氟维司群

内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方案。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。但最近，新型口服SERD的相关临床研究却接连折戟，我们来看看到底是怎么回事。 01. PFS未达终点，罗氏SERD临床II期失败 昨日(4月25日)，罗氏公布第一季度财报，同时该公司透露口服SERD giredestrant在acelERA试验中未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。 acelERA BC（NCT04576455）是一项随机、开放标签、多中心的II期研究。入组的303例患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。受试者分别接受giredestrant或医生选择的阿斯利康的Faslodex（氟维司群）或芳香化酶抑制剂作为二线或三线治疗。giredestrant队列的受试者在每个为期28天的周期中每日服用一次口服SERD。 在最新披露的信息中，Giredestrant未能超过医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期，导致该研究错过了主要终点。即便如此，罗氏还是从试验中得出了一些积极的结论，并指出“疗效数据令人鼓舞，对雌激素受体活性依赖程度较高的患者获益更为明显。” 该公司补充说，总生存期数据仍不成熟。 02. 未改善PFS，赛诺菲SERD临床II期失败 无独有偶，在上个月14日，赛诺菲宣布口服SERD amcenestran用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/ HER2-乳腺癌患者的AMEERA-3研究失败。与医生选择的内分泌治疗相比，amcenestran单药治疗未达到改善PFS的主要终点。 AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗（包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。 赛诺菲表示将继续评估AMEERA-3试验数据，并与研究人员合作公布完整结果。amcenestran联合palbociclib一线治疗ER+/HER2-MBC的AMEERA-5研究以及早期乳腺癌患者辅助治疗的AMEERA-6研究将继续进行。 03. 全球首个口服SERD依然给力！ 而作为全球首个口服SERD，Radius公司研发的艾拉司群（elacestrant，RAD-1901）在第39届年度迈阿密乳腺癌会议上再度证明其实力：对既往接受过CDK4 / 6抑制的ER+，HER2- mBC患者的PFS具有统计学意义和临床意义改善！ EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受艾拉司群或研究者选择的内分泌药物治疗（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。 研究结果显示：总人群中艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 2.79月vs 1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697 [95% CI: 0.552～0.88]；P=0.0018）。ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 3.78月vs 1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546 [95% CI：0.387～0.768]；P=0.0005）。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。 此外，与标准治疗组相比，艾拉司群组在6个月（34.3%对20.4%）和12个月（22.3%对9.4%）时观察到更高的PFS率。最终，试验的两个主要终点均到达，并发现在统计学上具有统计学意义，有利于艾拉司群组。 以上研究结果表明，艾拉司群作为全球首个针对晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含ESR1突变患者）口服SERD药物，无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性，有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。OS分析的更新预计将在2022年底至2023年初之间发布。让我们拭目以待！ 什么是SERD？. SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

2022年4月8日-9日，一年一度的盛会2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）以线上线下相结合的方式隆重召开。在“诊疗指南”专场，天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授带来了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌部分更新要点解读。 现将大会精彩内容及指南更新要点整理，以飨读者。 会议伊始，郝春芳教授进行了2021年度晚期乳腺癌内分泌治疗关键研究盘点：“2021年，一系列CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，一线治疗和二线治疗先后报告了总生存期（OS）数据，以及不同的CDK4/6抑制剂在中国人群中开展的Ⅲ期临床研究先后达到主要研究终点。另外，仍有众多研究方向聚焦于CDK4/6抑制剂进展后的多重治疗策略。” 2022年，随着CDK4/6抑制剂可及性落地，HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗亦迎来了春天。 HR阳性绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗指南推荐 郝春芳教授表示：“本版指南更新依然秉持‘分层治疗’的原则，共分为5个分层。Ⅰ级推荐到Ⅲ级推荐则根据药物可及性及临床疗效和患者耐受性，从单药治疗到联合治疗进行推荐。从整体证据级别来看，联合治疗方案优于单药治疗方案。” 未经内分泌治疗和TAM治疗失败分层更新要点解读 1 未经内分泌治疗分层 指南推荐 更新要点：   氟维司群由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，AI＋CDK4/6抑制剂具体分为“AI＋阿贝西利”（1A）和“AI＋哌柏西利”（1B）。 2 他莫昔芬（TAM）治疗失败分层 指南推荐 更新要点：   氟维司群＋CDK4/6抑制剂由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，AI＋CDK4/6抑制剂具体分为AI＋阿贝西利”（1A）和“AI＋哌柏西利”（1B）。 郝春芳教授介绍了这两大分层背后的部分临床研究2021年的新进展：   MONARCH plus研究是一项探索阿贝西利联合AI以及阿贝西利联合氟维司群，在中国人群开展的一线治疗和二线治疗HR＋/HER-2-绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究。基于该研究数据显示的阿贝西利在中国乳腺癌患者中的良好疗效，2020年12月，阿贝西利获批用于HR＋/HER-2-晚期或转移性乳腺癌。 MONALEESA-2研究是一项评估Ribociclib联合来曲唑作为HR＋/HER-2-晚期绝经后乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，该研究的入组患者中有48％未经内分泌治疗，44％接受过辅助TAM或非甾体类AI治疗。在报告的OS数据中，联合治疗组（内分泌治疗＋Ribociclib）显著优于对照组，中位OS改善超过12个月。这也是CDK4/6抑制剂＋AI一线治疗绝经后HR＋/HER-2-晚期乳腺癌，OS具有显著获益和临床意义的首个报告。 PALOMA-4研究是一项哌柏西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑治疗亚洲绝经后ER＋/HER-2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究。哌柏西利联合来曲唑组显著延长了患者无进展生存期（PFS），与PALOMA-2研究结果一致。验证了在中国绝经后ER＋/HER-2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利联合AI可以作为一线治疗的优选方案。 MONALEESA-3研究是一项评估Ribociclib联合氟维司群应用于绝经后HR＋、HER-2-晚期女性乳腺癌患者一线治疗和二线治疗的Ⅲ期临床研究。在一线治疗的亚组OS结果方面，Ribociclib联合氟维司群组显著优于对照组，降低死亡风险达36％。 NSAI和SAI治疗失败分层更新要点解读 1 NSAI治疗失败分层 指南推荐 更新要点：   新增“氟维司群＋达尔西利”（2A），氟维司群＋哌柏西利证据等级由2A调整为1B。 2 SAI治疗失败分层 指南推荐 更新要点：   新增“氟维司群＋达尔西利”（2A），氟维司群＋哌柏西利证据等级由2A调整为1B。 这两大分层更新分别基于以下两项研究：   PALOMA-3研究是一项探索哌柏西利联合氟维司群对比单药氟维司群二线治疗的经典研究。这项研究入组的患者耐药性更强，纳入了绝经后患者和20.7％围/未绝经患者，入组患者晚期治疗线数为二线及35％后线。研究数据显示，针对晚期转移后未进行过化疗的亚组，哌柏西利联合氟维司群OS显著优于单药氟维司群组。而晚期转移后进行过化疗再入组的患者，两组OS无显著差异。 DAWNA-1研究是一项评估达尔西利对比安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR＋/HER-2-晚期乳腺癌患者的多中心、随机、Ⅲ期临床研究。研究结果显示，达尔西利组中位PFS达15.7个月，较对照组提高8.5个月。 CDK4/6抑制剂治疗失败分层更新要点解读 更新要点：   新增CDK4/6抑制剂治疗失败分层。 郝春芳教授谈道：“随着CDK4/6抑制剂在中国患者人群中得以广泛应用，或无法避免CDK4/6抑制剂治疗失败的情况。CDK4/6抑制剂治疗失败后，目前仍无标准治疗推荐，因此Ⅰ级推荐空缺。在可选的治疗方案中，西达本胺联合内分泌作为Ⅱ级推荐（2A），或选择另一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也作为Ⅱ级推荐（2A）。” BYLieve研究旨在评估CDK4/6抑制剂进展后，PIK3CA突变HR＋、HER-2-晚期乳腺癌患者使用Alpelisib联合内分泌（氟维司群或来曲唑）的疗效及安全性。队列A（CDK4/6抑制剂联合AI）、队列B（CDK4/6抑制剂联合氟维司群）及队列C（化疗或内分泌治疗）均有显著获益，6个月无疾病进展患者比例可达50％左右。 在国内正在开展西达苯胺治疗晚期乳腺癌的真实世界研究，目前阶段性分析显示，6个月PFS率达45％，中位PFS达5.1个月。 国外小样本真实世界研究纳入87例HR＋晚期乳腺癌哌柏西利耐药后接受阿贝西利治疗的患者，中位PFS达5.3个月。

要点提示 Lancet Oncol：177Lu-多替酯+长效奥曲肽联合治疗或不优于高剂量长效奥曲肽单药治疗！ 新药：辅助治疗早期肾癌，K药新适应证获美国食品药品监督管理局（FDA）批准！ 新药：贝伐珠单抗两项新适应证同时在中国获批！ 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药在中国获批！ 新药：国产仿制药氟维司群注射液在中国获批！ 01 Lancet Oncol：177Lu-多替酯+长效奥曲肽联合治疗或不优于高剂量长效奥曲肽单药治疗！ 此前，III期NETTER-1试验的主要分析显示，与高剂量长效奥曲肽单药治疗相比，177Lu-多替酯+长效奥曲肽联合治疗可显著改善晚期中肠神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期（PFS）。近日，该研究总生存期（OS）和长期安全性结果的最终分析在The Lancet Oncology发表。结果显示，与高剂量长效奥曲肽单药治疗相比，联合治疗未显著改善中位OS。长期随访期间未报告新的安全性信号。   期刊官网截图 该多中心、开放标签、随机对照III期试验入组了患有局部晚期或转移性、高分化、生长抑素受体阳性的中肠神经内分泌肿瘤成人患者（Karnofsky体能状态评分≥60），这些患者曾在接受固定剂量长效奥曲肽治疗时疾病进展。患者随机分配（1：1）至每8周（4个周期）静脉注射177Lu-Dotatate 7.4 GBq（200 mCi）+肌肉注射长效奥曲肽30 mg（177Lu-Dotatate组）或每4周静脉注射高剂量长效奥曲肽60 mg（对照组）。 2012年9月6日-2016年1月14日，231例患者入组并随机分配接受治疗。177Lu-Dotatate组的中位随访时间为76.3个月，对照组为76.5个月。未达到OS的次要终点：177Lu-Dotatate组的中位OS为48.0个月（95%CI：37.4–55.2），对照组为36.3个月（95%CI：25.9–51.7）（HR 0.84；95%CI：0.60–1.17；双侧P=0.30）。 在长期随访期间，177Lu-Dotatate组111例患者中的3例（3%）发生了≥3级治疗相关严重不良事件，但在安全性分析截止日期后未报告新的治疗相关严重不良事件。111例接受177Lu-Dotatate治疗的患者中有2例（2%）发生骨髓增生异常综合征，其中1例在治疗后33个月死亡（唯一的177Lu-Dotatate治疗相关死亡）。长期随访期间未报告新的骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病病例。 02 新药：辅助治疗早期肾癌，K药新适应证获FDA批准！ 今日，默沙东（MSD）宣布，美国FDA已经批准其重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗辅助治疗早期肾细胞癌的适应证。这是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法，有望改变这些患者的标准治疗模式。   这一批准是基于一项III期临床试验的结果。该研究结果显示，帕博利珠单抗辅助治疗与安慰剂相比降低了早期肾细胞癌患者32%的疾病复发或死亡风险（HR 0.68；95%CI：0.53-0.87；P=0.0010）。两组的中位PFS均尚未达到。 03 新药：贝伐珠单抗两项新适应证同时在中国获批！ 今日，国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示显示，罗氏（Roche）重磅药贝伐珠单抗注射液两项新适应证上市申请已获得批准。根据公开信息推测，此次贝伐珠单抗获批的新适应证可能为：   （1）联合卡铂和紫杉醇用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗 （2）联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。   04 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药在中国获批！ NMPA最新公示显示，百奥泰生物贝伐珠单抗生物类似药BAT1706的上市申请已获得批准。根据百奥泰生物早前发布的新闻稿，该药获批的适应证包括治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。 05 新药：国产仿制药氟维司群注射液在中国获批！ NMPA官网最新公示显示，豪森药业的仿制药氟维司群注射液上市申请已获得批准。氟维司群主要用于治疗雌激素受体阳性（HR+）的乳腺癌。根据公开资料，豪森药业的氟维司群注射液为第二款由中国公司申报并且获批的氟维司群仿制药。   参考文献： 1.Strosberg JR, et al.The Lancet Oncology. Online First. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（21）00572-6/fulltext 2.https://mp.weixin.qq.com/s/rwHsja_S7dqAGHgPRJRgqA […]

国际四大医学期刊之一、英国《自然》旗下子刊《自然医学》于2021年11月8日在线发表了DAWNA-1研究的中期分析结果报告，首次对雌激素受体降解剂氟维司群±达尔西利治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的有效性和安全性进行了比较。 达尔西利将疾病进展风险降低58% DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配达尔西利或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 根据研究者分析结果，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比： 中位无进展生存时间：15.7个月vs 7.2个月（95%置信区间：11.1～未达终点、5.6～9.2个月） 进展或死亡风险：减少58%（风险比：0.42，95%置信区间：0.31～0.58，单侧P=0.00000002） 根据多因素比例风险回归模型亚组分析结果显示：无论其他影响因素如何，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比，无进展生存时间都显著较长。 安全性数据显示，达尔西利+氟维司群最常见的3级或4级不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（84.2%）和白细胞减少症（62.1%）。达尔西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的严重AE发生率分别为5.8%和6.7%。 总的来说，达尔西利与已经上市的哌柏西利和瑞博西利在作用机制、抑制率和用药方案上相似，达尔西利的毒性也与哌柏西利和瑞博西利的已知毒性特征相似。那么，能否说达尔西利可以替代目前已有的CDK4/6抑制剂呢？现在下结论还未时尚早，还要等待最终的大样本的OS随访结果以及达尔西利与其他CDK4/6i头对头的对比试验等等。 关于 达尔西利 近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的应用。PALOMA-1研究率先证实了哌柏西利联合来曲唑治疗初治的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的无进展生存期。哌柏西利也因此得到了FDA给予突破性治疗认定和优先审评项资格。到目前为止3款进口CDK4/6抑制剂已接连获FDA批准上市，刷新了晚期乳腺癌内分泌治疗的PFS记录。 恒瑞的达尔西利Dalpiciclib （SHR6390）是一种新型、高选择性、CDK4/6小分子抑制剂，是中国首个进入Ⅲ期临床研究的国产CDK4/6抑制剂。今年四月，达尔西利已被国家药监局药品审评中心纳入拟优先审评品种，将有望成为首个国产的CDK4/6抑制剂。此次DAWNA-1研究带来的好声音更是让中国原研在乳腺癌CDK4/6抑制剂领域占据了一席之地。   参考资料： Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov 4.

乳腺癌内分泌治疗是激素受体（Hormone Receptor，HR）阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，常用于既往内分泌治疗（包括NSAI）后进展的患者。但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。 什么是SERD？ SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 01 罗氏GDC-9545： 氟维司群的追兵来了！ 罗氏的Giredestrant (GDC-9545)是新一代选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Degrader，SERD）。与氟维司群不同的是，Giredestrant是一种口服给药的非甾体SERD类药物。其I期数据表明，giredestrant作为单一药物或与细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 （CDK4/6i） 哌柏西利联合使用均具有良好的耐受性和活性。单药giredestrant在先前用氟维司群和/或CDK4/6i 治疗的患者中也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 在刚刚结束的2021ESMO会议中，Giredestrant用于ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助内分泌治疗的coopERA BC研究发布了其最新中期分析结果。 该研究为II期随机、开放标签的临床试验，共入组了202例早期ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者（cT1c-cT4a-c,且基线Ki67＞5%），随机分为Giredestrant+哌柏西利组（30mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周）和阿那曲唑+ 哌柏西利组（1mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周），两组患者均先接受2周单药内分泌治疗（机会治疗窗）。分层因素包括肿瘤大小（cT1c-2 vs cT3-T4a-c）、Ki67（＜20% vs ≥20%）和PgR状态。主要研究终点为：2周机会治疗窗Ki67变化情况，次要研究终点为治疗2周后细胞周期完全停止率（CCCA）和安全性。 结果显示：治疗2周后，与阿那曲唑相比， （1）Giredestrant治疗的Ki67平均下降率较高（80% vs 67%，p=0.0222）； （2）CCCA比例较高（25% vs 5.1%）； （3）在不同Ki67基线值中，Ki67下降趋势较一致（Ki67＜20%：65% vs 24%；Ki67≥20%：84% vs 71%）； （4）安全性良好，无3级及以上AE和SAE发生。 与阿那曲唑相比，Giredestrant具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，并且具有较好的安全性。为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗应用于乳腺癌新辅助内分泌治疗提供了新的依据。 02 礼来LY3484356： 用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌 礼来在今年的ASCO大会也携一款新型SERD药物LY3484356亮相。LY3484356是一种新型的口服生物利用的SERD，具有纯拮抗特性，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在进入临床前，LY3484356已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性，包括ESR1突变体的抗肿瘤活性。在这里，我们介绍了一项正在进行的用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌和子宫内膜样癌患者的首次人体1a/b期试验。 截止至2020年11月9日，入组了28例患者(乳腺癌n=24，子宫内膜癌n=4)，剂量为200-1200mgQD。平均年龄为59岁（年龄范围为35-80岁）。乳腺癌患者先前至少接受过≥2线治疗方案，包括内分泌药物氟维司群（46%）、CDK4/6抑制剂（83%）和化疗（33%）。在所有评估剂量中观察到LY3484356暴露的剂量比例增加，t1/2为25-30小时。在起始剂量水平（每天一次200毫克）下，未结合LY3484356的暴露量超过了使用氟维司群的暴露量。在16例可评估的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宫内膜癌)患者达到疾病稳定（SD），5例患者疾病进展（PD）。血浆ctDNA分析表明，突变等位基因频率降低，包括9/12的ESR1突变。 治疗突发性不良事件(TEAEs)主要为1-2级，包括恶心（32%）、疲劳（25%）和腹泻（18%）。唯一与治疗相关的3级AE是腹泻（n=1）。尽管加强了中心心电图监测，但未观察到心动过缓和QTc延长的TEAE。总之，LY3484356QD给药的安全性和PK性能良好，对接受过N线治疗后的ERABC和EEC患者具有初步疗效。 03 阿斯利康AZD9833中国获批临床， […]

要点提示 Lancet Oncol：CDK4/6抑制剂联合氟维司群应作为HR+HER2-晚期乳腺癌的标准治疗。 Clinical Cancer Research：“N+L”围手术期双免联合治疗在局部复发性头颈部鳞状细胞癌患者中展现可观获益。 新药：CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤获FDA优先审评资格。 新药：IL-15激动剂临床研究达到主要研究终点，治疗膀胱癌。 01 Lancet Oncol：CDK4/6抑制剂联合氟维司群应作为HR+HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。 近日，一项探究CDK4/6抑制剂与氟维司群联用或氟维司群单药治疗疗效的探索性分析在The Lancet Oncology发表。结果显示，在氟维司群中添加CDK4/6抑制剂在所有汇总患者和大多数临床病理学亚组中展现了一致的总生存期（OS）获益。 期刊官网截图 在这项探索性分析中，研究者汇总了CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群治疗乳腺癌的3项III期随机试验的患者数据。所有分析的患者年龄至少为18岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1，患有激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，并接受至少一剂CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群治疗。 在3项汇总试验中，1960例患者中的1296例（66%）患者随机分配至CDK4/6抑制剂联合氟维司群组，652例（33%）患者随机分配至安慰剂联合氟维司群组，12例患者未接受治疗。结果显示，在所有接受治疗的患者（n=1948）中，预估的OS HR为0.77（95%CI，0.68-0.88），估计的中位OS差异为7.1个月，表明CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效更佳。 在接受CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群作为一线全身内分泌治疗的患者中（两项试验；n=396），预估的OS HR为0.74（95%CI，0.52-1.07），无法计算预估的中位OS差异；在接受CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群作为二线或后期全身内分泌治疗的患者中（3项试验；n=1552），预估的OS HR为0.77（95%CI，0.67-0.89），预估的中位OS差异为7.0个月，表明CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效更佳。 02 Clinical Cancer Research：“N+L”围手术期双免联合治疗在局部复发性头颈部鳞状细胞癌患者中展现可观获益。 手术通常是局部复发性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者控制疾病的最佳机会。一项研究围手术期双免联合治疗方案（抗PD-1单抗纳武利尤单抗和抗+抗KIR单抗Lirilumab，N+L）对无病生存期（DFS）改善作用的研究在Clinical Cancer Research发表。结果显示，（新）辅助N+L治疗的耐受性良好，且在高危、既往接受过治疗的患者中表现出良好的DFS和较好的2年OS。 期刊官网截图 在这项II期研究中，28例患者（中位年龄66岁；86%为吸烟者；原发部位：9例口腔、9例口咽和10例喉/下咽；96%既往接受过放疗）在术前7-21天接受N（240 mg）+L（240 mg），随后接受6个周期的辅助N+L治疗。主要研究终点为患者的1年DFS，次要研究终点为安全性、术前影像学缓解和OS。 结果显示，中位随访22.8个月时，1年DFS：55.2%（95%CI，34.8-71.7），1年OS：85.7%（95%CI，66.3-94.4）。达到病理缓解者的2年DFS和OS分别为64%和80%。大于等于3级不良事件发生率为11%。 03 新药：CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤获FDA优先审评资格 近日，传奇生物与杨森（Janssen）合作开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法cilta-cel获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的优先审评资格。cilta-cel疗法已经在治疗多发性骨髓瘤的临床试验中表现出可观的抗癌活性，有望在11月底获批上市。 04 新药：IL-15激动剂临床研究达到主要研究终点，治疗膀胱癌！ 2021年10月19日，ImmunityBio公司宣布IL-15激动剂复合体N-803与卡介苗（BCG）联合治疗对卡介苗反应不佳的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的II/III期临床试验达到了主要研究终点。57%的患者DFS达到12个月。 此前，美国FDA曾于2019年12月授予N-803突破性疗法认定。   参考文献： [1].Gao JJ,et al.Lancet Oncol.2021 Oct 14:S1470-2045（21）00472-1.https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（21）00472-1/fulltext. [2].https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/10/18/1078-0432.CCR-21-2635. [3].https://mp.weixin.qq.com/s/359nGSk253OT0O0oRUCh1w. [4].https://mp.weixin.qq.com/s/Mj562LX6H0xHCWqNE9W35A.  

超过一半以上的乳腺癌患者会出现ER或PR的阳性表达，如果这些ER或PR阳性患者在治疗中或治疗后出现远处转移或初诊时即出现远处转移，这便是HR阳性晚期乳腺癌。 相较于传统的内分泌治疗药物，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗可使生存期翻倍，是乳腺癌领域的新贵产品。CDK4/6i疗效如此之好，那么谁与它搭配可以使1+1>2，让患者的总生存期更上一层楼呢？今天小编就带大家一起来探讨一下谁是CDK4/6i的最佳拍档！ 抗乳腺癌王牌——CDK4/6抑制剂 2019年，乳腺癌市场总额为202亿美元，主要来自治疗HER2+患者的HER2靶向药和治疗HR+患者的CDK4/6i（占销售额的68%！）。 到2029年，CDK4/6i预计将占乳腺癌市场份额的69%，约140亿美元！ 在众多不同类型乳腺癌治疗中，仅仅CDK4/6i一项就占了超过一半的总市场份额，证明CDK4/6i对HR+晚期乳腺癌患者的重要性。 CDK4/6抑制剂是作用于细胞周期并阻止G1至S期的进展。细胞从G1到S期的检查点，需要将视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通过CDK4/6对其进行修饰,该途径中的异常会导致持续的细胞增殖，与癌变有关。CDK4/6抑制剂治疗可防止Rb磷酸化，从而引起G1细胞周期停滞，阻止细胞分裂。 目前，临床上可使用三种CDK4/6抑制剂（即palbociclib，ribociclib和abemaciclib） 谁是CDK4/6i的最佳内分泌拍档？ CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗已是临床上常见的组合方式，CDK4/6i+内分泌治疗是一种很好的克服内分泌耐药的方案。因为如果当患者对内分泌治疗全面耐药之后，仅仅通过一个靶点或靶向药物去逆转耐药是很困难的。那么该选择哪种组合更好？AI还是氟维司群？ 2021 年10 月 7 日，美国医学会肿瘤学杂志《JAMA》上发表了一篇文章，旨在评估细胞周期蛋白依赖性激酶 4 / 6 抑制剂哌柏西利在先前未经治疗的内分泌敏感、激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌中的最佳内分泌搭档（氟维司群vs来曲唑）是哪个？ 选择性雌激素受体下调剂——氟维司群也是常用于既往内分泌治疗（包括NSAI）后进展的患者的内分泌药物；因此，广泛用于治疗内分泌耐药的、HR+、ERBB2阴性转移性乳腺癌患者。三项III期试验也证实了在氟维司群中加用CDK4/6抑制剂对经治患者的获益，使中位PFS从氟维司群单药治疗的3.8-11.4个月，提升到联合治疗的9.2-18.8个月，显著延长了患者的无进展生存期。同时，在没有CDK4/6抑制剂的情况下，该患者群体中氟维司群的表现优于来曲唑。 那么，在一线治疗方案中氟维司群与哌柏西利联用时是否也优于来曲唑呢？ PARSIFAL研究是在2015年7月30日至2018年1月8日进行的一项国际、随机、开放性、2期临床研究。受试者为既往未接受过转移性治疗且符合内分泌敏感标准的激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌患者。按1:1比例随机接受哌柏西利 + 氟维司群或来曲唑治疗。分层因素为疾病表现类型（新发vs复发）和是否存在内脏受累（是vs否）。主要结局和指标主要终点是研究者根据实体瘤疗效评价标准第1.1版确定的无进展生存期。 结果显示：共有486例女性（中位年龄=63岁）接受了随机化分组。  氟维司群+哌柏西利组的中位无进展生存期（根据研究者评估）PFS为27.9个月（95%CI，24.2-33.1个月）； 来曲唑-哌柏西利组的中位PFS为32.8个月（95%CI，25.8-35.9个月）（风险比，1.13；95%CI，0.89-1.45；P = .32)。 该结果在各分层因素间一致。 氟维司群+哌柏西利和来曲唑+哌柏西利组的客观缓解率(46.5%vs 50.2%)和3年总生存率(79.4%vs 77.1%)没有显著差异。 治疗组间3-4级不良事件相当，未发现新的安全性信号。未报告治疗相关死亡。 结果可以说是让人大吃一惊！尽管氟维司群+哌柏西利表现出了显著的抗肿瘤活性，在单独使用时，氟维司群的表现也更优于来曲唑，但从该随机临床试验未能确定该方案与来曲唑+哌柏西利组合相比可以改善内分泌敏感、激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期。 看来，联合治疗的道路还需要科学家们持续的探索ing…… 参考资料： Llombart-Cussac A, Pérez-García JM, Bellet M, Dalenc F, Gil-Gil M, Ruíz-Borrego M, Gavilá J, Sampayo-Cordero M, Aguirre E, […]

2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）将于当地时间9月16日～21日举行。目前，ESMO官网已公布会议日程和相关报告摘要。汝爱小编在此整理了乳腺癌领域的相关摘要，共有13条，文章篇幅较长，请仔细阅读~ HR阳性篇 01 氟维司群vs依西美坦，谁是最佳一线 单药王者？（摘要号：235P ） 氟维司群和依西美坦都是雌激素受体 (ER) 阳性局部晚期或转移性乳腺癌的标准治疗方法。对于辅助非甾体芳香酶抑制剂 (NSAI) 的绝经后 ER+/HER2- 乳腺癌，哪种药物是最佳的一线内分泌单药治疗仍存在争议。 在这项随机、开放标签、多中心、平行组研究中，至少接受过 2 年 NSAI 作为辅助治疗的复发性 ER+/HER2- 晚期乳腺癌绝经后妇女被随机分配接受氟维司群 (n=77)或依西美坦 (n=67)。 结果显示：氟维司群组的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.51 个月，依西美坦组为 5.55 个月（P = 0.014，HR = 0.615，95%Cl：0.417∼0.907）。氟维司群的 ORR 为 19.48%，而依西美坦组的 ORR 为 5.97%（P = 0.017）。两组不良事件发生率和严重不良事件发生率无显着差异。且无论 ESR1 状态如何，两组之间的 PFS 均无显着差异。 02 赛诺菲口服SERD I/II 期研究成果喜 人！（摘要号：264P） Amcenestrant(SAR439859)是一种优化的口服 SERD，在ER+/HER2–乳腺癌中与哌柏西利联合使用时显示出良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。在这里，我们报告了更新的数据，包括亚组的抗肿瘤活性。 这项开放标签的 1/2 期研究评估了哌柏西利125 mg（21 […]

HR+乳腺癌是乳腺癌中最常见的类型，约占所有乳腺癌中的70%。这类肿瘤具有雌激素和/或孕激素受体阳性（ER / PR +），通常统称为激素受体阳性（HR +）乳腺癌。抑制ER信号通路的疗法，例如芳香酶抑制剂（来曲唑，阿那曲唑，依西美坦），选择性ER调节剂（他莫昔芬）和ER下调剂（氟维司群），是HR+乳腺癌的主要治疗手段。然而，原发/获得性耐药是无法避免的，也是导致疾病进展的最主要的原因之一。 近日，《Nature communication》发表了一篇基础研究，阐述了同时靶向CDK4/6和AKT通路，再联合内分泌治疗可以最大程度的抑制激素敏感性肿瘤细胞和移植瘤的生长，为临床肿瘤研究提供了一个非常有前景的思路！让我们一起来看看吧~ 氟维司群+CDK4/6i+AKTi 三重抑制乳腺癌进展 内分泌疗法是治疗雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌最有效的靶向治疗方法。然而，对这类药物的耐药性仍然是一个主要的临床挑战。研究表明，ER+乳腺癌对内分泌治疗的耐药性依赖于细胞周期蛋白CDK4/6通路。临床研究表明，与单独内分泌治疗ER+晚期乳腺癌相比，CDK4/6i联合内分泌治疗可显著改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，此外，FDA还批准在初始AI单药治疗进展后可以使用CDK4/6i联合ER降解剂氟维司群。 众所周知，PI3K/AKT-mTOR 通路失调与内分泌抵抗之间也存在着一定的联系。依维莫司是一种 mTORC1 抑制剂，与 AI 依西美坦联用可延长非甾体类 AI 进展后的 ER+ 晚期乳腺癌的 PFS 。alpelisib 是一种 α 特异性 PI3K 抑制剂 (PI3Ki)，已被FDA批准用于治疗PIK3CA突变的在先前内分泌治疗中出现进展的 ER+ 晚期乳腺癌。 值得注意的是，有人提出直接阻断 AKT 可能为内分泌抗性乳腺癌提供更好的治疗选择。目前，已有几种 AKT 抑制剂 (AKTi) 正在临床研究中，包括泛 AKT 激酶催化抑制剂 capivasertib (AZD5363)，它与氟维司群联合使用已被证明可以改善肿瘤进展的ER+转移性乳腺癌患者的PFS。一项 III 期试验目前正在评估 capivasertib 与氟维司群联合治疗 AI 进展后的 ER + 转移性乳腺癌患者 (CAPItello-291)。 在这里，研究人员发现 AKTi、CDK4/6i 和氟维司群的三重组合可以持久地抑制乳腺癌细胞的生长，阻止了对CDK4/6i+氟维司群联合用药或氟维司群单药耐药的肿瘤异种移植瘤的进展并减少转移。特别是在高水平 p-AKT 的肿瘤患者中，可以显著提高生存率。 […]

今日，阿贝西利联合氟维司群用于既往曾接受内分泌治疗进展的激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的适应症在中国正式获批，今后将造福更多的中国晚期HR阳性乳腺癌患者！让我们一起来看看这个组合究竟有哪些辉煌战绩吧~ MONARCH 2研究： PFS达16.9个月，OS高达46.7个月！ MONARCH 2 研究是阿贝西利联合氟维司群治疗内分泌治疗进展HR+/HER2-晚期乳腺癌的3期试验，共纳入669例患者，随机2:1分配到Abemaciclib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组。 研究结果显示，阿贝西利联合氟维司群相比氟维司群单药组可以明显延长患者的PFS [16.9个月vs 9.3个月；HR=0.536，95% CI：0.445-0.645；P＜0.001]；同时，阿贝西利+氟维司群治疗组患者的OS相比安慰剂+氟维司群治疗组提高了9.4个月[46.7 vs 37.3个月，HR=0.757；P=0.0137]！ MONARCH plus研究： 联合治疗将疾病进展或死亡风险降低62.4%！ MONARCH plus是一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究。该研究分为两组，队列A（n = 306）为联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月，将疾病进展或死亡风险降低62.4%！无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。 总结 基于MONARCH 2和MONARCH plus研究的结果，阿贝西利在中国同时获批了联合AI以及联合氟维司群两项适应症：与芳香化酶抑制剂联合用于HR+/HER2-局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR+/HER2-女性乳腺癌患者。阿贝西利成为目前中国大陆唯一拥有联合氟维司群适应症的CDK4/6抑制剂！  

文章来源：汝爱一生   众所周知，超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性，其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变，导致细胞激酶PI3Kα过表达，从而引起内分泌治疗或细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂的治疗失败。更多关于CDK4/6抑制剂的耐药机制问题，“汝爱一生”在往期已有盘点：CDF4/6抑制剂耐药了怎么办？一文读懂耐药机制！。今天，我们就来共同探讨一下对于CDK4/6抑制剂治疗失败的这类患者，使用PI3Kα选择性抑制剂alpelisib联合氟维司群能否有效？让我们一起来看看吧~   BYLieve：alpelisib+氟维司群联合治疗mPFS7.3个月，优于标准治疗组！ 2021年3月29日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表了BYLieve研究报告，探讨了Alpelisib＋氟维司群对HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗失败患者的有效性和安全性。   此前，在一项随机双盲对照的III期临床研究SOLAR-1试验中已经证明了Alpelisib+氟维司群在AI经治或治疗后进展的HR+、HER-2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌中，有效且安全。而此次发起的BYLieve研究是首个专门针对CDK4/6抑制剂经治的HR+、HER-2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的前瞻性研究。该国际多中心非盲非对照二期临床研究共纳入晚期乳腺癌患者209例，根据既往治疗方案分为3组：   A组127例既往CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂治疗失败患者； B组81例既往CDK4/6抑制剂＋氟维司群治疗失败患者； C组1例既往全身化疗或内分泌治疗失败。   其中，A组患者每天口服Alpelisib 300毫克，在第1天和第15天肌肉注射氟维司群500毫克（每28天一个周期）。   结果显示:截至2019年12月17日，A组127例患者在随访6个月时，有121例集中确认为PIK3CA突变患者无进展生存61例（50.4%，95%置信区间：41.2～59.6）。   A组中无一例患者达CR，约20%患者达PR，50%左右患者为SD，PD比例约11%。因此ORR为17-21%，CBR为42-45%。     A组127例患者≥3级不良事件包括高血糖36例（28%）、皮疹12例（9%）、斑丘疹12例（9%）、严重不良事件33例（26%）。未见治疗相关死亡报告。   由于BYLieve研究为非对照研究，为进一步验证Alpelisib+氟维司群治疗CDK4/6i+AI经治的PIK3CA突变HR+HER2-晚期乳腺癌患者的疗效，研究者又将美国FMI临床基因数据库中既往CDKi经治的HR+HER2-PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者（N=95）作为真实世界数据，进行PFS的加权、匹配。   经过精确匹配后的数据显示，Alpelisib+氟维司群对于CDK4/6i经治患者的中位PFS为7.3个月，显著优于真实世界中只接受标准治疗的3.4个月。   该小样本非对照初步研究结果表明，对于CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂治疗失败的PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，Alpelisib＋氟维司群的组合治疗有效、毒性可控，为这类晚期乳腺癌患者提供了一种安全有效的治疗方案，但还有待进一步开展大样本随机对照研究进行验证。 内分泌治疗耐药后到底该怎么选？ 随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗耐药成为临床上面临的重大问题。根据临床耐药模式的不同，ABC3指南将内分泌治疗耐药分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药定义为辅助内分泌治疗２年内或者晚期一线内分泌治疗不超过６个月即出现肿瘤复发转移或进展；继发性耐药定义为辅助内分泌治疗超过２年或者结束后１年内出现复发转移，或者一线内分泌治疗超过６个月出现肿瘤进展。   近年来，如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点。     目前国际上按照乳癌内分泌治疗的敏感性，进行了3种内分泌耐药方案的治疗排布。对于内分泌高敏只有骨转移的患者，可选用氟维司群。而对于其他患者的治疗，CDK4/6抑制剂+内分泌药物仍然是内分泌初治耐药后的首选方案。而该方案耐药后可根据PI3K的突变情况选用PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群；若无突变，可单药氟维司群或者选用mtor通路依西美坦+依维莫司。       参考文献 Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, Drullinsky P, Ruiz-Borrego M, Neven P, Park YH, Prat A, […]

文章来源：汝爱一生   随着辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、诺华的瑞博西利相继问世，CDK4/6i迎来了市场爆发期，为激素受体阳性晚期乳腺癌患者带来了明显的生存获益。   复星医药原研的CDK4/6抑制剂FCN-437c是一种二代口服选择性CDK4/6抑制剂，在体外研究中，显示出良好的抗肿瘤活性。2021年6月9日，美国《新药研究》在线发表复旦大学附属肿瘤医院张剑和胡夕春教授领衔的一项研究报告，探讨了国产CDK4/6抑制剂FCN-437c对中国激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的安全性、最大耐受剂量、药物代谢动力学和抗肿瘤活性。   复兴CDK4/6抑制剂1a期结果出炉！安全性良好 这是一项针对晚期HR+/HER2-BC女性患者的1a期、多中心、开放标签、单臂剂量递增的研究。本研究的主要目的是评估安全性/耐受性，并确定FCN-437c作为单一药物的最大耐受剂量(MTD)。   该试验按照3+3研究设计，进行剂量递增（每日50、100、200、300、450和600mg）。患者在空腹条件下口服FCN-437c，连续服用7天，每天一次，持续21天停7天（28天循环）。所有筛查患者均签署知情同意，并同意遵守该研究方案。   2019年2月13日至2020年4月15日，中国大陆三个研究中心共入选17例患者，接受FCN-437c 50mg（n=3）、100mg（n=3）、200mg（n=3）、300mg（n=6）和450mg（n=2）。平均年龄为45.0岁（范围为35-67岁），大多数患者（88.2%）年龄为≤65岁。   在安全性方面：接受450mg剂量组的两名患者经历了DLTs（剂量限制毒性），在300mg及以下剂量下未见DLT。治疗相关的血液学TRAE为白细胞减少症(n/N=16/17,94.1%)、中性粒细胞减少症(n/N=15/17,88.2%)、贫血（n/N=11/17,64.7%)和血小板减少症（n/N=8/17,47.1%）。治疗相关的非血液学TRAE为心电图QT间隔延长（N/N=5/17、29.4%）、低蛋白血症（n/N=5/17、29.4%）和皮疹（n/N=5/17、29.4%）。值得一提的是，没有≥3级非血液学TRAE的报告。   当剂量高于100mg时，有6名患者需要进行剂量减少（35.3%），10名患者需要进行剂量中断（58.8%）来管理血液学毒性。在50毫克或100毫克的剂量水平时没有剂量调整或中断发生。   在15例可评估的患者中，9例患者出现SD（疾病稳定）（60%）；中值PFS为3.91个月（95%可信区间：2.07-7.62），未达到中值OS。     FCN-437c安全性良好，毒性可耐受。目前FCN-437c在200 mg剂量水平与来曲唑或氟维司群联合治疗初治或复发/难治的ER + HER2-ABC患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。 首款国产CDK4/6i恒瑞达匹西利纳入突破性治疗，将疾病进展风险降低58% 恒瑞的达匹西利Dalpiciclib （SHR6390）是中国首个进入Ⅲ期临床研究的国产CDK4/6抑制剂，已被国家药监局药品审评中心纳入拟优先审评品种，将有望成为首个国产的CDK4/6抑制剂。在2021 ASCO大会上公布了其最新研究数据。   DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂达匹西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配达匹西利或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。   结果显示：中位随访10.5个月，相比安慰剂组，达匹西利明显改善患者PFS超过8个月（分别为15.7 个月[95％CI 11.1-NR]vs7.2个月[95％CI 5.6-9.2]；HR=0.42 [95％CI 0.31-0.58]；P＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低58%（HR 0.42 [95%CI 0.31-0.58]；P <0.0001）。OS数据尚不成熟，共记录25例死亡。     最常见的3或4级AE（发生率3％）为中性粒细胞减少症（84.2％vs 0％）和白细胞减少症（62.1％vs 0％）。达匹西利联合氟维司群组因不良事件导致治疗中断的发生率为2.5%，而安慰剂联合氟维司群组为3.3%。两组严重不良事件发生率分别为5.8%和6.7%。   达匹西利使内分泌耐药后的患者PFS得到显著改善，降低了死亡风险，且安全性可控。 CDK4/6抑制剂的前世今生 近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的应用。PALOMA-1研究率先证实了哌柏西利联合来曲唑治疗初治的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的无进展生存期。哌柏西利也因此得到了FDA给予突破性治疗认定和优先审评项资格。到目前为止3款进口CDK4/6抑制剂已接连获FDA批准上市，刷新了晚期乳腺癌内分泌治疗的PFS记录。   对于目前已获批上市的三款CDK4/6抑制剂，尚没有头对头的临床研究比较3种药物的临床疗效，但与内分泌单药治疗的数据相比，3种CDK4/6抑制剂的疗效相当，不良反应谱略有差异。例如，哌柏西利和瑞博西利主要是粒细胞减少；而阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高，相对的粒细胞减少发生率较低。但总体而言，3种选择性CDK4/6抑制剂的不良反应仍是可控、可耐受的。中国目前可以买到的是哌柏西利和阿贝西利，瑞博西利目前国内未上市，患者可以依据自身的身体状况以及购买途径来选择不同的CDK4/6抑制剂。 […]

文章来源：汝爱一生   氟维司群是第一代选择性雌激素受体下调剂（SERD），用于未接受过内分泌治疗或辅助抗雌激素治疗期间或之后复发或疾病进展的HR阳性局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者。 2010年氟维司群刚进入中国市场时，零售价格在 5458.99 元/支（注射液5ml，250mg），每28天注射一次（每次两支，共500mg）。最新医保价格为氟维司群4612元/盒（一盒两支），并被纳入医保乙类目录，相当于每个月自费仅需几百元！为更多的患者带来了治愈机会。 在刚刚结束的2021 CSCO指南大会上也重新对HR阳性晚期乳腺癌做了调整：  氟维司群强势回归一线治疗 对于HR阳性晚期绝经后的患者，未经内分泌治疗的人群，氟维司群单药由原来的Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐；Ⅱ级推荐中新增氟维司群+CDK4/6抑制剂（2A）联合治疗；TAM治疗失败患者中，AI和氟维司群证据等级由1A调整为2A。 本次调整是基于MONALEESA-3研究，该研究纳入了726名荷尔蒙受体阳性且HER2受体阴性晚期乳癌患者，按2:1比例随机进入治疗组与安慰剂组，治疗组给予瑞波西利(600 mg/天; 每三周停一周) 联合氟维司群（每4周肌肉注射500 mg），对照组给予安慰剂和氟维司群（每4周肌肉注射500 mg）。 结果显示，在总体人群中，瑞波西利+氟维司群可以显著改善患者PFS（20.5个月vs 12.8个月，HR=0.593)和OS；尤其是在瑞波西利+氟维司群一线治疗亚组中PFS长达33.6个月。  MONALEESA-3研究的成功结果，表明了CDK4/6抑制剂联合氟维司群卓越的疗效及安全性，也为其他CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为停经后HR阳性且HER2受体阴性晚期乳癌患者的一线或二线方案试验的探索，立下了不错的典范。同时奠定了靶向联合内分泌治疗对于晚期HR阳性乳腺癌患者的主导地位。   什么是SERD？ 与TAM究竟有何不同？ 选择性雌激素受体下调剂SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。氟维司群是目前唯一上市的一款 SERD 药物，与雌激素受体性拮抗剂（例如大名鼎鼎的他莫昔芬TAM）机制不同，SERD是通过介导雌激素受体的降解，更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。  SERD 赛道竞争激烈！ 谁将率先杀出重围？ 目前，至少还有四款SERD处于3期临床开发阶段。因为氟维司群注射剂型使用时的不便，新一代SERD均为口服剂型，便于更多患者在家就能服用。 Radius公司的Elacestrant（艾拉司群），于2021年1月29日《临床肿瘤学杂志》在线发表了RAD1901-005的报告结果：在31例可评估的患者中，有6例得到部分缓解（PR），客观缓解率为19.4%；在47例可评估的患者中，临床获益率为42.6%（20例）。艾拉司群的临床获益与ESR1突变等位基因百分比成反比。没有发生剂量受限毒性反应，大多数不良事件严重程度为1～2级，常见恶心（33.3％），血液甘油三酯增加（25%），血磷减少（25%）。 目前，艾拉司群＋标准内分泌治疗的三期临床研究正在进行，期待它的临床结果可以为更多乳腺癌患者带来福！ 罗氏的Giredestrant（又名GDC-9545），2020年ASCO会议公布了Ib期研究结果：队列A接受Giredestrant（100mg，每日一次）±LHRH激动剂方案；队列B接受Giredestrant（100mg）+哌柏西利（125mg，21天治疗/7天停药）±LHRH激动剂方案。在可评估的12例患者中，通过治疗前后的配对活检，观察到ER（83%），PR（88%），Ki67（75%）蛋白水平和ER通路标志评分（67%）的降低。先前接受氟维司群治疗的患者，以及入组时可检测到的ESR1突变的患者均观察到临床获益。 赛诺菲的SAR439859也是一款口服有效的SERD，已列为重点开发项目。它在治疗此前接受过多种疗法的患者中已经表现出可喜的抗癌活性。  阿斯利康也有一款名为AZD9833的口服SERD，结果显示AZD9833在300mg时，ORR达20%。该药处于早期临床研究阶段 (NCT02248090)，3期临床试验目前尚未开始招募患者。   SERD的发展目前还很新，期待新一代SERD药物上市，为更多乳腺癌患者带来新曙光！    参考资料 REFERENCE [1] Howell SJ, Johnston SR, Howell A. The use of selective estrogen receptor modulators and selective […]

阳春四月，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会于2021年4月9-10日在京召开，众多乳腺癌领域的专家学者们汇聚一堂，探讨和分享近一年来世界范围内关于乳腺癌的前沿进展，共同见证《CSCO乳腺癌诊疗指南（2021版）》的更新。 最新的指南里对乳腺癌的治疗有哪些更新呢？今天我们将根据专家们讲解的更新要点，侧重不同类型的乳腺癌的解救治疗(标准治疗失败后改用其他方案治疗)，与读者分享，共同温故知新。 HER-2阳性晚期乳腺癌 人表皮生长因子受体-2(HER-2)是一种跨膜酪氨酸激酶受体，可促进乳腺癌细胞的分裂、增殖和迁移。约15～20%的乳腺癌中HER-2表达阳性，该类乳腺癌恶性程度高，预后差。 CSCO乳腺癌诊疗指南（2021版）HER-2阳性晚期乳腺癌解救治疗更新见下图： 更新要点 1 吡咯替尼+卡培他滨地位“平步青云” 对于未使用过曲妥珠单抗，或曾用过曲妥珠单抗但符合再使用条件的患者，吡咯替尼联合卡培他滨方案从2020版Ⅲ级推荐（2B类证据）调整为Ⅱ级推荐（2A类证据）。 2 新晋三大“旦角” 伊尼妥单抗、曲妥珠单抗、奈拉替尼 抗HER-2单抗（H）在曲妥珠单抗基础上新增生物类似药、伊尼妥单抗；曲妥珠单抗治疗失败人群Ⅲ级推荐新增奈拉替尼+卡培他滨（2B），2020版Ⅲ级推荐“酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合其他化疗（2B）”中的TKI在吡咯替尼、拉帕替尼基础上新增奈拉替尼。 三阴性晚期乳腺癌 雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）都为阴性的乳腺癌叫三阴性乳腺癌（TNBC）。三阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的五分之一，更常见于年轻乳腺癌患者。三阴乳腺癌被称为“难治性乳腺癌”，其恶性程度高，预后相对较差，早期复发风险也较高。 化疗是三阴性晚期乳腺癌最常用的基本治疗手段，往往缺乏更为有效的治疗方案。近年来，免疫治疗已成为三阴性乳腺癌的新型治疗手段。一些靶向治疗药物在部分具有特定靶点的三阴性晚期乳腺癌患者中取得了精准突破。(详见《三阴乳腺癌治疗重大突破：新药可将生存期翻倍！》) CSCO乳腺癌诊疗指南（2021版）三阴性晚期乳腺癌解救治疗更新见下图：  更新要点 1 PD-1/PD-L1抑制剂首次获正式推荐 对于蒽环类治疗失败者，Ⅱ级推荐新增“白蛋白紫杉醇+PD-1/PD-L1抑制剂（2A）”，Ⅲ级推荐新增“奥拉帕利（2A）”和“化疗+PD-1抑制剂（2B）”。 2 化疗方案证据类别上升 对于蒽环类治疗失败者，Ⅲ级推荐“紫杉醇脂质体”证据类别由2B调整为2A。对于蒽环类和紫杉类治疗失败者，Ⅱ级推荐“艾立布林”、“白蛋白紫杉醇”、“优替德隆+卡培他滨”证据类别均由2B调整为2A。 激素受体阳性晚期乳腺 激素受体阳性晚期乳腺癌患者约占乳腺癌的60%，内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌治疗的主要选择。激素受体阳性乳腺癌患者生存期较长，疾病进展较为缓慢。CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂等靶向药物的出现及在国外上市，为激素受体阳性乳腺癌患者的治疗带来了希望。 CSCO乳腺癌诊疗指南（2021版）激素受体阳性晚期乳腺癌解救治疗更新见下图： 更新要点 Q1 氟维司群强势回归一线 “C位”  单药I级，联合II级 人口普查是重大的国情国力调查，涉及每一个人、每一个家庭以及社会的各个方面。2020年11月1日零时，第七次全国人口普查开始。（人民日报） Q2 单药证据类别均下降 人口普查对象应当按照《中华人民共和国统计法》和《全国人口普查条例》的规定，真实、准确、完整、及时地提供人口普查所需的资料。（人民日报） Q3 西达本胺为HDAC抑制剂“代言” TAM治疗失败者，2020版Ⅰ级推荐中 “AI+HDAC抑制剂（1A）”此次明确为“AI+西达本胺（1A）”；非甾体类AI治疗失败者，2020版Ⅰ级推荐中 “甾体类AI+HDAC抑制剂（1A）”此次明确为“甾体类AI+西达本胺（1A）”； Q3 两大CDK4/6抑制剂差异化推荐 非甾体类AI治疗失败者和甾体类AI治疗失败者，2020版Ⅰ级推荐中 “氟维司群+CDK4/6 抑制剂（1A）”此次均细化为“氟维司群+阿贝西利（1A）”和“氟维司群+哌柏西利（2A）”。 乳腺癌诊疗指南的此次更新基于循证医学证据，吸收精准医学最新进展，兼顾诊疗产品的可及性。在基于专家共识和经验累积并结合我国具体国情的原则下，对既往治疗证据进行了部分更新，对证据推荐级别进行了部分变动。 2021版CSCO乳腺癌诊疗指南不但更新了各种类型晚期乳腺癌的解救治疗，还增加了多项病理诊断方面的内容, 明确了HER-2低表达的概念，为临床诊疗提供更多依据，为乳腺癌患者带来更多治疗手段。新增的PD-L1评估标准，将有助于确立PD-L1病理检测标准，为后续免疫治疗提供基础等。2021版指南的发布为国内乳腺癌领域医务者点亮“灯塔”，为临床实践提供科学指引。  

“禁食”这个词在癌症领域并不是一个陌生的词语，到目前为止，还有一些偏方相信能通过禁食“饿死”癌细胞。 禁食到底能不能“饿死”癌细胞呢？ 其实，肯定是饿不死的。不过，“禁食”也可能有它积极的一面。这里说的“禁食”并不是想象中的断食，也不是我们听过的“饥饿疗法”，而是“模拟禁食”，简单来说，就是摄入的热量非常低。 近期发表在科学期刊《自然》和《自然·通讯》上的两项研究揭示了这种“模拟禁食”的饮食调理能够显著提升乳腺癌的治疗效果。 1 模拟禁食增强 乳腺癌抗激素疗法 已有数据表明，约75%的乳腺癌属于雌激素受体或孕激素受体阳性，患者体内的雌激素能够促进这类乳腺癌细胞的生长。 临床上通常使用抗激素疗法治疗这类患者，包括手术后的辅助治疗、手术前的新辅助治疗以及针对复发和扩散患者治疗。然而，抗激素疗法存在原发和继发性的耐药问题。 研究人员早就发现，生长因子介导的下游信号通路能够增强雌激素受体活性，进而导致患者对抗激素疗法产生耐药性。 模拟禁食是一种低热量、低糖、低蛋白以及适量高脂肪的饮食方案，已有研究表明这种饮食方案能够降低血液中胰岛素和类胰岛素生长因子的水平。这为研究人员探索如何增强乳腺癌抗激素疗法提供了灵感。 研究人员首先在小鼠体内进行研究，他们在小鼠体内移植了激素受体阳性的乳腺癌肿瘤，然后对比在不同饮食条件下抗激素疗法的效果。 结果表明：模拟禁食能够显著提高他莫昔芬和氟维司群的抗肿瘤生长效果，这种增强效果来源于模拟禁食能够降低小鼠血清中胰岛素、瘦素和类胰岛素生长因子1的水平。 并且这种饮食还能预防由他莫昔芬引起的子宫内膜增生——一种临床使用他莫昔芬常见的副作用。 更有意思的是，在模拟禁食+抗激素疗法基础上联合帕博西尼（CDK4/6抑制剂）几乎能够使小鼠体内肿瘤停止生长，这种令人振奋的效果源自模拟禁食能够阻止肿瘤对氟维司群+帕博西尼联合治疗产生耐药性（图1）。 图1，模拟禁食显著增强抗激素治疗的抗肿瘤生长效果，a中粉色曲线为模拟禁食+氟维司群+帕博西尼联合治疗，肿瘤几乎不再生长。b图表明模拟禁食能够降低乳腺癌对氟维司群+帕博西尼治疗的耐药性。 为了验证验证模拟禁食+抗激素治疗在患者中是否安全可行，研究人员进行了一项包含36名HR+乳腺癌患者的小型临床试验。这些患者在接受抗激素治疗的同时每3-4周进行一次为期5天的模拟禁食。 结果表明：模拟禁食在这些患者身上没有产生严重不良反应，而且部分患者预后得到改善。同时所有参与试验的患者血清中类胰岛素生长因子和瘦素水平在模拟禁食后发生明显下调，与小鼠体内结果一致（图2）。 图2，a）接受氟维司群+帕博西尼+模拟禁食治疗的患者肿瘤变化；b）进行模拟禁食的患者血清中类胰岛素生长因子和瘦素水平下调。 2 模拟禁食协助 乳腺癌新辅助化疗 除了对乳腺癌抗激素疗法有益，另一项近期发表的临床研究结果表明模拟禁食对乳腺癌的新辅助化疗同样有很好的促进作用。 这项临床研究招募了131名HER2阴性、无糖尿病史、BMI大于18的2/3期乳腺癌患者。这些患者在每一轮新辅助化疗三天前到当天分别进行模拟禁食和正常饮食。相较正常饮食的患者，进行模拟禁食的患者有以下优势： ● 在不使用地塞米松的情况下，与正常饮食并使用地塞米松的患者的化疗副作用相似，表明模拟禁食能降低化疗副作用。 ● 更少的淋巴细胞的DNA损伤，表明模拟禁食能够保护免疫细胞受化疗的不良影响。 ● 影像学完全/部分响应率比正常饮食患者高（OR=3.168），Miller&Payne 4/5病理学响应（即90%以上肿瘤细胞消失）也比正常饮食患者高（OR=4.109），表明模拟饮食能过增强化疗效果（图3）。 图3，模拟禁食增强HER2-乳腺癌患者化疗效果 这两项研究表明癌症治疗的过程中，通过调整饮食结构可能有利于治疗效果。而除了这两项研究，最近在《自然》和《癌症细胞》上也都分别发表了关于饮食与癌症治疗的综述文章，总结了大量的临床前研究成果。 这些结果都表明合理的饮食调整能够增强癌症治疗的效果，而这些结果是否在癌症患者身上也有相同效果则需要未来进一步的临床试验验证。 另外也要提醒一下各位患者不要轻易自行尝试模拟禁食，临床试验中的模拟禁食都是在专业人士严格监测患者身体状态下进行，并且还未经过更大规模的临床试验验证。 参考文献： [1]. Caffa,I. et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancerregression. Nature 583, 620-624, doi:10.1038/s41586-020-2502-7 (2020). [2]. deGroot, […]

PIK3CA突变的肿瘤病友，迎来突破性的曙光

  靶向治疗的精髓，就是要找对靶点，狠狠出击。因为肿瘤是一个非常复杂而且充满异质性的疾病，因此针对某个单一靶点的靶向药耐药的问题一直存在。为了提高疗效，为了克服耐药，为了延长生存期，靶向不同靶点的多个靶向药的联合使用，是近年的一大抗癌新趋势，比如我们之前的文章《双靶向，连环杀：肿瘤消失3年》。 今天介绍一种“丧心病狂”的联合方案，用于雌激素受体ER阳性、HER2基因扩增阳性的乳腺癌患者的术前治疗。HER2扩增的患者，对应的靶向药是HER2的单抗，比如赫赛汀、帕妥珠单抗等，既然是丧心病狂的方案，那就两个药都包含上；ER阳性，对应的靶向药是内分泌治疗药物，这个方案里选择是顶配的氟维司群。此外，最近几年的基础研究和大规模临床试验均提示，在ER阳性的患者中，加上细胞周期调控相关的抑制剂，尤其是CDK4/6抑制剂，比如已经上市的帕博西林等，可以大幅度提高有效率和生存期。因此，这个组合方案里还加入了帕博西林——就这样，一个丧心病狂的三重靶向药联合，4药方案就出炉了：赫赛汀+帕妥珠单抗+氟维司群+帕博西林。权且不说，这个方案疗效如何，但是这个方案的价格实在是令人侧目，根据目前的市场价格估算，这个方案一个月估计要15-20万……太不把人民币当钱了…… 如此豪华的方案，疗效几何？35位局部晚期的ER阳性、HER2扩增阳性的患者接受了治疗，其中30位患者疗效可评估。治疗2周后，癌细胞的增殖指数Ki67，从平均31.9%下降到了4.3%，下降了7倍！ 治疗后，临床有效率为97%，其中50%的患者从影像学等临床手段上判断肿瘤完全消失，47%的患者大部分消失，另外3%的患者肿瘤稳定——也就是说，这个土豪方案的有效率为97%，疾病控制率为100%！手术后，对这批患者接受治疗后的肿瘤组织进行详尽的病理学检查，发现其中27%的患者，即使在显微镜下也无法找到活跃的癌细胞，病理学完全缓解率达到了27%。 4个药物，联合一起用的副作用主要表现是：中性粒细胞减少（帕博西林所导致）、腹泻、粘膜炎、肝酶升高、超敏反应等。上述副作用，最高是3级不良反应，未出现4级不良反应。毕竟4个药物都是靶向药，相对而言，副作用还是可控的。中性粒细胞减少，打升白针即可；而腹泻，主要靠易蒙停等止泻和调节菌群的药物来处理，一般都可以缓解——但是，一个月十几万的开支，谁来缓解！   参考文献： [1]Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study.