双免疫治疗

“不可思议的治愈速度” “看起来比手术更精准” …… 尽管免疫治疗带给我们的震撼与惊喜已经足够多了，但它的神奇疗效依然在不断刷新着我们的认知。 近期，一则来自全球顶尖的癌症医疗中心——纪念斯隆-凯特琳癌症中心在医学期刊《NEJM》中发布的一例癌症病例火了。 对于这位患者的报，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”以及“快到不可思议”这样高调的新闻标题。这位女性黑色素瘤患者，确实在癌症治疗上经历了一次史上最快治愈的“过山车”。 口说无凭，先来看看这张疗效对比图： 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是两张CT影像检查的结果。 其中，左图中我们做了红色标注的巨大灰色阴影，就是患者就诊时已经存在的黑色素肿瘤组织，同时还伴有乳腺内淋巴结肿大。如此巨大的肿瘤会对人体产生巨大的负担，患者在就诊时的状态已经非常糟糕了。 而右图中我们可以很明显的看到，这块黑色的阴影已经完全消失了，原地留下一个“空洞”。 影像学检查或许不那么直观，我们来看看患者实际的病灶图片：   【慎入！！左滑查看】       对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：肿瘤消失的干干净净，堪比手术治疗的效果，堪称「史无前例」！在过去，无论是化疗还是靶向治疗，几乎没有抗癌药物能创造如此惊艳的疗效。   更让人感到不可思议的是：这位患者仅接受了一次免疫治疗，短短一个星期内肿瘤完全消失！周围的健康组织甚至来不及愈合，从而留下了一个肿瘤存在痕迹的“空洞”。   这样的神奇疗效，让老外们在社交媒体中直呼“Amazing”，而作者也在病例分享的末尾提示：   “现在，我们反而担心免疫治疗的效果太过激烈，反而产生严重后果。黑色素瘤常见的的转移部位包括结直肠或心肌部位。一旦出现分享病例的情况，肿瘤快速消退导致（肠壁及心脏）空洞可能出现严重后果。”   担心免疫治疗的效果太好反而造成隐患，对于患者们来说，这也算得上是“幸福的烦恼”了吧。   说回这位患者的治疗。双免疫联合疗法：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂是带来这场治疗奇迹的主角。     4年前，这位患者被确诊为溃疡性黑色素瘤，随后进行了3次黑色素瘤复发结节的切除手术，但仍未彻底解决病情复发的问题。此次就诊前，患者的情况已经非常糟糕了：胸部出现了了一块巨大的带蒂坏死肿块，并伴有左侧乳腺内淋巴结转移。 在医生医生的判断下，患者的情况已经非常糟糕了。如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。幸运的是，黑色素瘤对免疫治疗极为敏感，医生为这位患者选择了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（1mg/Kg）和PD-1抑制剂（3mg/Kg）双免疫联合的治疗方案。 奇迹就这样发生了。如同上文中提到的，仅仅一次用药周期，短短一个星期，患者全身病灶消失，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。     事实上，这位患者所使用的「双免疫疗法」CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂联合治疗，我们并不陌生。   临床上，越来越多的癌症获批双免疫疗法，而从机制上讲，双免疫疗法可以在肿瘤免疫循环的多个维度，促进机体抗癌免疫反应的发生和维持，在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面，带来更大的优势。   接下来我们就给大家聊聊，双免疫疗法近期一些重磅的治疗数据。   1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对照。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。   更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了——也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！ 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略为正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 […]

免疫和靶向该怎么选？这两种疗法都是近些年来热门的癌症新兴疗法，疗效也都不错。但有一些癌症患者，既能用免疫，又能用靶向，选哪个更好呢？   就比如黑色素瘤，它是免疫治疗第一个攻克的癌种，而其中大约一半的患者还携带了BRAFV600突变，可以使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双重靶向治疗。   那一个BRAFV600突变的黑色素瘤患者，是该先用免疫治疗再用靶向治疗，还是先用靶向治疗再用免疫治疗？   最近，Georgetown Lombardi综合癌症中心的一项研究就指出，转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者，先免疫再靶向相比先靶向再免疫，能把2年生存率从51.5%提高到71.8%，整整提高了20个百分点[1]。     这一研究一共纳入了265名未经治疗的转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者，分为两组：   ● A组患者133人，一线使用O药+伊匹单抗的双免疫治疗，进展后进入C组，改用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗； ● B组患者132人，一线使用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗，进展后进入D组，改用O药+伊匹单抗的双免疫治疗。   中位随访27.7个月后，A组患者2年生存率71.8%，27人进入第二阶段的C组；B组患者2年生存率51.5%，46人进入第二阶段的D组。相比于初始使用靶向治疗，初始使用免疫治疗整整提高了20个百分点的2年生存率。   先用免疫治疗的患者生存率更高，但10个月内先用靶向治疗的患者生存率更高 具体来说，在第一阶段的治疗中，免疫治疗和靶向治疗的客观缓解率较为接近，分别为46.0%和43.0%，但免疫治疗的中位无进展生存期显著长于靶向治疗，分别为未达到和12.7个月，而且免疫治疗的脑转移发生率更低。 而在第二阶段的治疗中，免疫耐药的患者换用靶向治疗同样有效，客观缓解率47.8%，但靶向耐药的患者再换用免疫治疗，效果就大打折扣，客观缓解率只有29.6%。免疫治疗确实是用的越早，效果越好。 论文作者Michael B. Atkins博士表示：“通过对自我们最初报告以来的数据进行进一步分析，我们不仅知道在联合靶向治疗之前给予联合免疫治疗时，转移性BRAF突变黑色素瘤患者总体上表现更好，而且我们对原因也有了更好的了解。具体而言，与靶向治疗相比，联合免疫疗法可以产生更持久的肿瘤缩小，降低中枢神经系统疾病进展的风险，并且不会干扰后续替代治疗方法的有效性。”     参考文献： [1]. Atkins M B, Lee S J, Chmielowski B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The […]

癌症最让人头疼的当属复发了。如果癌症不会复发，治疗起来可就容易的多了。最近，就有一项临床试验实现了0%的1年复发率。 这一研究使用的药物是两种免疫治疗药物O+R的组合：PD-1抗体O药联合Lag-3抗体relatlimab。参与研究的30位可切除的局部晚期黑色素瘤患者中，70%出现了不同程度的病理缓解。出现病理缓解的患者，1年无复发生存率100%，2年无复发生存率也达到了92%。 而且，相比于以往PD-1+CTLA-4双免疫疗法中73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术延误率[2]，O+R的组合仅有26%的患者在辅助治疗阶段出现严重的免疫相关不良事件，无人因不良反应推迟手术。O+R堪称双免疫治疗中的“王炸”组合。 O+R“王炸”组合 免疫治疗已经成为癌症治疗的一个主要方法，在早期癌症的术前新辅助治疗、术后辅助治疗，以及晚期癌症的治疗中均有使用。比如在局部晚期的黑色素瘤中，在辅助治疗阶段单独使用PD-1就能将患者的复发风险降低一半左右[3]。 而将免疫治疗的开始时间提前到术前的新辅助治疗阶段，并将只使用PD-1的单免疫治疗改为同时使用PD-1和CTLA-4的双免疫治疗，还可进一步增强疗效，病理完全缓解率能达到一半左右，但伴随而来的是73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率。 当然，双免疫治疗并不是专指PD-1和CTLA-4的组合，新兴的免疫检查点Lag-3也可以加入进去。Lag-3是一种存在于效应T细胞和Treg细胞表面的免疫检查点分子，具有控制T细胞反应、激活和增殖的功能。 而且有研究发现，在PD-1治疗耐药的患者中，Lag-3的表达水平明显更高，Lag-3正是肿瘤逃避PD-1治疗的一个主要“后门”，Lag-3抑制剂或许能跟PD-1抑制剂配合的更好，那么PD-1+Lag-3的O+R组合效果怎么样呢？ Lag-3阳性与PD-1治疗效果较差相关 本次研究共纳入了30名可切除的局部晚期黑色素瘤患者。所有患者都先间隔4周接受了2剂次的O+R新辅助治疗治疗（剂量分别为480mg和160mg），在第9周进行手术，之后再接受10剂次的O+R辅助治疗。 研究中，除1人出现远处转移没有进行手术外，其余29名患者都接受了手术。其中17位患者达到了病理完全缓解，2人接近病理完全缓解，2人病理部分缓解，病理完全缓解率57%，病理缓解率70%。 中位随访24.4个月后，全部30位患者的1年和2年无复发生存率分别为97%和82%，其中达到病理缓解的21名患者的1年和2年无复发生存率更是分别达到了100%和92%，而无病理反应的患者的1年和2年无复发生存率也分别达到了88%和55%。 病理缓解患者和未病理缓解患者的无复发生存率 安全性上，新辅助治疗阶段没有发生3级或以上的免疫相关不良事件。除1位患者因远处转移取消手术，和2位患者分别因与治疗无关的心肌炎和新冠疫情推迟手术外，其余27位患者全都按计划进行了手术。 而在辅助治疗阶段，也只有26%的患者出现了严重（3级或以上）的免疫相关不良事件，33%的患者因不良反应选择停止辅助治疗。相比于PD-1+CTLA-4双免疫治疗中，73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率，O+R的组合也有了长足的进步。 论文作者Rodabe Amaria表示：“我们很高兴看到O+R的组合平衡了安全性和有效性，没有导致任何手术延误。我们希望为患者提供一种新的治疗选择，这将有助于降低手术后癌症的复发风险。” 参考文献： [1]. Amaria R N, Postow M, Burton E M, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma[J]. Nature, 2022: 1-6. [2]. Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab […]

过去二十多年里，晚期实体瘤治疗领域最大的突破就是靶向治疗和免疫治疗，并且随着彼此药物研发的不断进步，目前已经开始出现越来越多的组合疗法：靶向药联合靶向药、免疫治疗联合免疫治疗、靶向药联合免疫治疗、免疫/靶向治疗联合传统治疗。   一系列强强联合的组合疗法中，双靶向治疗（如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂、双HER2单抗联合、EGFR抑制剂联合MEK抑制剂等）和双免疫治疗（如PD-1抗体联合CTLA-4抗体、PD-1抗体联合LAG-3抗体等），是其中最亮眼的组合模式。   一直以来，“看热闹不嫌事大”的专家和病友们，都在期待这样的临床试验，能够直接回答：如果某种实体瘤既能接受双靶向治疗，又适合接受双免疫治疗，那么到底哪个组合更强？   毕竟双靶向和双免疫，堪称目前能找到的TOP组合拳了，这两者巅峰对决，自然能激起学术界和病友圈极大的八卦心理。   近日，《JCO》杂志公布了全球首个直接头对头比较双靶向和双免疫治疗的三期随机对照临床试验数据——首个回合，双免疫治疗胜！   这是一个针对晚期、未经任何治疗的BRAF突变的恶性黑色素瘤患者开展的多中心三期临床试验，这类患者既可以接受双免疫治疗PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药，也可以接受双靶向药治疗BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼，那么O+Y组合 vs 达拉非尼+曲美替尼，到底哪个疗效更好呢？   265例患者入组参与了这项随机对照临床试验，1:1分组，133接受了双免疫治疗，132人接受了双靶向治疗。当然假如疾病发生进展，可以交叉到另一种治疗，截止目前27例原本接受双免疫治疗的病人疾病进展后交叉到了双靶向治疗组，有46例原本接受双靶向治疗的病人疾病进展后交叉到了双免疫治疗组。   经过这样的治疗和随访后，结果显示： 两组治疗模式的有效率很接近（46% vs 43%），但是正如大多数专家预期的那样，双免疫一旦起效疗效维持时间会更长（未达到vs 12.7个月），双免疫治疗这一组的总生存期会更长（2年的生存率分别是71.8% vs 51.5%；3年生存率分别是66.2% vs 44.8%）。 因此，不出所望，双免疫治疗组完胜，2年生存率提高20个百分点。 此外，从上述生存曲线还可以发现一个之前已经被多次证实的规律：不管是双免疫治疗还是针对BRAF突变的双靶向治疗，在治疗满3年左右，生存曲线都会出现平台期，意味着那些治疗后满3年都没有出现疾病进展反弹的病人，很有可能已经实现了临床治愈（尤其是下图的无疾病进展生成曲线，依然看到了类似的平台期）。     那么从上图的生存曲线大致估计，双免疫治疗的5年生存率大约在60%（临床治愈率在30%），双靶向治疗的5年生存率大约在40%（临床治愈率大约在15%）。   作为第一个头对头比较双免疫治疗和双靶向治疗的3期随机对照临床试验，上述研究的更多结果，未来逐步揭晓以后，势必增加学术界对实体瘤诊治的深刻认知。   接下来最值得期待的巅峰对决将是双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）vs免疫联合靶向治疗（PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成的靶向药）在肾癌、肝癌等实体瘤中的疗效差异。     参考文献： [1]. Atkin MB, Lee SJ, Chmielowski B et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients […]

近日，欧洲临床肿瘤协会免疫治疗年会（EMSO-IO）正在如火如荼地召开。其中，最亮眼的数据来自一个被称为CITYSCAPE的前瞻性II期临床试验：这项研究对比了PD-L1抗体联合TIGIT单抗 vs PD-L1抗体单药，在晚期PD-L1阳性非小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性。由于疗效数据惊艳而不良反应增加有限，一下子就把TIGIT单抗推到了学术界讨论的焦点。 这项研究一共入组了135名PD-L1表达超过1%的晚期非小细胞肺癌患者，按照1:1随机分组，一组接受T药联合TIGIT单抗（Tiragolumab）治疗，一组接受单独的T药治疗，中位随访30.4个月后，有效率、无疾病进展生存期、总生存期数据依次揭晓。 有效率   TIGIT单抗的加入，客观缓解率从21%提高了37%；尤其是在PD-L1强阳性人群中，有效率从24%翻几倍到67%。 无疾病进展生存期   TIGIT单抗的加入，让中位无疾病进展生存期从10.7个月延长到了17.6个月；尤其是在PD-L1强阳性的亚组，中位无疾病进展生存期从4.1个月延长到了16.6个月，翻了4倍。 总生存期   TIGIT单抗的加入，在总人群中，让中位总生存期从14.5个月延长到了23.2个月，患者死亡风险下降了31%；而在PD-L1强阳性的亚组中，中位总生存期从12.8个月延长到远超30个月，患者死亡风险下降了77%——这部分患者，2年总生存率从33.7%提高了78.2%，生存率翻倍都不止。 疗效明显提升的同时，TIGIT单抗的加入，并未明显提高严重不良反应的发生率：3-5级治疗相关不良反应的发生率从25.0%变成了25.4%，几乎没有差异；3-4级免疫性炎症的发生率从16.2%轻度升高到19.4%。 除了罗氏公司的Tiragolumab，国内外还有十几个同类产品正在研发。 比如默沙东公司研发的Vibostolimab，该药物单药或者联合默沙东的PD-1抗体K药，治疗多种晚期实体瘤，近期也公布了数据： ● 剂量摸索阶段招募了34名患者接受TIGIT单抗单药治疗，42名患者接受TIGIT单抗联合K药治疗，结果显示：联合治疗组有7%的患者肿瘤明显缩小（其中部分患者已经接受过单药PD-1抗体，治疗失败）； ● 在剂量拓展阶段，39名未接受过PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者接受了TIGIT单抗联合K药治疗，另外67名已经接受过PD-1抑制剂治疗、疾病依然进展的极端难治性肺癌患者接受了TIGIT单抗（34人）单药或者TIGIT单抗联合K药（33人）治疗。结果显示：未经过PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者，接受TIGIT单抗联合K药治疗的，客观有效率为26%（历史数据显示：单药K药的有效率大约在15%-20%）；而对PD-1抑制剂治疗抵抗的晚期肺癌中，接受TIGIT单抗单药治疗或者联合治疗的客观有效率均为3%。 这个结果提示我们：还要是尽可能挑选本身就对PD-1抑制剂治疗敏感的人群，让PD-1抗体和TIGIT单抗强强联合，进一步提高有效率。而对PD-1抑制剂治疗抵抗的人群，即使加上TIGIT单抗，能逆转耐药的可能性也不大。 再如英国生物制药公司Mereo Biopharma研发的TIGIT单抗Etigilimab，该药物一周前也公布了临床试验数据。23名晚期难治性实体瘤患者纳入了I期毒性监控和剂量摸索的临床试验，Ib期剂量拓展组一共纳入了10名晚期实体瘤患者。 ● I期阶段，23人入组，7人疾病稳定； ● Ib期阶段，10人入组，1人肿瘤明显缩小（卵巢癌患者），1人疾病稳定但是“超长待机”（微卫星稳定的胃癌患者，截止目前，疗效维持已经超过8个月）。 综上所述，TIGIT单抗，在PD-1抑制剂治疗敏感的人群，与PD-1抑制剂联合治疗的时候，很可能可以“锦上添花”，进一步提高疗效。期待更多的药企研发的TIGIT单抗，公布积极的数据，同时早日进入3期临床试验，结出硕果，造福更多的肿瘤病友。 参考文献： [1]. ESMO-IO:Updated analysis and patient reportedoutcomes from CITYSCAPE: a randomised, double blind, Phase II study of the antiTIGIT antibody tiragolumab +atezolizumab vs placebo + atezolizumab as firstline treatment […]

近年来，免疫治疗突飞猛进的发展为多瘤种治疗带来了革命性的进展。作为国内首个也是目前唯一获批的双免疫联合疗法，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）在多项研究中取得了令人惊艳的数据，为非小细胞肺癌（NSCLC）、恶性胸膜间皮瘤（MPM）等胸部肿瘤患者带来了长期生存的可能，受到了广泛关注。 CheckMate-743研究3年随访结果公布：O+Y双免疫一线治疗不可切除MPM，生存获益持久 MPM是一种具有高度侵袭性的罕见癌症，其治疗选择有限，且患者预后通常很差，5年生存率约10%。 2021年6月，O+Y双免疫疗法获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样MPM成人患者，成为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，为此类患者带来了全新的治疗选择。那么O+Y一线治疗不可切除MPM的长期生存获益如何呢？在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CheckMate-743临床研究3年随访数据发布[1]。 CheckMate-743研究共纳入605例既往未经治疗的不可切除的MPM患者，将患者根据组织学类型（上皮型和非上皮型）和性别分层，并按1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（3mg/kg，Q2W）联合伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）治疗，或标准化疗[顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，Q3W，共6个周期]。主要研究终点为OS；次要终点包括由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR），以及PD-L1表达分层下的疗效。 CheckMate-743研究设计 01 无论组织学类型如何，双免疫治疗均可带来持久OS获益 研究结果显示，在随访时间至少3年（35.5个月）时，虽然患者已经结束治疗约一年，但双免疫治疗仍为患者带来持续生存获益。双免疫组相比化疗组将患者的死亡风险降低了27%（HR 0.73；95%CI：0.61-0.87）；两组中位OS分别为18.1个月和14.1个月，3年OS率分别为23%和15%。 CheckMate-743研究OS结果 亚组分析发现，无论组织学类型如何，双免疫联合治疗均可以带来OS获益。在上皮型亚组中，双免疫组与化疗组的中位OS分别为18.2个月和16.7个月（HR 0.85；95%CI：0.69-1.04）。而非上皮型亚组的获益更为显著，双免疫组的中位OS较化疗组延长了近10个月，分别为18.1个月 vs 8.8个月（HR 0.48；95%CI：0.34-0.69）。 同样，在对不同年龄、性别、ECOG PS评分、吸烟情况和PD-L1表达水平的亚组分析中，双免疫治疗相比化疗亦均显示出显著的OS获益。 CheckMate-743研究中，不同组织学类型患者的OS结果 此外，探索性生物标志物分析发现，高4基因炎症标签评分（4-gene inflammatory signature score）与双免疫组生存获益改善相关，双免疫组高评分和低评分人群的中位OS分别为21.7个月和16.8个月；但在化疗组未观察到这种相关性。在所有的肺免疫预后指数（LIPI）评分亚组中，均观察到双免疫治疗相比化疗的生存获益优势，在高、中、低LIPI评分亚组中，HR分别为0.78、0.76和0.83；肿瘤突变负荷（TMB）则与生存获益无关。该探索性分析结果提示，高炎症基因标签评分可能有助于筛查能够从O+Y治疗中获得生存改善的患者，但该标志物真正应用到临床尚需更多证据。 02 获益更持久，3年时双免疫组仍有28%的患者持续缓解 疗效评估显示，与化疗相比，双免疫治疗显示出持久的缓解。在3年时，双免疫组仍有28%的患者持续缓解，而化疗组这一比例为0%；双免疫组和化疗组的中位DOR分别为11.6个月和6.7个月。此外，两组的ORR相当，分别为39.6%和44%。   CheckMate-743研究ORR/DOR结果 03 双免疫治疗安全性良好 CheckMate-743研究中，双免疫治疗的安全性与既往报道的MPM一线治疗研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫组和化疗组的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为31%和32%。而且，在所有随机患者中，因TRAE而停用双免疫治疗对长期获益没有负面影响：34%因TRAE而导致停药的应答者在停药后维持缓解≥3年。 “在过去15年，MPM都没有新的系统性疗法获批，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫疗法的上市打破了MPM多年无新药的僵局。CheckMate-743是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究，而此次在ESMO大会上公布的CheckMate-743研究3年随访数据更是让我们看到，无论组织学类型如何，双免疫治疗均可带来持久的生存获益。特别是对于通常预后更差的非上皮型MPM，获益更大。毫无疑问，双免疫将成为不可切除MPM患者的标准治疗选择。”胡洁教授说道。 潜力无限，O+Y双免疫治疗非小细胞肺癌亦有持久生存获益 在胸部肿瘤中，最受关注的莫过于肺癌。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年我国肺癌新发病例约82万，死亡高达71万。肺癌仍是我国恶性肿瘤的“最强杀手”。O+Y双免疫联合治疗肺癌的效果如何呢？实际上，多项研究已经证实了以O+Y为基础的双免疫联合疗法的持久生存获益。 01 CheckMate-9LA研究两年随访数据：双免疫+有限疗程化疗一线治疗OS获益持久，且不受脑转移影响 CheckMate-9LA III期研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及短周期化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。研究纳入EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗（360mg，Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）+2周期化疗（Q3W）vs常规4周期化疗（Q3W）治疗。 在2021年ASCO年会上公布的III期临床研究CheckMate-9LA两年随访数据[2]显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组，两组中位OS分别为15.8个月和11个月（HR 0.72；95%CI：0.61-0.86）；两组2年生存率分别为38%和26%。 免疫联合组的PFS也显著延长，两组中位PFS分别为6.7个月和5.3个月（HR 0.67；95%CI：0.56-0.79）。 此外，免疫联合组相比化疗的ORR更高，且缓解更为持久。两组ORR分别为38%和25%，中位DOR分别为13个月和5.6个月。 而且，在所有关键亚组中，双免疫+有限疗程化疗均展示出了具有临床意义的疗效，包括PD-L1<1%和≥1%的患者、鳞癌或非鳞癌患者，以及出现脑转移的患者。 在2021年世界肺癌大会（WCLC）公布的CheckMate-9LA研究中脑转移患者数据[3]显示，无论基线是否有脑转移，双免疫+有限疗程化疗相比化疗均可带来显著的获益，OS、PFS、ORR和中位DOR均得到改善。在基线有脑转移的患者中，双免疫+有限疗程化疗相比单独化疗的颅内疗效更强。而且，与化疗组相比，免疫联合组新发脑部病变的患者更少，至新发脑部病变的时间更长。 安全性方面，在CheckMate-9LA研究两年随访期间，未观察到新的安全性信号或与治疗相关的死亡病例。免疫联合组和化疗组3-4级TRAE发生率分别为48%和38%。 “CheckMate-9LA研究两年随访数据再次证实了双免疫+有限疗程化疗的长期生存获益。与单独化疗相比，双免疫+有限疗程化疗将患者的死亡风险显著降低28%。而且，在所有亚组人群中，双免疫+有限疗程化疗均显示出了一致的获益。脑转移是NSCLC治疗失败的重要原因，而双免疫+有限疗程化疗的疗效不仅不受基线脑转移状态影响，而且会降低新发脑部病变的发生率，延缓发生时间，给肺癌脑转移患者带来了巨大的福音。”胡洁教授补充道，“以往有医生会担心双免疫联合化疗的安全性，而此次两年随访中，并没有观察到预期外的不良事件，再次印证了双免疫加上两周期化疗的安全性。” 02 CheckMate-227研究4年随访结果证实：双免疫一线治疗生存获益持久，带来“去化疗”治疗选择 CheckMate-227是NSCLC首个双免疫取得阳性结果的III期临床研究。研究根据PD-L1表达将无EGFR/ALK基因突变的患者分为两部分，对于PD-L1阳性（≥1%）人群进行了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗及纳武利尤单抗单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part 1a组。对于PD-L1阴性（＜1%）的人群，则设置了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗方案、化疗以及纳武利尤单抗+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，设置为Part 1b组。 在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新了CheckMate-227研究的4年（49.4个月）随访结果[4]。结果显示，在PD-L1≥1%的患者中，双免疫组较化疗组将患者的死亡风险降低24%（HR […]

前言# 世界肺癌大会（WCLC）迷你口头会议MA13将免疫治疗的探索焦点落在了 关于“下一个免疫疗法组合”将会是什么的讨论上。 以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）开创了肿瘤免疫治疗的新时代，并由此改变了多种肿瘤的治疗格局，而多种疗法的联合用药是肿瘤免疫治疗时代的大势所趋。 目前，各种免疫治疗的排列组合方案正在进行如火如荼的研究，必将有力推动肿瘤治疗的整体发展。 双免疫治疗，即在PD-(L)1抑制剂的基础上联用另一种ICI——CTLA-4抑制剂 ICI双免疫联合传统治疗，包括放疗（RT）、化疗（RT）、靶向治疗（TT）等 PD-(L)1抑制剂联合传统治疗 免疫联合抗血管小分子： 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC， ORR 40.0%、DCR 92.0%、mPFS 11.0个月、mOS尚未达到 临床前研究证明合适的抗血管生成抑制能够加强PD-(L)1阻断，且已经在接受过化疗的晚期非鳞NSCLC患者中观察到卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗的抗肿瘤活性（1b/2期，NCT03083041）。 该多中心、开放、单臂、2期研究的队列4进一步研究了这种组合在初治、晚期、非鳞、EGFR/ALK野生型、不论PD-L1表达状况NSCLC患者中的疗效。 中位随访15.24个月，总缓解率（ORR）为40.0%，疾病控制率（DCR）为92.0%，中位无进展生存期（PFS）为11.0个月，中位缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）尚未达到。不同PD-1表达的亚组，结果呈现一致性。 新的随机、3期研究（NCT04203485）正在进一步验证这种组合的效力。 双免疫联合三联激酶抑制剂： 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+尼达尼布治疗复发性NSCLC，ORR 22%、DCR 61%、mPFS 2.7个月、mOS 7.7个月 尼达尼布是一种口服三联激酶抑制剂（注：可同时阻断3种生长因子受体VEGFR 1-3、PDGFR α和β、FGFR 1-3），可以抑制肿瘤微环境（TME）的关键免疫抑制成分——癌症相关成纤维细胞（CAF），可能是克服ICI耐药性的一种重要协同方法。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗+尼达尼布在初治或经治的局部晚期或转移性NSCLC患者中的单中心、非随机、平行分配、1b/2期研究（NCT03377023），已经在2019年WCLC公布了1b期研究确定的2期推荐剂量，此次会议进一步公布了2期研究经治疗患者（B组）的首次中期分析结果。 这种组合的耐受性良好，在既往ICI治疗后出现肿瘤进展的患者中仍显示出抗肿瘤活性：ORR 22%、DCR 61%、mPFS 2.7个月、mOS 7.7个月。 首次中期分析达到预先定义的应答标准，研究将继续进行下一阶段招募。 双免疫联合抗血管单克隆抗体： 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗复发性NSCLC，ORR 12.5%、DCR 87.5%、mPFS 5.6个月、mOS 14.0个月 抗血管生成治疗已被证明可以增加T细胞向肿瘤的转运和进入，减少免疫抑制细胞因子和调节性T细胞，这可能有助于克服ICI耐药。 该开放、两阶段、2期研究在阿替利珠单抗单药治疗后进展的转移性NSCLC患者中进行，评估加入贝伐珠单抗的疗效。 结果显示，在PD-L1单药治疗后疾病进展的患者中进入抗血管单抗的这种组合表现出有希望的抗肿瘤活性和良好的耐受性：ORR 12.5%、DCR 87.5%、mPFS 5.6个月、mOS 14.0个月。 对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。 免疫（PD-L1）联合化疗： 舒格利单抗+铂类化疗治疗转移性NSCLC，VS化疗：12m PFS 36.4% VS 14.8%、24m […]

PD-1/PD-L1抗体+CTLA-4抗体（目前正式上市的只有伊匹木单抗，Y药），就是抗癌圈内大名鼎鼎的双免疫治疗。截至目前，双免疫治疗，尤其是PD-1抗体O药联合Y药，已经正式批准用于晚期肾癌、晚期非小细胞肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者，在肠癌、肝癌等其他诸多实体瘤中也有亮眼的表现。详情可复习咚咚发表的旧文： ○ 抗癌新搭档: 双免疫药物连环击杀癌细胞, 有效率屡超60%, 获FDA认可！ ○ 曾经火爆的“O+Y”双免疫治疗现在如何了: 有效率提升近3倍, 今年又有新动作   双免疫治疗，在大部分实体瘤中的确是可以提高疗效、延长生存期，不过最大的问题就是免疫相关不良反应的防控。   相比于PD-1/PD-L1抗体，Y药单药的不良反应就已经增加不少。如果让PD-1/PD-L1抗体再联合Y药，那么3-4级较为严重的不良反应发生率将会达到50%以上，时不时出现的严重免疫相关不良反应，让病友和医生都心有余悸。也正是不可小觑的不良反应，限制了双免疫治疗的大规模推广。   如何在不影响疗效的前提下，尽可能降低治疗的不良反应，一直是学术界探索的焦点。   其中一个方向是开发减毒增效的新一代升级版CTLA-4抗体，目前这方面的努力还处于早期，有若干个升级版CTLA-4抗体正在世界各地开展临床试验，期待早日得出令人满意的结果。   第二个方向，就是在现有CTLA-4抗体的基础上，调整用药的剂量和使用次数，以期达到减毒增效的目的。   比如，一开始在晚期恶性黑色素瘤中，双免疫治疗的使用方法是O药1mg/kg+Y药3mg/kg，两者联合有效率高达60%左右，5年生存率接近50%，是有史以来无BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者最佳疗效。 但是，该方案不良反应发生率实在有些高。现在越来越多的专家建议微调一下，变成O药3mg/kg+Y药1mg/kg，或者K药2mg/kg+Y药1mg/kg，也就是说PD-1抗体用标准剂量，Y药的剂量大幅度下降。 应用这个方案，澳大利亚的MatteoS. Carlino教授开展过一项II期临床试验，153名晚期恶性黑色素瘤患者接受了治疗，中位随访3年多，结果发现：71.9%的患者可以顺利用完4次Y药，30.7%的患者成功用满2年的PD-1抗体，3-4级不良反应发生率为47.1%，由于不良反应无法耐受而提前停药的患者比例是35.9%。   这个不良反应的发生率和停药比例，虽然依然较高，但是相比于原来的方案，已经有所下降。 疗效方面：治疗的客观有效率高达62.1%，其中完全缓解率高达27.5%，3年的无疾病进展生存率为59.1%，而3年总生存率高达73.4%。 从上图的生存曲线推测，该方案的临床治愈率同样在50%左右甚至略高。   以上展示的是对免疫治疗最敏感的恶性黑色素瘤患者的数据，事实上，上述理念用于治疗其他癌症，也有一定的价值。   来自匈牙利的T.Bakacs教授报道了131例来自23种不同类型的、其他标准治疗均告失败的晚期实体瘤，接受上述调整后的双免疫治疗同时配合热疗，并酌情加上白介素2治疗的成果。   入组的患者主要是难治性的肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等对免疫治疗未必敏感的实体瘤，接受O药+Y药，并配合局部热疗以及酌情安排的白介素2治疗，结果显示：   31.3%的患者肿瘤大面积缩小，无疾病进展生存期为10个月，1年生存率高达66.5%。3-4级免疫相关的不良反应发生率为8.4%。   下面是一例双肺“天女散花”一样满肺都是转移灶的晚期三阴性乳腺癌患者，接受上述治疗后病灶基本消失的成功案例：   除了调整剂量，还有一种思路是调整用药的次数。   目前，多数专家认为CTLA-4抗体剂量调整到1mg/kg，3周用一次，总共用4次就可以了；有的专家甚至认为，6周用一次，用4次就可以了。   近期更有专家提出来，或许用1次就够了。今年的世界肝癌大会上，就有专家分享了一份利用单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体（PD-L1抗体是一直用到毒性无法耐受或者疾病进展）治疗晚期肝癌的数据。   这是一个2期随机对照临床试验，病人分成4组：第一组患者接受单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体；第二组接受单药连续使用的CTLA-4抗体；第三组接受连续使用的CTLA-4抗体联合标准剂量的连续使用的PD-L1抗体；第四组接受单药连续使用的PD-L1抗体……   这个临床试验设计之复杂，可见其实药企也不知道到底如何排列组合对病人获益最大，因此把各种可能性都进行了尝试。   结果显示：单次减低剂量的CTLA-4抗体联合连续使用的PD-L1抗体，这个组合似乎疗效最好。中位总生存期达到了18.7个月，基本相当于目前已经上市的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）或者是国产的“双达组合”（PD-1抗体达伯舒+国产的贝伐单抗达攸同）。该组合的有效率数据也不错，客观有效率为24%，其中包括1.3%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率为45.3%。 参考文献： [1]. Low-doseipilimumab plus […]

新的一年到来，我们的癌症治疗也应迎来全新的治疗进展，为患友们带来全新的治愈希望。 纵观近几年来癌症治疗取得的进展，免疫治疗仍然是最重要的内容。今天我们要科普的主题同样与免疫治疗相关。但与以往不同的是，我们今天要聊的，是一个值得我们警醒的临床试验：抗癌治疗不是一场“歼灭战”，而是一场“持久战”。在抗癌治疗中，如果一味的想着“功毕于一役”，有时反而会起到反效果！ 1 双免疫联合，竟会起到反效果？ 大家都知道，虽然抗癌免疫药物PD-1抑制剂对绝大多数癌症都有着非常惊艳的疗效，但它的不足同样非常明显：单药使用，PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 这个硬伤怎么应对？ 目前，临床上最常采用的方法就是采取PD-1抑制剂的联合治疗。通过PD-1与其他抗癌药物的联合，既能大幅提高治疗的有效率，还有1+1＞2的妙用。 在实际的临床中，PD-1联合化疗、PD-1联合靶向甚至于双免疫治疗的联合（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）都是抗癌的热门方案，也确实在一些患者身上取得了非常不错的疗效。 毫无疑问，联合治疗是我们对抗癌症的大趋势，也实实在在给患者们带来了突破性的治疗获益。但这样的结果往往会给我们带来一种错觉：越多抗癌药物联合在一块，能起到的疗效也就越强。于是，很多患者们陷入了一种误区： “我要一口气把重磅药物都用在抗癌初期，争取把癌症一举消灭！” 而事实是理想很丰满，现实却骨感。近期，权威医学杂志JCO公布了一项“失败”的临床试验，给大家敲响了警钟。 在一项随机双盲的三期临床试验中（Keynote598），研究者纳入了568位非小细胞肺癌患者。这些患者都具备这些特点：都没有EGFR或ALK突变；PD-L1表达均大于等于50%；都未经过任何抗癌治疗。 可以说，这些患者对免疫治疗应该是非常敏感的。临床试验将他们分为两个治疗组进行对照，一组使用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂进行治疗，也就是我们常说的“双免疫联合”，而另一组仅使用PD-1抑制剂进行治疗。 既然是免疫治疗高敏感人群，那么两种药联用，一定比一种药单独使用效果好。而这个临床的结论，却让人大跌眼镜： ● 双免疫联合组的中位总生存期为21.4个月，而PD-1抑制剂单药组的总生存期为21.9个月； ● 双免疫联合组的中位无进展生存期为8.2个月，PD-1抑制剂单药组的数据为8.4个月。 两者之间其实没有决定性的差距。但在安全性上，双免疫联合组出现了更多严重不良反应以及相关的死亡。基于这个临床结果，这个临床试验被相关安全委员会建议停止在参与临床的患者中使用PD-1抑制剂以及CTLA-4抑制剂联合的方案。 所以，并不是在任何情况下，抗癌治疗的药物越多疗效越好的！抗癌药物的联合应该在最合适的情况下使用。 2 什么样的癌症病情 适合双免疫联合治疗？ 判断一种治疗方式是否有效，临床试验以及获批的适应症是最佳的标准。以下是我们汇总梳理的7个双免疫治疗癌症积极的临床试验： 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来，专家和病友都在疑惑：既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了，那么双免疫治疗到底能不能提高疗效，甚至提高治愈率？ IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。 更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了。也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！当然，这只是小规模数据，3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者，是不是就从此与免疫治疗无缘了？其实不是的，一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示：45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为20%，中位无疾病进展生存时间为4个月，起效的患者疗效维持时间较长，其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌有效率31.4% 卵巢癌，主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来，免疫治疗用于卵巢癌，数据都不算太好。 近期，JCO杂志公布的2期临床试验，数据还不错。100名铂类化疗短期内（62%的患者是半年内）就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗，51名患者接受的是双免疫治疗。 临床试验显示：PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%，双免疫治疗组有效率为31.4%，两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌有效率超60% 肾癌，绝大多数都是透明细胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型，比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者，一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中，可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者，专门挑出来分析一样，样本量还不小。 总人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者，其中接受双免疫治疗的患者有74人，接受索坦治疗的有65人： 临床试验显示：接受双免疫治疗组，有效率高达60.8%（接受索坦治疗组只有23.1%），其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失（索坦组只有3.1%）。 更重要的是，长期随访下来，接受双免疫治疗这一组，有超过50%的患者长期生存、临床治愈，导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 […]

作为一款当红的“抗癌神药”，PD-1抗体已经在绝大多数癌种中取得了非常惊艳的疗效，但有效率仍然是它的硬伤：单药使用，PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 于是，在临床治疗中，PD-1抗体的联合治疗成了更优选择，既能大幅提高治疗的有效率，还有1+1＞2的妙用。 目前，临床上最主流的联合方案分别是PD-1联合化疗，以及PD-1联合其他免疫药物，也就是我们常说的“双免疫治疗”。今天，我们要谈的主题就是双免疫治疗的疗效。 到目前为止，双免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）已经被批准用于部分晚期非小细胞肺癌、肾癌和恶性黑色素瘤的一线治疗（也就是首选治疗）。不过，相比于PD-1抗体联合化疗（已经在晚期非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、三阴性乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中获得三期临床试验的成功），双免疫治疗的势头似乎暂时处于下风。 但是，双免疫治疗，从机制上讲，可以在肿瘤免疫循环的多个维度，促进机体抗癌免疫反应的发生和维持，在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面，或许有更大的优势。 因此，在过去的一段时间里，研究者们依然在不遗余力地推动双免疫治疗在实体瘤诊治的各个阶段中的应用——在过去的3个月里，有8项双免疫治疗用于实体瘤的临床试验数据公布，其中几项甚至有划时代的意义。今天，咚咚将这8项研究汇总在一起，分享给大家。 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗 疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来，专家和病友都在疑惑：既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了，那么双免疫治疗到底能不能提高疗效，甚至提高治愈率？ IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。 更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了；也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！当然，这只是小规模数据，3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑 有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌 有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者，是不是就从此与免疫治疗无缘了？其实不是的，一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示： 45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为20%，中位无疾病进展生存时间为4个月，起效的患者疗效维持时间较长，其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌 有效率31.4% 卵巢癌，主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来，免疫治疗用于卵巢癌，数据都不算太好。 近期，JCO杂志公布的2期临床试验，数据还不错。100名铂类化疗短期内（62%的患者是半年内）就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗，51名患者接受的是双免疫治疗： PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%，双免疫治疗组有效率为31.4%，两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌 有效率超60% 肾癌，绝大多数都是透明细胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型，比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者，一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中，可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者，专门挑出来分析一样，样本量还不小。 总人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者，其中接受双免疫治疗的患者有74人，接受索坦治疗的有65人： 接受双免疫治疗组，有效率高达60.8%（接受索坦治疗组只有23.1%），其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失（索坦组只有3.1%）。 更重要的是，长期随访下来，接受双免疫治疗这一组，有超过50%的患者长期生存、临床治愈，导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 6 用于微卫星稳定的胆道系统肿瘤 疾病控制率44% 胆管癌、胆囊癌，是比胰腺癌更难治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者为微卫星不稳定（MSI阳性）的患者，这类患者接受免疫治疗，自然疗效很好。 但是MSI阳性或者肿瘤突变负荷TMB高的胆管癌患者，毕竟只占少数，对于绝大多数MSS（微卫星稳定）的患者而言，双免疫治疗，或许是一条出路。 39名复发难治的晚期胆管癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为23%、疾病控制率为44%。 起效的患者基本都是胆囊癌和肝内胆管癌患者，疗效维持的中位时间尚未达到。 7 用于口腔鳞癌新辅助治疗 病理缓解率73% 中晚期口腔鳞癌，需要接受放化疗和手术综合治疗。近期，也有学者开始探索，利用免疫治疗作为手术前的新辅助治疗。 14名患者接受了PD-1抗体单药作为手术前的新辅助治疗，15名患者接受了双免疫治疗。29名患者均在计划的时间内顺利完成了手术，没有因为免疫治疗新辅助而导致手术被耽搁，数据显示： […]

目前，国内越来越多的病友开始使用免疫治疗：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体。越来越多的药物轮番上市，越来越多的适应症获批。 好处自然很明显，不少病友获得了持久疗效和长期生存。 不过，是药三分毒，这类免疫药物会导致一类新型的不良反应——由于免疫反应过强，免疫细胞错误地攻击正常细胞，导致全身各处均有可能中招的“免疫性炎症”，比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、免疫性心肌炎、免疫性神经炎症等等。 总体来说，免疫性炎症的发生率较低，而且大多属于轻微级别。 ○ PD-1抗体单药使用，免疫性炎症发生率最低； ○ CTLA-4抗体单药使用，免疫性炎症发生率居中； ○ 双免疫治疗（PD-1联合CTLA-4抗体），免疫性炎症发生率最高。 一般而言，轻度的免疫性炎症，通过停药、口服或者外用激素处理即可控制；中重度的免疫性炎症，需要静脉大剂量激素甚至联合免疫抑制剂才能控制；3-4级严重的免疫性炎症一旦发生，一般建议永久停药，这类病人一旦再次使用，发生严重的免疫性炎症的概率，据报道可以高达50%以上。 免疫性炎症中，肠炎是常见的一种，主要表现为抗生素治疗无效的腹泻，并由此衍生出电解质紊乱、腹痛、乏力甚至穿孔、消化道出血等一系列问题。 除了治疗免疫性炎症外，如何预防更是大家关注的焦点。近期，一项多中心回顾性研究研究给出了一个意想不到的答案。 哈佛大学的OsamaE. Rahma教授，首先分析了哈佛大学附属的癌症专科医院——丹娜法伯癌症中心2011年到2017年诊治的246名接受免疫治疗的晚期恶黑患者的相关资料： ○ 41名患者由于腹泻等肠道症状接受了肠镜检查，其中37名患者出现了38次确诊为不同程度的免疫性肠炎，总体发生率为17.4%； ○ 这37位免疫性肠炎患者中，8人是2级、27人是3级、4人是4级。一般而言1-2级是轻度的，3-4级是中重度的； ○ 这38次免疫性肠炎事件中，32次是由于接受了CTLA-4抗体治疗，只有6次是接受了PD-1抗体治疗。 接下来，Osama团队想寻找免疫性肠炎的发生与哪些因素有关。 经过初步分析，他们发现：年龄大于70岁、治疗前接种了肺炎或流感疫苗、治疗前血常规中中性粒细胞与淋巴细胞的比值超过5、之前接受过化疗或靶向治疗、同时使用阿司匹林、同时使用维生素D等因素与肠炎的发生率可能相关。 经过进一步多因素分析以后，结果令人震惊，其他因素似乎与肠炎发生都没有关系，而同步使用维生素D可以显著地降低免疫性肠炎的发生率： 同步接受维生素D的患者，发生免疫性肠炎的概率是16.2%；而不接受维生素D的患者，发生肠炎的概率是83.8%。维生素D的使用，使免疫性肠炎的发生率下降了65%。 当然，上述只是单中心的小样本数据。研究者随后又去哈佛大学附属的、全美排名前三的综合医院-麻省总医院，收集了169名接受免疫治疗的晚期恶黑瘤患者的资料： ○ 73人由于中重度腹泻接受了肠镜检查，有49人最终确认为发生了免疫性肠炎，发生率接近30%； ○ 同步使用维生素D，可以让免疫性肠炎发生率下降54%。 不少病友肯定要问了，维生素D和免疫性反应似乎八竿子打不着，怎么会有这样神奇的功能？ 事实上，近年来大量研究显示，维生素D是一个重要的免疫调节分子，可以阻断促炎症反应的Th1型、Th17型细胞的功能，激活免疫抑制性的Th2型细胞和Treg细胞。 此外，维生素D与肠道菌群还有诸多复杂的相互作用。此前在免疫性肠病的相关研究中，已经有不少证据显示，维生素D可以降低免疫性肠病的严重程度。 参考文献： [1]. VitaminD Intake is Associated with Decreased Risk of Immune CheckpointInhibitor-Induced Colitis.DOI:10.1002/cncr.32966 [2]. AnanthakrishnanAN, Khalili H, Higuchi LM, et al. Higher […]