三阴乳腺癌

  三阴性乳腺癌，是一种恶性程度极高的肿瘤，好发于年轻女性，生存期短、缺乏针对性的药物。 截止目前，尚未有任何靶向药、免疫治疗药物正式批准用于三阴性乳腺癌，不过有若干非常有潜力的的候选药物。比如：IMMU-132 （明星抗癌药IMMU132：挑战多种难治肿瘤，或加速上市！）、PARP抑制剂（史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍）等，当然还有PD-1抑制剂。 然而，PD-1抑制剂用于三阴性乳腺癌，可谓曲曲折折、悲喜交加。 Keynote-012临床试验中，单独使用PD-1抗体K药治疗三阴性乳腺癌，入组了32名患者；其中27名患者疗效可评价，有效率为18.5%。而扩大规模以后，K药单独治疗52位未经其他任何治疗的、PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者，有效率为23%；治疗170位至少1种治疗失败的三阴性乳腺癌，有效率只有5%，控制率为25%（PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%）。 无独有偶，PD-L1抗体T药单‍独治疗三阴性乳腺癌，感觉也不咋地。112名患者，只有11名患者客观缓解，有效率为10%。 总体而言，未经选择的三阴性乳腺癌患者，接受PD-1抑制剂单药治疗，似乎有效率是偏低的；因此，学术界开始琢磨联合治疗。 最初的尝试是PD-L1抗体联合白蛋白‍紫杉醇。2015年圣安东尼奥乳腺癌大会（两年一次，全球最顶尖的乳腺癌学术会议之一）上公布的PD-L1抗体T药联合白蛋白紫杉醇，治疗三阴性乳腺癌的数据，颇为喜人。入组了32名患者，中位年龄55.5岁，中位随访5.2个月。3-4级副作用：白细胞减少（41%）、血小板减少（9%）以及贫血（6%）。24例患者疗效可评价，其中未经其他任何治疗的患者，11.1%完全缓解、77.8%部分缓解，有效率88.9%，其中被两次以上影像学评估证实的有效率为66.7%——不过，这项研究入组的病人数实在是有些偏小，有效率数据可能有偶然的运气成分。 今年的圣安东尼奥乳腺癌大会，上周刚刚闭幕，大会上公布了PD-1抗体联合艾日布林治疗三阴性乳腺癌的稍大规模数据。一共入组了107名转移性三阴性乳腺癌，接受艾日布林1.4mg/m2（3周一个疗程，每个疗程第一天和第八天，各打1次）+PD-1抗体K药200mg，3周一次。45.8%的患者，PD-L1阳性。全体患者，中位接受了6个疗程的治疗。 106位患者疗效可评价，65位患者未经任何治疗，有效率为29.2%，临床获益率40%；其余41位患者，至少接受过1种其他治疗，有效率打了一点折扣22.0%，临床获益率为31.7%。一共有3位患者，肿瘤完全消失。如果把所有肿瘤缩小超过30%或者疾病稳定超过6个月的患者，都算在一起，临床获益率为36.8%。疗效维持的中位时间为8.3个月，其中14.3%的患者疗效维持时间超过了1年。全体人员，中位总生存时间为17.7个月。 ‍PD-1抗体联合艾日布林的疗效，似乎与PD-L1表达无关。PD-L1高表达组，有效率为30.6%；PD-L1阴性组，有效率为22.4%；无统计学差异。3名获得肿瘤完全缓解的患者，2位PD-L1阳性，1位PD-L1阴性。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumaberibulin-efficacy-maintained-for-tnbc-in-larger-dataset [2]Tolaney SM, Kalinsky K, Kaklamani V, et al. Phase 1b/2 study to evaluate eribulin mesylate in combination with pembrolizumab in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Presented at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, […]

2017美国癌症免疫协会年会本月在美国召开，其摘要已经公布。摘要中一位三阴乳腺癌的案例展示引起了我们的注意，这位患者病程长达30多年，从早期到转移，多次复发，用过不同的治疗方法，包括手术、放化疗、免疫抑制剂等。 一波三折的治疗 一位48岁女性在2013年入组了atezolizumab（已上市PD-L1抑制剂Tecentriq）的Ia期临床试验。 1986年，患者首次诊断为早期三阴乳腺癌，随后进行了手术和放疗。 之后，患者又出现过两次局部复发，采用了手术和辅助化疗。 2009年，患者被诊断为转移性三阴乳腺癌，随后使用卡培他滨和GCI（吉西他滨-卡铂-依尼帕尼）、放疗以及一种处在试验期的疫苗。 2013年，患者入组为期一年的atezolizumab临床试验。   在这一年atezolizumab的使用中，患者肿瘤达到部分缓解（肿瘤缩小在>30%）、随后出现假性进展（肿瘤先增大后缩小）后又恢复到部分缓解。然而患者停止治疗1年后，疾病再次进展，此时患者重新启用PD-L1，取得完全缓解！ 在这一让人惊喜的缓解之后，研究者在2008年-2015年期间通过免疫组化、RNA和DNA测序观察了患者身上的10个肿瘤组织。 研究发现 肿瘤免疫微环境标志物 使用卡培他滨后，肿瘤免疫微环境标志物，包括CD8、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）和PD-L1升高，并且在GCI化疗和放疗以及在使用atezolizumab的假进展之后仍然保持高表达。 患者atezolizumab停药一年后复发时，研究者观察到肿瘤微环境生物标志物表达减少，尤其是PD-L1表达。免疫相关的RNA特征（T细胞和B细胞，细胞毒性和抗原呈递）证实了这一发现。   血管生成 血管生成方面在不同时间段表现不同，在早期时最高，在卡培他滨使用后期较低，在GCI方案使用前升高，使用atezolizumab出现假进展时降到最低，atezolizumab停药后复发时升高。   浸润情况 治疗早期时，浸润情况达到最高，但随着时间推进持续降低。三阴乳癌的亚组分型证实了肿瘤免疫微环境从细胞雄激素受体（LAR）转向基底样免疫抑制（BLIS）型，然后在使用卡培他滨以及假进展后又转向基底样免疫激活（BLIA）型的进化过程，最后在atezolizumab停药复发后又逆转为基底样免疫抑制（BLIS）。   基因突变 基因层面显示了可能的驱动基因突变发生在RB1和TP53。MYC扩增随着时间逐渐缺失，可能与浸润衰退相关。放疗后，亚克隆体细胞突变达到峰值，在使用atezolizumab后未检测到。   肿瘤突变负荷 肿瘤突变负荷在放疗后达到最高，在假进展后降到最低。   免疫疗法在转移三阴乳癌的方向：联用+一线   这篇案例中，肿瘤免疫微环境中免疫、基质以及基因生物标志物在使用不同疗法过程中都显示了可塑性。这些发现提示：肿瘤免疫微环境柔韧可变，可塑性高，可以有目的的进行调控以增强免疫疗法效果。   目前，转移性三阴乳癌的治疗方式很有限，PD-L1抑制剂atezolizumab已经显示出了临床活性，这与高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及PD-L1表达相关。我们搜集了目前正在进行的三阴乳癌的免疫抑制剂临床试验，可以发现目前联用疗法居多，而且使用时间提早到一线。期待更好的数据呈现。 靶点/通路 药物 临床试验名称 入组患者 PD-1+IDO Keytruda+  Epacadostat I/II期 二线 PD-1+化疗 Keytruda+艾日布林 Ib/II期 一线 PD-1+化疗 Keytruda+白蛋白紫杉醇 或K+吉西他滨/卡铂 或K+紫杉醇 III期 一线 PD-L1+化疗 Tecentriq+白蛋白紫杉醇 III期 一线 […]

  每次更新三阴乳腺癌的临床研究进展时，心里都会像发现新大陆一样兴奋，看着层出不穷的用药思路和药物组合，心态也不由地变得积极。三阴乳癌占整体乳腺癌比例的10%-20%，患者发病年龄往往较轻，疾病侵袭性很强，生存率堪忧。   从2017 V1版指南和临床实践看，三阴乳癌的主要治疗方式仍是化疗。对比其它瘤种已获批的各种治疗方式——分子靶向和免疫治疗等，三阴乳癌的治疗方式单一且落后，而且更重要的是患者受益率低。 虽然直到今天还未有任何新药获批，但科研和临床者并没有因此止步，靶向药和免疫疗法也是三阴乳癌治疗的的两大方向。今天的三阴乳腺癌治疗新方向探讨的上半篇，我们先来探讨分子靶向药物。 分子靶向药物   分子靶向药物，也就是我们常说的“靶向药”。它们针对肿瘤发生和发展的关键点进行打击。通过基因检测技术，可以检测到患者体内的异常突变，然后精准匹配用药。   虽然理论用几行文字就可以写完，但遗憾的是，目前并没有针对三阴乳腺癌的靶向药物上市，科研工作者一直在努力尝试中，以下列出目前主要的在研靶点。 靶点/通路 药物 临床阶段 用药时间 PARP抑制剂 Olaparib III期 二线 AKT抑制剂 Ipatasertib+紫杉醇  II期 一线 PI3K抑制剂 Buparlisib II期 二线 Taselisib+ enzalutamide Ib/II期 一/二线 CDK4/6抑制剂 Palbociclib+阿霉素 / Palbociclib+pictilisib Palbociclib+ taselisib Ib期 二线 TROP-抗体 Sacituzumab  Govitecan （IMMU-132） III期 二线   这张表上我们可以见到熟悉的身影，如使PIK3/AKT通路激活的重要突变：PI3K和AKT抑制剂、TROP抗体IMMU-132，也发现了一些新面孔，如Olaparib（译,奥拉帕尼）、Palbociclib（译,帕博西林），这些之前曾是卵巢癌及乳腺癌HR阳性用药也开始在三阴乳腺癌中展开尝试。   PARP抑制剂   今年10月7日，FDA授予奥拉帕尼在转移性乳腺癌的优先评审资格，源于其OlympiAD III期试验，对照组为标准化疗（卡培他滨，长春瑞滨，艾日布林）。   使用奥拉帕尼的205名（要求必须有BRCA突变）入组患者中，整体数据显示奥拉帕尼组的无进展生存率对比为7.0月VS 4.2月，客观反应率对比为60%VS29%。三阴乳腺癌亚组中，疾病进展和死亡率为79.4%VS […]

  一年一度的欧洲肿瘤学年会（ESMO）虽然已经落幕2周了，但是依然有不少精彩的研究值得回味。今年的ESMO发布了近两千项最新进展，国内媒体大多聚焦于那十几项最核心、最耀眼的研究成果。但是，有一些有趣的小研究，同样充满智慧。   ATR抑制剂联合顺铂治疗三阴性乳腺癌：疾病控制率73%   ATR是参与DNA损伤修复的重要分子。在正常细胞中，细胞分裂不常见，因此DNA损伤被传代下去的风险小；而且正常细胞拥有众多的DNA损伤修复机制，并不需要依赖于ATR。而部分癌细胞，由于马不停蹄地细胞分裂，而且自身存在其他修复机制的缺陷，因此如果阻断ATR信号分子，就可以诱导癌细胞凋亡。 ATR抑制剂，M6620，是一个全新的靶向药。一项I期临床研究中，入组了35名其他治疗失败的BRCA基因野生型的晚期三阴性乳腺癌患者，接受M6620联合顺铂治疗，具体的剂量安排是：顺铂75mg/m2（3周一次），M6620 140mg/m2（三周两次）。 结果显示：有效率为38.9%，疾病控制率为72.2%；副作用主要是：中性粒细胞减少、贫血、恶心呕吐、低钾血症、乏力以及肾功能损害。   乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌：服药中断时间超过10%，影响疗效   不少口服的靶向药，理论上都是要每天连续服药的。但是由于种种原因，比如副作用无法耐受，比如忘记了（别笑，经常有病友忘了吃药的），经常发生服药中断的事情。一般而言，短期的中断不影响疗效。但是，如果中断时间长了，或许就不太好了。 一项对比乐伐替尼和安慰剂治疗晚期碘难治性甲状腺癌的三期临床试验，对其中接受乐伐替尼的病人进行回顾性分析。261名患者分成两组：A组中断服药的总时间不超过规定时间的10%，A组有134人；B组中断时间超过了10%，B组有127人。 A组和B组在年龄、种族、体能评分等方面差别不大。两组平均中断服药时间分别为19天和61天。A组的中位无疾病进展生存时间尚未达到（比B组要长），而B组为12.8个月；A组的有效率为76%，B组为53%。导致乐伐替尼停药的主要原因是副作用，比如腹泻、高血压、蛋白尿以及食欲下降等。   Notch信号通路抑制剂LY3039478治疗软组织肉瘤：初显疗效   LY3039478是一个靶向Notch信号通路的、新型靶向药，剂量安排是50mg，每周3次，以4周为一个疗程。 入组了63名软组织肉瘤及胃肠间质肿瘤患者，其中有29名为平滑肌肉瘤、9名脂肪肉瘤、7名多形性肉瘤、6名血管肉瘤、5名横纹肌肉瘤、10名胃肠间质瘤；64%的患者Notch蛋白阳性。软组织肉瘤里，5名患者客观有效、20名患者疾病稳定；3个月无疾病进展生存率在平滑肌肉瘤中位42%、在胃肠间质瘤中位39%，在其他肉瘤中为15%。 副作用主要是：腹泻、恶心呕吐、食欲下降、乏力、呼吸困难以及低磷血症。

或许三阴乳腺癌将来治疗可以这样！

全面解析罗氏重磅抗癌药Tecentriq在肺癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌的临床数据。

很多临床试验都只有很少人参加，数据仅供参考，不要用于指导任何临床;很多人问我们PD-L1抗体是不是比PD-1抗体效果更好，这个得等临床数据才知道，现在就告诉你哪个更好的肯定是大忽悠。