已经研发至第三代，靶向治疗后甚至有患者的缓解时间可以超过5年。 肺癌30年，靶向治疗正在朝着我们不能想象，更加光明的未来驶去，我们也会寄予更多希望在肺癌的靶向治疗之上，为患者们带来更好的治疗。 2 手术、化疗、放疗各有突破 矩阵治疗方案精准狙击肺癌 30年来，除了靶向治疗成了全新的治疗药物外，手术、放疗、化疗这三大金刚，如今也有了完全不同的变化。 手术方面。随着循证医学的开始，我们更加精确的确定了手术的适应症，颠覆了原有手术+放疗的固定模式，制定了更加明确精准的TNM分期指南；更多手术新技术诞生，我们能尽量把手术的创伤做到最小：微创手术（胸腔镜）的诞生与普及、达芬奇机器人手术精妙至毫厘的手术切除，都是我们手术方面取得的重大进展。 达芬奇手术机器人 化疗方面。原有“杀敌一千，自损八百”的化疗已经完全改变。一直以来，化疗带来的副作用都让人们印象深刻。近三十年来，人们在化疗药物的研发上有了很重要的突破，肺腺癌的化疗方案改为由培美曲塞组成的含铂类药物作为一线治疗，保证疗效的同事大幅降低了副作用，联合血管抑制剂贝伐单抗后，化疗也成了副作用可控的抗癌”绝杀“。 放疗方面。近些年最重大的进展，莫过于质子重离子放疗技术的诞生。目前在我国上海，质子重离子医院成立，对特定癌症病情的治愈率超过了90%。立体定向放疗SBRT技术让放疗更加精准，在早期肺癌的放疗中完全可媲美外科切除手术，为不能耐受手术的部分患者带来了新的治疗方式；此外，和免疫治疗的联合也成为了放疗目前发展的重点方向之一。 3 免疫治疗，彻底治愈癌症的 最后一声发令枪 肺癌治疗30年，免疫治疗成了最火热的药物。 它被医学届称为癌症治疗史上最重要的药物。打开了人类对于治疗癌症认知的大门。由人类体内自身突变产生的疾病，最终也要经由人类自身免疫解决。 除了我们熟知的PD-1抑制剂以外，NC318抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T治疗、TCRT治疗等等一系列都属于免疫治疗。 以PD-1抑制剂为例，它帮助非小细胞肺癌晚期患者五年生存率由4%提高到了16%，提升了整整四倍。免疫治疗这种听起来就很神奇的抗癌药物机制到底是怎样的？ 目前最主要的免疫治疗药物被称作免疫检查点抑制剂，PD-1抗体和PD-L1抗体是最典型的代表。它们通过阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，就可以避免肿瘤通过欺骗的方式逃脱免疫系统的追杀，从而促进患者免疫系统杀伤肿瘤。 从三期肺癌，到晚期非小细胞肺癌，再到小细胞肺癌，免疫治疗对肺癌的治疗数据一路势如破竹。 截止目前，PD-1抑制剂联合化疗，用于晚期无EGFR、ALK突变的非小细胞肺癌，不管是腺癌还是鳞癌，不管PD-L1表达是高还是低，不管TMB是高还是低，不管TIL表达是高还是低，都已经是一线治疗、首选方案。 对于非鳞非小细胞肺癌患者而言，PD-1抑制剂联合化疗，与单纯化疗相比有效率从18.9%提高到了47.6%，1年生存率从49.4%提高到了69.2%；对于鳞癌患者而言，PD-1抑制剂联合化疗，与单纯化疗相比有效率从38.4%提高到了57.9%，中位总生存时间从11.3个月延长到15.9个月。 随着肿瘤免疫治疗时代的来临，我们更加坚信对于攻克肿瘤的前景一定可期！也希望更多患者受益于免疫治疗的优异疗效，甚至达成治愈。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Atezolizumaband Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med.Published on October 20, 2018.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809615 [2]. Pembrolizumabplus Chemotherapy for Squamous […]
郝学志 中国医学科学院肿瘤医院 中国医学科学院肿瘤医院内科副主任医师 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员 北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委 一、基于恩沙替尼国内II期临床试验结果，您如何评价恩沙替尼？ 郝学志教授：恩沙替尼是我国自主研发的二代ALK抑制剂，在国内目前已经上市的克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼的基础之上，恩沙替尼的上市无疑给ALK治疗领域增加了一股新鲜的血液。 从恩沙替尼既往的临床研究可以看到，二线治疗的患者中位PFS达11.2个月，二线治疗的疗效不逊色已上市的阿来替尼和塞瑞替尼。一线治疗初步数据显示，恩沙替尼的中位PFS达到25.8个月，可以说非常优异。 二、对比现有ALK抑制剂，您认为贝美纳最大的不同之处在哪里？ 郝学志教授：恩沙替尼最大的不同之处其是我们自主研发的一个民族品牌。从药效学来看，恩沙替尼作为二代ALK抑制剂，有他独特的特点，对绝大多数ALK突变靶点都有很好的抑制作用，包括阿来替尼不能覆盖的靶点，如I1171、1180L等，针对这些靶点恩沙替尼都有很好的治疗效果。应该说恩沙替尼和其他几个ALK抑制剂可以有很好的互补，并非抑制靶点完全重复的ALK-TKI。 三、从临床治疗角度，您如何看待贝美纳在中国上市？以及您认为贝美纳上市后将为中国ALK阳性非小细胞肺癌患者带来怎样的治疗变化？ 郝学志教授：恩沙替尼的上市丰富了现有的二代ALK抑制剂格局。恩沙替尼在很多的ALK耐药靶点上都有它独特的疗效，包括一些阿来替尼不能够覆盖的靶点。 在恩沙替尼国内二期注册临床研究中，我们看到对于G1202R位点突变的患者，恩沙替尼的有效率为33%，由此可以看出恩沙替尼与塞瑞替尼、阿来替尼是有所不同的。作为中国自主研发的ALK抑制剂，我们希望恩沙替尼能够尽快顺利进入医保，同时推出各种相关的赠药政策，从而惠及更多肺癌患者。 郝学志教授开出北京首张处方单 大咖寄语: 郝学志教授：贝美纳的上市标志着国内自主研发新药的能力又迈上了新的台阶。贝达药业的凯美纳和贝美纳这两个重磅抗肿瘤靶向药物的相继上市也标志着我国制药企业已经走进了世界制药企业的前列，相信不久的将来会有更多的新产品惠及中国的患者。 远航 现任仁和药房网（北京）医药科技有限公司总经理助理兼DTP事业部总经理。在DTP行业有15年管理经验，任职期间获得贝达、默沙东、艾伯维、协和发酵麒麟等多个厂家颁发的优秀管理荣誉 一、从什么时候开始关注恩沙替尼，为什么会关注？ 远航先生：我们始终都在关注很有潜力的药品品种，应该说从2018年年底恩沙替尼递交中国新药上市申请的时候，我们就已经开始关注恩沙替尼了。去年恩沙替尼被国家药监局纳入优先审评药品的名单，直到上个月19号，恩沙替尼被国家药监局批准上市， 之所以长期关注恩沙替尼有两个原因，一是因为我们仁和药房网跟贝达药业从2011年凯美纳上市开始合作，到现在已经具有良好的合作基础。二是因为恩沙替尼是疗效比较好的二代ALK抑制剂，所以我们一直特别关注。 二、从药店角度，如何看待贝美纳在中国上市？ 远航先生：从药店角度，贝美纳是一个有潜力的药品品种。肺癌是我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占肺癌的80%~85%，ALK是非小细胞肺癌重要的致癌驱动因子之一，在非小细胞肺癌的患者中，有5%~7%为ALK突变患者，从国产批代的角度，ALK抑制剂的应用前景很大。 目前临床上有大量接受过克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼治疗不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者，这些患者都是贝美纳的潜在使用者，基于此，恩沙替尼的上市具有重要的临床价值。 三、贝美纳上市后将为中国ALK阳性NSCLC患者带来怎样的治疗变化？ 远航先生：对于中国ALK阳性NSCLC患者来说，贝美纳的上市无疑是一个很好的消息，为这部分人群的治疗提供了新的选择，我们也衷心希望中国的头部制药企业在将来可以为广大的患者提供越来越丰富的临床选择。 封面图来源：摄图网
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