罹患恶性肿瘤幸运的地方在于找到了可以用的靶向药，但是不管是靶向药还是免疫治疗药物都有耐药的问题，克服耐药一直是“治愈”癌症的最大难关。其中利用进化论的思想，巧妙地利用不同癌细胞之间的竞争就是一个思路。 在过去的十多年时间里，有很多项使用间歇疗法的临床试验，这些间歇疗法的大概原理就是初始诱导期治疗之后，然后设置一个开/关治疗周期（治疗一段时间停止一段时间），这些间歇疗法的结果好坏参半，总体上没给人很深刻的印象。今天给大家分享的最新的一篇论文综述，癌度给大家编译一下希望给到大家足够的启发。需要提醒大家是本文的内容理解需要一点耐心。 一、间歇式治疗的结果有喜有忧 Dooley等人发现对于存在BRAF基因的V600E突变的黑色素瘤，通过间歇式给予靶向药威罗菲尼，产生的治疗效果与一直用药是差不多的，而且毒性比连续用靶向药要低。但是其他的研究者发现对于同样的BRAF基因V600E突变的黑色素瘤，同时用BRAF和MEK抑制剂进行间歇性治疗，没有改善病人的无进展生存期，随访的分析表明临床试验的结果比较糟糕。 在一项大型临床试验中，对转移性去势敏感型前列腺癌的男性进行雄激素剥夺疗法的间歇性治疗，患者出现了不良反应。而且与标准剂量的治疗相比没有显示出益处。 针对转移性透明细胞肾细胞癌的II/III期临床试验表明，如果根据初始治疗的缓解情况，治疗24周之后停用舒尼替尼或帕唑帕尼，与连续使用这两个靶向药的生存期不会显著下降，而且总体是可行和安全的，也给病人省去了一些药物的开支。 二、间歇性治疗和适应性治疗的区别 间歇式治疗的策略是利用进化的原理来延迟耐药性的发生，同时来减少累积药物的剂量并降低毒性。但是间歇式治疗与基于进化的开关治疗策略（适应性治疗）有很大不同。适应性治疗往往显示出更好的治疗效果。 癌症具有非常强的异质性，不同的癌细胞之间存在竞争 尽管间歇式治疗和适应性治疗都是基于进化上合理的解释，由于肿瘤病灶里有很多种类的癌细胞，这些癌细胞对药物的适应能力不同，所以通过调节药物治疗的选择压力将延迟获得性耐药，同时减少治疗引起的毒性。下面是间歇性治疗所设想的故事：肿瘤病灶里不管有多少种癌细胞，大致可分为2类，一个是对药物敏感可杀死的癌细胞，另一个类别是对治疗不敏感也就是不能被杀死的癌细胞。当应用治疗的时候，敏感的癌细胞逐渐减少，而耐药的癌细胞群体数量保持稳定或有所增加。停止治疗的时候，所有的癌细胞群体都会增加数量，但是对药物敏感的那些癌细胞往往更加具有适应性生长的优势（可以将它们设想为没携带耐药基因突变所以是轻装上阵的，有生长优势，也就类似战场上盔甲越厚的士兵越是行动笨重），所以对药物敏感的癌细胞在没有药物压力的情况下往往能更快地增殖，争夺和挤压耐药癌细胞群体的生长空间。当再次治疗的时候，敏感的癌细胞和耐药癌细胞的数量对比和治疗之前是相似的，所以通过这样重复的循环，就可以抑制耐药癌细胞的增殖。 间歇式治疗和适应性治疗的不同 这里有个坑是，间歇式治疗相比最大耐受剂量的连续治疗会将耐药癌细胞选择保存下来，也就是如在玩火一般，万一操作不好，患者体内都是耐药的癌细胞群落了。而如果一直是最大耐受剂量的连续治疗，可能还是会逐渐干死一定比例的耐药癌细胞（耐药的癌细胞不是说对药物一点不敏感，加大药物剂量和时间周期还是能杀死一定比例）。间歇式给药用药一段时间停一段时间，但是如果在时间和节奏上没把控好，结果把那些敏感的癌细胞都逐渐清理干净了，耐药的癌细胞因为用药剂量和时间的原因一点也没消灭。这么来说相信大家可能会理解。 三、启发，优化敏感癌细胞群体的规模 一般来说对治疗敏感和耐药的癌细胞总体比例，可通过在最开始治疗的时候肿瘤的反应推断出来。比如刚用上靶向药，肿瘤标志物大比例下降，表明对药物敏感的癌细胞相比耐药癌细胞比例很高。而如果一开始用药之后肿瘤标志物变化不大，影像学检查结果发现病灶也没出现缩小的情况，这种情况往往不大能使用进化的策略。因为对药物敏感的癌细胞群可能很低，或者是相比耐药的癌细胞群很低。 另外一个坑是间歇式治疗的周期往往是拍脑袋，比如最初的诱导期可能是7个月，或者是24周等等。也就是如果诱导治疗期时间太长了，把对药物敏感的癌细胞都干死了，后面停止治疗之后敏感的癌细胞几乎没什么增殖，增殖的都是耐药的癌细胞。间歇式治疗的核心在于：保持对治疗敏感癌细胞的适度规模，而不是赶尽杀绝。您如果在回过去看上面的图示，就能理解间歇式治疗和适应性治疗为何是不同了。 可能解释到这里大家就能理解为何不建议加量使用靶向药的情况，如果就图一时之快那无所谓，但是加大药物剂量最后会激发出超级耐药癌细胞，或耐药的癌细胞群落超级庞大，这个时候怎么办？等第四代靶向药，第五代靶向药？这些药物批准上市还有时间，再说也不是每一个患者耐药后都能使用，或能有时间等的上这些药。说句实在话，对于有靶向药的患者来说，相比很多癌症患者已经是很幸运了，现有手里的靶向药都不能用好，后面再多的药物也是没意义的。 从这个角度来说，对于EGFR基因突变的肺癌患者，也不是很赞同一开始就直接上三代靶向药，能用第一代靶向药解决的问题就不上高配的版本，也并不是只有三代靶向药才能入脑，中国肺癌患者先使用一代靶向后三代靶向的总生存期并不比直接用三代靶向药差。更为重要的原因是我们需要给患者体内的癌细胞留下进化的出路，以便于后面再次去打击和调控它们，而不是一开始就是三代靶向药、加量用药后促发出来了超级耐药癌细胞群落，后面的路完全都没有了。有的患者第一代靶向药就能吃好几年，也有的患者直接上三代靶向药几个月就耐药了，如同打牌一样手里有两三张牌，博弈的胜率远大于只有一张牌。与我们博弈的是患者体内复杂的肿瘤体系，是对靶向药敏感和不敏感的癌细胞群体比例关系，可不只是一个基因突变的位点这么简单。 最后我再表述一下本论文作者的核心思想：如果治疗的进化目标是治愈，那么就是以各种办法消除癌细胞。如果治愈无法实现，我们希望带瘤长期生存，那么最大限度地杀死癌细胞的目标就是不对的，从进化的角度来看是不明智的，因为这种最大限度地干死了对药物敏感的癌细胞，消除了耐药性癌细胞的潜在竞争对手，导致后面病情无法控制。
菠菜是一个爱好琴棋书画的职业女性， 40岁时诊为乳腺癌，历经一年多的治疗，她的生活已经如常人一样。如她所说：“吃五谷杂粮生病是正常的事情，我还是喜欢这不完美生活中的一切美好。” 确诊乳腺癌，那一年我恰好40岁 我出生在淮左名都扬州，生活在六朝古都南京，大运河、秦淮河的水给予了我水的柔韧和刚劲。在生病之前，我按部就班地求学、工作、结婚、生子，一路向前奔跑。我身体健康，生活规律，平时游泳跑步健身，没有家族遗传史，疾病尤其是乳腺癌与我从不相干，得知生病时感觉仿佛生命跟我开了个玩笑。 曾经热爱游泳跑步健身，身体棒棒的，连感冒都很少。 2019年4月底的一天，我迷迷糊糊地睡到半夜，平躺时摸到自己的右侧乳房有个小硬块，而且这个小硬块明显有不规则的凸起，一下子把我惊醒了。第二天赶紧前往医院去做检查，结果B超检查完之后医生直接下了住院通知单。 随着后面钼靶、核磁共振等一系列检查结果出来，医生判断为乳腺恶性肿瘤，建议立即进行手术，术前沟通手术方案时，由于病灶是卫星状带爪刺，医生不建议采取保乳手术，而是进行全切手术，后来手术中前哨淋巴结活检发现前哨淋巴结有转移，又进行了腋下淋巴结清扫术。 手术之前，先吃遍想吃的，扬州“世界美食之都”的称号不是浪得虚名的 在紧接着的五一小长假里，我安排好家庭、孩子、工作，把想吃的吃了一圈后住进了医院准备手术。确定手术时间后，接父母过来帮我照顾孩子，因为不忍心让他们面对癌症的恐惧，我只说动个小手术，直到我被推进手术室，通过墙上的信息条，他们才知道我做的是乳腺癌的手术，感谢他们一直是我最坚强的后盾。 术后的病理确定为激素受体阳性乳腺癌，HER2为阴性。但Ki67指标比较高，所以接下来的治疗方案是进行化疗、放疗、五年内分泌治疗。 头发掉了，但我的房间里飘扬起琴声 为了降低术后的复发，我做了8个疗程的密集化疗，间隔14天就化疗一次。与其他姐妹一样，第一次化疗后一段时间先是头皮疼，然后我就把齐腰长发剪短了，第二次化疗后头发就开始脱落，第三次化疗头发就都掉完了。为了鼓励我，老公也剃了个光头。 长发变光头，一边挂化疗药水一边啃鸭翅 化疗带给我的另一个折磨是吃不下睡不着，五脏六腑像是在火上烤，挂完化疗药水的前三四天我头晕想吐没有力气起床，只能吃一些水果和稀饭。后面身体开始逐渐恢复，在恢复到第二星期的时候就拼命吃，为了增加营养储备身体能量，直到下一次化疗反应开始。老妈天天准备各种营养饭食滋补汤水，希望能尽快恢复身体提升白细胞。不过这些食补也来不及提高白细胞，我还是通过打升白针来提升白细胞数量。 小插曲：为了排解化疗的苦，转移注意力，身体恢复了一些的时候我喜欢弹古琴。那个阶段，能不能弹琴成了我身体的风向标，房间里安安静静的没声音，说明今天起不了床，只能喝粥，每当我房间里面有琴声传出来的时候，说明今天身体状态不错，能下床能吃饭，老妈就开始炖营养汤。 治疗期间，弹古琴调节自己的情绪 放疗后的日子，经历过的姐妹都懂 相比化疗的不良反应，放疗的不适来得更晚一些。尽管我做的是全切手术，但是也怕切不干净，同时由于前哨淋巴结的转移，所以医生给我安排了术后的放射治疗。 放疗开始的时候没感觉到什么不舒服，但后来整个照射区皮肤发红，到后期的时候皮肤都溃烂脱落了。 对于放射治疗的不适，没有很好的解决办法，医生会给开一些喷和涂的药，前期注意保护皮肤，后期保持皮肤通风，不要淌汗不能粘连，特别是腋下，每天用胳膊支着，让受损的皮肤自己痊愈。那段时间想起来还心有余悸，不过现在回想起来经历过的周折，面对现在的生活更加感恩。 熬过放疗之后，我目前正在使用内分泌治疗，也就是持续5年时间的肚皮针+阿诺新。 接纳自己，让生命重新上路 在治疗的很多时候，我能感觉到自己生命的能量很低很弱。特别是化疗，每次完成治疗之后，我几乎没有任何气力。这个时候需要做点事情让自己提提精神，暂时忘却当下的痛苦，兴趣爱好就成为一个很好的出口，可以是看书听音乐，可以是户外走走，看花看草，一切美好的事物都能给我们带来正能量。 目前我已经恢复正常工作，我希望生活回归正常，而不是经常去想自己是一个病人，让癌症这个字眼一直在我生活里占据太多的思绪，我只是经历了这场疾病，生病也是生命的一种体验，人生总不会一马平川，总会有高峰和低谷。 在治疗的这些时间里我从没为自己哭过，但在得知一个邻床的姐妹是原位癌，医生来病房通知她病理结果，可以免于痛苦的治疗立刻给予出院后，我的泪水止不住淌下了。我想病过、经历过这些的姐妹们，都会明白这种深切的情感共鸣。 现在回顾起来，疾病就像是洪水决堤、河流改道。呼啸而过留下了一片泥泞和废墟，而在此之上，生命总会以自己的方式重新上路。在确诊乳腺癌之前，我一路向前奔跑在家庭和工作之间，而在癌症治疗的漫长过程里我慢了下来，更多地与自己相处。如果疾病是身体在说话，那就让我们去聆听它在说什么。对癌症的治疗，不仅仅从医学角度思考，更在于从生命的角度敬畏生命，尊重自己、无条件地接纳自己，乐于活在当下。我们要相信命运给的不管是糖还是药，都是我们对生命的体验。 天地有大，美而不言 追随菠菜船长启航，发现生活有趣的事 在我治疗的过程中，太多有爱的人帮助和支持我，他们是家人、亲朋好友、医护人员、病友，甚至是陌生人，衷心地感谢他们，感谢他们的关怀之心、善意之举，也正是因为我自己淋过雨，也想尽自己力量为需要的人撑一把伞。 我出生于1979年，从事财务工作。喜欢大自然的花花草草，喜欢古琴、喝茶、咖啡、烘焙、读书……喜欢这不完美生活中的一切美好。希望我们大家组建起来这样的一个社群，所有希望以兴趣和爱好调整自己生活的病友都可以加入。大家将患癌看成平常的一件事情，在正面应对、积极治疗的同时，也不忘记生活中还有更多的其他乐趣，值得我们去体验、去分享。 文章作者：菠菜
很多比较年轻的晚期肺癌患者往往有ALK融合基因突变。对这类患者而言，除了按照晚期肺癌来治疗，还有没有其他更好的治疗手段呢？ 目前已经有一些研究证实，化疗和免疫治疗可以让肿瘤降期，进而争取手术治疗的机会。但对于有ALK突变的肺癌患者来说，PD-1抑制剂的应答率很低，甚至很多时候还不如化疗。那么，有ALK突变的局部晚期肺癌患者，该如何争取手术治疗的机会？ 靶向药让肿瘤降期 有大量的证据表明，靶向药可以让肿瘤病灶缩小或完全消失。如果肿瘤的扩散仅限于胸腔，那么进行“挽救性手术”就是可行的。 此外，ALK突变阳性肺癌患者手术之后，使用靶向药进行辅助治疗，可以降低术后的复发风险。尽管这个适应症还没获得相应的批准，但初步的结论证实用靶向药是安全的。 对于不能进行手术的有ALK突变的肺癌患者，一线使用ALK二代靶向药阿来替尼，能否争取进行挽救性手术的机会呢？我们一起来看看最新的这个研究。 ALK靶向药阿来替尼的新辅助治疗 这个研究共纳入了10个ALK突变阳性的晚期肺癌患者。他们被纳入研究之后就开始服用ALK靶向药阿来替尼进行新辅助治疗，用药的剂量是每天两次，每一次600毫克。这些患者在2020年1月至2021年12月间接受了手术。 肿瘤患者的临床分期和病灶缩小情况 这些患者在手术之前平均用了212天的阿来替尼（时间范围是42天到415天），通常在手术之前一周停药，在多学科会诊之后评估手术的可行性，然后进行挽救性手术。 所有这10个患者均接受了R0切除术，手术包括肺叶切除术八例，双肺叶切除和（左）全肺切除各一例。这样的手术并不容易，主要原因是血管周围纤维化或纵膈淋巴结组织增厚。没有患者出现主要的并发症，有三个患者出现了次级并发症。 手术检查癌细胞的坏死情况 50%的患者出现了完全病理反应，手术后的组织里没有发现活的癌细胞。90%的患者出现了主要病理反应，活的肿瘤细胞不超过10%。虽然随访的时间尚短，但仅有一个患者病情复发了，原因是该患者术后没有继续使用阿来替尼进行辅助治疗。 争取手术机会 根据研究者的结论，尽管手术存在一些技术困难，但是阿来替尼治疗晚期肺癌进行挽救性手术是可行的。 这个研究纳入的患者虽然是晚期肺癌，不过确诊的时候没有脑和骨等转移灶，肿瘤只是局限在肺部胸腔内，这种情况是大家需要了解的。 希望今天的文章能为那些ALK基因突变阳性的肺癌患者带来一些启发。好好利用靶向药，实现肿瘤降期，争取挽救性手术机会！ 参考文献： Alessandro Leonetti, et al., Salvage surgery after first-line Alectinib for locally-advanced/metastatic ALK-rearranged NSCLC: pathological response and peri-operative results, Clinical Lung Cancer (2023)
2021年，此时12岁的英国女孩Alyssa被诊断出患有急性T淋巴细胞性白血病，在接受了化疗和骨髓移植后不幸复发。 2022年5月，在伦敦大学学院和大奥蒙德街儿童医院（GOSH）的“bench-to-bedside”的合作中，13岁的Alyssa成为了第一位接受碱基编辑的CAR-T细胞疗法的临床试验的患者。28天后，Alyssa病情缓解并接受第二次骨髓移植以恢复她的免疫系统，如今，已经接受治疗6个月的Alyssa没有再检测到癌症，目前Alyssa继续在GOSH进行骨髓移植后的随访。 据悉，Alyssa的治疗中使用碱基编辑的CAR-T细胞由伦敦大学学院 Waseem Qasim 教授领导的团队制备，他表示，这是迄今为止最复杂的细胞工程疗法，为其他新疗法铺平了道路，也将为患病儿童创造更好的未来。 Waseem Qasim 碱基编辑技术是由刘如谦团队于2016年开发并逐步扩展、完善的一种新兴基因编辑技术，碱基编辑能够在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑，且不依赖DNA双链断裂（DSB），因此被认为相比于CRISPR-Cas9具有更高的安全性。 碱基可以说是生命的一种语言。人类的基因都是由4种碱基组成——胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T），如字母表中的字母能够拼出带有意义的单词一样，我们DNA中的数十亿个碱基构成了人类身体的“说明书”。 碱基编辑这种方法可以让科学家们聚焦在遗传密码非常精准的位置，然后改变一个碱基的分子结构，将其转换成另一个碱基，并改变遗传指令。 Alyssa（左） 在对Alyssa的治疗中，研究者使用碱基编辑技术来设计和改造来自捐赠者的健康T细胞，使其能够追踪并杀死体内的癌变T细胞。 使用碱基编辑技术进行基因敲除的原理是，通过修改单个碱基，将基因中的特定密码子改为终止密码子，从而导致该基因终止表达，实现基因敲除的目的。 该研究选择了CD7作为治疗靶点，CD7在绝大多数T-ALL细胞（95%）中高表达，然而，健康T细胞同样也表达CD7，这就会导致CAR-T细胞在杀伤T-ALL的同时，也会自相残杀。 来自捐赠者的T细胞用于治疗时，面临着几大难题，要避免患者的排异反应，防止移植物抗宿主病（GvHD），还要防止改造后的T细胞的自相残杀。 研究团队对捐赠者的T细胞进行了4步基因改造： 1. 使用碱基编辑敲除T细胞上的T细胞受体，这样一来，这些T细胞就成为一种“通用型”细胞，可以储存起来供不同患者使用； 2. 使用碱基编辑敲除T细胞上的CD7，防止CAR-T细胞的自相残杀； 3. 使用碱基编辑敲除T细胞上的CD52，这使得治疗过程中使用的其他药物不会杀伤CAR-T细胞； 4. 向上述经过三重碱基编辑的T细胞上加CAR，即添加CD7受体，从而使得CAR-T细胞能够特异性识别患者体内的表达CD7的癌变T细胞。 经过这些基因工程改造的CD7-CAR-T细胞，能够识别患者体内的癌变T细胞（高表达CD7），并进一步清除这些癌变T细胞。 经过这些改造的CAR-T细胞，可作为一种“通用型”细胞疗法，这意味着这种疗法可以成为一种“现货型药物”，能够提供给许多患者，与目前耗时且昂贵的个性化T细胞疗法形成鲜明对比。 2022年5月，Alyssa成为首个接种这种疗法的人，治疗后1个月后，她的病情得到缓解，并接受了第二次骨髓移植，以重建免疫系统。如今，在治疗6个月后，她体内的癌细胞被清除，也没有观察到复发的迹象。 这项治疗的领导者、大奥蒙德街医院骨髓移植科的 Robert Chiesa 医生表示，这非常令人兴奋，这是医学的一个新领域，说明我们可以重新定向免疫系统来对抗癌症，这很令人着迷。 碱基编辑技术的发明人刘如谦表示，碱基编辑技术发明仅仅6年后就进行了人体治疗，这有点超现实。 刘如谦 目前，碱基编辑技术已经在镰状细胞病、β-地中海贫血，以及家族遗传高胆固醇血症中开始了临床实验。刘如谦表示，碱基编辑的治疗应用才刚刚开始，能够成为治疗性人类基因编辑时代的一员深感荣幸，科学正在朝着控制我们基因组的方向迈出关键步伐。 值得一提的是，2022年12月2日，FDA批准了Beam Therapeutics的基于碱基编辑的CAR-T细胞疗法BEAM-201的临床试验申请，用于治疗复发/难治性急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LL）。 BEAM-201疗法通过碱基编辑敲除了四个基因：CD7、TRAC、CD52，以及PD-1，与阿莉莎接受的疗法相比，BEAM-201额外敲除了PD-1，旨在提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性。 Alyssa是幸运的，碱基编辑的CAR-T疗法在她身上的成功，不仅为许多像她一样的患者带来了希望，也将有力推动碱基编辑技术的临床应用。 急性淋巴细胞白血病（ALL） 急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是急性白血病的一种类型，是儿童最常见的恶性肿瘤。主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少;白血病细胞也可侵犯髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾，或淋巴结、骨组织等，引起相应病变。其中，急性T淋巴细胞性白血病（T-ALL）占病例的10-15%，T-ALL是由于未成熟T细胞在骨髓和（或）淋巴组织中恶性增殖而导致的一种血液系统恶性肿瘤。 急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床表现 1. 一般情况：起病大多较急，少数缓慢。早期症状有：面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血等；少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状，少数晚期患者可呈现恶液质状况。 2. 出血：以皮肤和黏膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻衄、齿龈出血，消化道出血和血尿。偶有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。 3. 贫血：出现较早，并随病情发展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等，查体时发现面色、甲床、眼睑结膜不同程度的苍白。 […]
本文专家：潘战和，厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师 有句话说得好，当你抱怨自己没有鞋的时候，有的人还没有脚。查出癌症固然不幸，但当是有可能治愈的癌症，或者生长发展缓慢的“懒癌”，那么可以说，这又是不幸中的万幸！ 这些“幸运癌”可以治愈 厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师潘战和介绍，说起癌症大多数人都把它等同于“不治之症”，也就是说，得了癌症，肯定治不好，只能等死，这个观念可谓根深蒂固。但事实并非如此，有些癌症是可以治愈的或可以长期共存。① 1. 早期癌症——很多都可以治愈 癌症可怕就可怕在一发现就是晚期，晚期癌症通常难治愈，早期癌症其实治好的概率很高，分期越早，治好的概率越高。 所谓治愈，当然是指经过治疗后肿瘤“消失了”“看不见了”，即无论是医生的视诊触诊查体，还是抽血查相关的肿瘤标志物，以及CT检查、磁共振、PET-CT等影像检查，都提示肿瘤没有了。“消失了”（没有活性了），而且通过长时间的随访，不再复发了，这就是治愈。 金鹏 摄 以目前的医疗技术水平，多数早期癌症，比如早期的肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌等，通过以手术为主，视情况在手术前或手术后配合化疗、放疗、靶向治疗或内分泌治疗等辅助治疗，是完全有可能争取治愈的。 癌症早期的15种症状，一定要知道！② 1. 肿块、结节。注意，持续增大特别是增大迅速的结节，倾向恶性可能，要特别重视。 2. 持续疼痛非外伤。如果身体某个部位出现非外伤导致的、原因不明的持续疼痛。 3. 长治不愈久咳嗽。尤其是长期吸烟者，应警惕肺癌等的可能。 4. 不明原因总发烧。要警惕癌症可能。 5. 莫名消瘦和疲乏。消瘦和疲乏也可能是癌症的表现之一。 6.没有外伤却出血。如：便血或呕血，咳血、痰中带血等。 7. 消化异常持续在。反酸烧心，上腹闷痛不适等。 8. 吞咽食物梗阻感。要警惕食管癌、喉癌等的可能。 9.声嘶持续难恢复。要警惕喉癌、肺癌等的可能。 10. 大便习惯性状改变。要警惕大肠癌。 11. 白斑增大灼痒。白斑迅速扩大伴灼痒感。 12. 黑痣增大变色。要怀疑黑色素瘤可能。 13. 很容易发生骨折。要注意排查白血病。 14. 溃疡伤口久不愈。应警惕口腔癌可能。 15. 男性乳房异常变。如男性乳房异常增生长大或出现其他异常变化。 2.晚期癌症——有些也能被治愈 前面说过，早期癌症多数有机会争取治愈，所以早发现早诊断早治疗是关键中的关键。但很多癌症病人发现的时候已经转移扩散晚期了，晚期癌症多数情况下确实很难治愈，更多的是通过治疗有限地延长生存时间，尽可能减轻痛苦，改善生存质量。 不过也有例外，特别是自从有效的抗肿瘤内科治疗手段（比如化疗，靶向药物治疗，免疫治疗等）出现之后，不少癌症晚期也有可能争取治愈或长期生存。 （1）某些淋巴血液系统恶性肿瘤。比如，某些类型的白血病（急性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病等）、某些类型的淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤等），本身就是全身性的疾病，不管早期晚期都是以内科治疗为主，通过化疗、靶向和免疫等综合治疗，不少病人是可以争取治愈的，千万不要轻易放弃。 （2）某些儿童恶性肿瘤。比如，儿童肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤等，哪怕是晚期，也仍有机会争取治愈或长期生存。 （3）某些恶性生殖细胞肿瘤。比如男性睾丸恶性生殖细胞肿瘤（包括精原细胞瘤、非精原细胞瘤，尤其是前者）、妊娠性绒毛膜细胞癌（妊娠绒癌）等，治愈率总体上是很高的，即便是晚期也仍有争取治愈的可能。 （4）某些恶性实体肿瘤晚期。常见的实体肿瘤比如肺癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌等，前面说过，如果早期，很多是可以争取治愈的，而一旦到了晚期，那通常是不能治愈的。不过随着医学的发展进步、治疗理念的不断更新，其中的一些癌症即便是到了晚期，在某些情况下还是有可能争取治愈或长期生存。 （5）可带瘤生存的某些晚期恶性肿瘤。还有的癌症晚期，尽管目前不能治愈，但通过综合治疗可以实现较长期的带瘤生存，从而逐步变成真正意义上的慢性病（像高血压、糖尿病一样不能治愈，但可以控制，不明显影响寿命），比如晚期乳腺癌，晚期非小细胞肺癌等，这主要得益于内科治疗药物的不断研发上市（比如丰富多样的靶向药物，免疫治疗药物），这些肿瘤晚期病人不少已经可做到较长期带瘤生存。① 齐剑东 摄 这些“懒癌”能共存 “其实还有的癌症甚至可以不用治疗”，厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师潘战和介绍，所谓的“不用治疗”，只是一定条件下的暂时不用治疗，现在暂不用治疗当然也不等于他以后一直都不用治疗。① 有人肯定会担心，癌症那么“可怕”，不治疗能行吗？其实想一想，治疗的目的是什么？当然是为了生存，如果某些情况下治疗与不治疗，对生存没有明显影响，而治疗本身并不是没有“副作用”，当然要权衡利弊，不要为了治疗而治疗。有的癌症或者说有的癌症病人，确实是可以暂时不用急着治疗的，这就是所谓的“惰性肿瘤”（俗称“懒癌”）。 […]
相信不少医生和患者都会有这样的感受：癌症治疗充满了不确定性，有时候就像开盲盒。 有的患者对抗癌治疗特别敏感，一经治疗癌细胞立刻全面消失； 而有的患者癌细胞则格外狡猾，不仅生长、转移的极快，而且可能对各种治疗都不敏感，顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂，不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人，天生就是抗癌治疗的“赢家”，即便已经是晚期癌症，经过简单的治疗认可彻底治愈（临床治愈）。 他们可能有这些特征： ● 对治疗特别敏感（PD-1一针就神效）； ● 疗效特别持久（别人平均管用几个月，他几年都不进展）； ● 对很多治疗方案都敏感（化疗方案换了三四个，效果都很好）； ● 长期生存（超过5年，甚至超过10年）…… 凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存，难道是因为祖上积德？或者是因为菩萨显灵？ 深入研究这些抗癌幸运儿，可以给我们很多启示，有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。他们可能有着这些特征： 1 惰性癌症，不思进取的“躺平”癌细胞 让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”，那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移，成为晚期患者；有的患者癌细胞“埋头苦干”，体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然，也有的患者癌细胞选择“躺平”，就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上，我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判（肿瘤体量增大一倍所需的时间）。 对大多数恶性肿瘤而言，倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言，则往往长得较慢，倍增时间可以超过400天，甚至达到1000天。 那么，怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢？临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断：Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标，在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示，范围在0%~100%之间。 在很多情况下，较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响，ki67越高，说明恶性度越高。以淋巴瘤为例，ki67在30%以下，可以认为是相对惰性的淋巴瘤，30%~80%之间，是侵袭性的淋巴瘤，高于80%是高侵袭性的淋巴瘤，其他癌症类型也大多如此。 当然，Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况，患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 2 患者的癌症驱动基因，很重要！ 靶向治疗，可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同，患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗，最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者，则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中，约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物）、二代EGFR靶向药物（阿法替尼等）以及三代EGFR靶向药物（奥希替尼等）。 通过EGFR靶向药物的不断迭代，EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年，部分患者甚至可以实现5年的长期生存（临床治愈）。 而另一部分更幸运的肺癌患者（约5%）则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上，我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”，拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中，医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中，一线使用第二代ALK抑制剂（Alectinib或者Ceritinib）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！ 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者，其中一半至少可以生存超过8年，实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 3 患者的免疫状态 决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底，世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文，让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注 科学家首先找到了82位生存时间超过6年，且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友，他们的中位总生存期只有9.6个月，这差不多也是整体人群中，胰腺癌患者的中位生存期水平。6年 VS 9.6月，天壤之别。 然后，他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别，发现了如下几点： “超级幸运儿”的抗癌免疫反应更强。研究人员发现“超级幸运儿”的肿瘤组织中有更多的CD8阳性T细胞（比普通病友多3倍），这些CD8阳性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力（比普通病友多12倍），而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果，初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度，可能与患者生存期有关系。 “超级幸运儿”具有更多的新生抗原（neoantigen）。要产生抗癌免疫反应，前提是要有合适的抗原。近年来，相关的研究提示，肿瘤基因突变导致的异常蛋白，最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原，这类抗原就是所谓的新生抗原（neoantigen），参考：Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念。因此，科学家又对这两组病人的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现“超级幸运儿”确实具有更多的新生抗原。 那么，到底怎样做才能帮助患者的免疫状态改善，成为克制癌症的热肿瘤呢？或许运动能帮助癌症患者们提高这样的概率：运动抗癌：最经济实惠的抗癌大法，到底应该怎么做？ 当然，除了以上几点以外，这类患者还有一些其他的共性特征。 例如免疫治疗副作用大。（参考：PD-1奇葩“副作用”, 出现的越厉害, 药物疗效竟能越好！）。 首诊方案选的好；甚至是饮食注意，心态积极等因素，都是影响患者实现彻底治愈的重要原因。找到这些特征，我们就能有意识的向这些特征靠拢，争取实现更久的生存期甚至临床治愈！
有很多很多的患者和家属，对于晚期恶性肿瘤的理念是：一旦恶性肿瘤到达了晚期，就不需要治疗，花费昂贵、人又痛苦，并且还是必死无疑。这么想其实是不对的。 事实上，即使是晚期肿瘤患者，甚至是晚期胰腺癌患者，都有很小的治愈机会，注意，这个机会比中彩票的概率大多了。并且，如果找到了靠谱的肿瘤科专业医生，花费并不昂贵，通常副反应也不大，同时会协助和指导你如何控制肿瘤引起的各种症状，从而减轻痛苦，提高生活质量。 晚期恶性肿瘤肯定存在希望和一线生机，让我们用数据说话，附图是三种恶性肿瘤的5年生存率，分别是甲状腺乳头状癌、乳腺癌和胰腺癌（来自美国最大的SEER数据库，统计的是2010到2016年的患者人群）。附图中，英文distant即代表晚期转移性癌症，数据显示晚期甲状腺乳头状癌、乳腺癌和胰腺癌的5年生存率分别达到了76%、28%和3%，即使是恶性程度最高、被称为癌中之王的晚期胰腺癌，每33人中，就有1人活过5年。（注意，虽然活过5年并非治愈，但是，有活过5年的人群中，有一部分是治愈的。） 因此，即使是晚期恶性肿瘤，也需要进行积极的标准治疗，不要放弃，3%的机会确实不高，但至少远远高于中大奖的概率，不能就向癌症举白旗投降，白白的浪费掉这宝贵的机会，您说是不是？ 值得注意的是，医生比较容易识别出哪些晚期肿瘤患者可能活过5年，这些患者无一例外都是接受了推荐的标准一线治疗方案后，效果非常好、肿瘤缩小明显并且持续时间很长的患者。比如一线方案是化疗加靶向，那么治疗2个月，就会发现效果好的出奇。就像我举例过一位局部晚期胃癌的患者，2个周期的化疗就让肿瘤消失、并控制了超过5年。因此我希望患者至少给自己一个机会、也给医生一个机会，别确诊晚期后就直接放弃治疗，至少尝试一次标准治疗，几十分之一的概率，其实不低了。 总结：即使是晚期恶性肿瘤，也有小的活过5年甚至治愈的机会，并且不一定花费昂贵和痛苦，患者和家属要找到靠谱的专业医生好好的沟通，积极治疗争取机会。（千万注意识别，别找不靠谱的不良医生，可能会被坑的人财两空甚至患者更早的死亡，这种情况对于患者家庭都是悲剧）。
最近，我们的癌症医疗领域发生了一件了不得的大事件：一张“特殊”的抗癌药物疗效曲线图，在所有癌症研究者和医生们的社交媒体中刷屏了！ 刷屏的药物K-M曲线 这张图是一个简单的坐标系和一条红色的直线。 外行人看来，这张图不明所以，没有什么信息量；但在癌症研究者和医生们眼中，这是世界上最美的一张图，甚至是他们这辈子终级的奋斗目标。 如今，这个梦想就摆在他们的眼前了，这是怎样令人无比振奋的一个瞬间。 1 完美的癌症“治愈曲线” 到底应该怎样理解？ 简单说来，这幅令人激动的药物疗效图，意味的是经过某种药物（或药物组合）的治疗，某类癌症患者的病情完全被控制，即将迎来彻底的“治愈”。 实际上，这张图并不难理解，它的正式名字叫做“卡普兰-梅尔” 曲线（Kaplan-Meier Plot），简称K-M曲线。它是在癌症临床医学领域使用最多的图。 它通常用于描述一组，或者几组癌症病人在不同情况下的存活时间。只有一组病人的时候，它长成这样： 它最大的优点就是直观：从开始观察的时间起，所有病人都是存活的，所以存活率是100%。每条垂直下降的曲线都代表着病人去世，而对应的横轴代表了去世时间。例如在这条K-M曲线中，6个月的时候就只有大概50%病人还活着了。 在实际的癌症治疗临床中，它通常用于一些抗癌药物的疗效评估。例如我们一直非常期待的免疫治疗，它到底能给癌症患者们带来多大的获益呢？从下面这张图我们就能很直观的看出来： 可以看出，免疫药物PD-1抑制剂（也就是蓝色曲线）下降的幅度明显比绿色曲线（传统化疗）要平缓的多，也就是PD-1抑制剂让癌症患者的死亡减少了很多。在治疗时间第12个月时，使用PD-1抑制剂的患者仍有42%存活，而使用传统化疗的患者只有24%存活了。 在K-M曲线中，下降的越慢，患者的死亡就越少。当这条曲线完全不下降时（变为横线），就是所有患者都不会因为癌症而去世的状态。 有研究者在文章中写到：所有和癌症作斗争同行的奋斗目标，是有朝一日看到下图的这道红线： 如今，梦想照进现实，这条红线真的出现了。它是所有和癌症作斗争同行共同的梦。 2 谜底揭晓 淋巴瘤和PD-1抑制剂联合用药 到底是什么类型的癌症有此殊荣，或能实现全面“攻克”？ 答案是淋巴瘤。从央视主播罗京、《情深深雨蒙蒙》中饰演方瑜的演员李珏，再到2015年感动了无数人的电影《滚蛋吧肿瘤君》中女主原型熊顿，它离我们的现实生活并不远。 滚蛋吧肿瘤君剧照 而攻克它的药物，就是最近癌症治疗领域风头正盛的免疫治疗PD-1抑制剂K药，与传统化疗方案的结合。 事实上，免疫治疗用于淋巴瘤在此之前已经有了长足的进步，多个PD-1抗体已经被批准用于复发或进展的经典霍奇金患者治疗。 但它单药治疗的有效率距彻底治愈攻克淋巴瘤而言，还有很长一段距离。于是，研究者们想到了PD-1抑制剂的药物联合。 目前，经典霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案是ABVD化疗方案，即阿霉素+博来霉素+敏毕瘤冻晶+达卡巴仁。但这种疗法并未达到100%的有效率，且博来霉素存在较为严重的副作用。 于是，研究者们想到了一线PD-1抑制剂联合治疗的法子。 临床设计和结果 临床设计：研究者们启动了PD-1一线联合治疗的临床试验。在试验中，共招募了30位新确诊经典霍奇金淋巴瘤的患者，按照PD-1抑制剂K药200mg/三周，共进行三次，随后再进行4-6周期的AVD化疗的治疗方案进行评估。 临床结果： 在所有30位招募的患者中，共有28位患者的数据可进行评估。经过三次PD-1抑制剂K药单药治疗后，11位患者的肿瘤彻底消失了，另有7位患者的肿瘤缩小超过90%。 28位患者使用三次PD-1后，肿瘤大小变化情况：11位肿瘤消失，7位缩小超过90% 这样的结果已经足够惊人了，而在经过PD-1+AVD化疗方案治疗后，研究者们得出了更为惊世骇俗的数据： 在进行了22.5个月的随访后后，研究者们发现所有30位患者的肿瘤都得了有效控制，所有患者的疗效一直维持没有复发，没有死亡患者，所有患者的无进展生存率和总生存率都维持在100%。 也就是下面这张梦幻K-M曲线： 30位患者的无进展生存期数据：所有患者都得到有效控制 在副作用方面，没有患者由于副作用停药，只有2位患者出现3-4级副作用，通过激素处理后很快恢复，继续用药。 这个临床结果，初步验证了我们真正开辟了一条彻底治愈淋巴瘤的道路，这张梦幻的K-M曲线，代表了无数淋巴瘤患者实现治愈“生的希望”。对我们的抗癌战役而言，同样是一场酣畅淋漓的大胜。 希望更多淋巴瘤患者都能受益于这个“100%”有效的免疫治疗药物组合，避免悲剧的发生。 3 除了淋巴瘤 更多癌症正在攻克的路上 第一个完美的癌症治愈曲线出现了，但它仅只是我们彻底攻克癌症这个恶魔的一小步。面对癌魔，我们有更多更强力的免疫治疗药物组合，可参考文章：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 我们还有更强的免疫治疗药物：二代PD-1长期数据出炉：疗效更持久，临床治愈率提高 […]
乙肝、丙肝等肝炎病毒慢性感染，大量食用含有黄曲霉素的食物，酗酒导致的脂肪肝和肝硬化——这一系列以及其他未知的因素，导致中国成为了肝癌大国。 据不完全统计，全世界一半的肝癌患者，在中国；而且，大多数肝癌患者，确诊的时候已经是失去根治性手术的中晚期。 中晚期肝癌的治疗，以介入、射频消融、微波消融、放疗、粒子植入等局部微创治疗，联合全身药物治疗为主。全身药物治疗方面，最近几年内取得了长足的进步。 十多年前，肝癌的药物治疗只有索拉非尼一个靶向药，被证实是真实有效的治疗药物。最近几年，PD-1抗体、PD-L1抗体、仑伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗等药物轮番上市，改写了中晚期肝癌药物治疗的指南。 同时PD-1抑制剂联合靶向药，成为全新的首选治疗，比如PD-L1抗体T药联合贝伐单抗，已经获得欧美国家药监局的正式认可，这样一个强强联合的组合拳疗法，可以让中晚期肝癌的中位总生存期突破1年，并让一部分患者获得长期生存、临床治愈的可能。 不过，谈到治愈，对于肝癌而言，最可靠、最高效的方式，还是根治性手术和肝脏移植。 但是肝脏移植，不是对任何病友都合适的。 举一个极端的案例：已经有肝脏之外的地方，发生了转移，那么哪怕把整个肝脏切掉，移植一个正常的肝脏，那么也是于事无补，因为远处的转移病灶还在，移植上去的肝脏很快就会重新长癌；况且，肝脏移植需要配型、价格不菲且移植后需要长期使用抗排异的药物。 因此，全世界对肝脏移植手术，都有严格的标准，符合标准的病友，才有机会接受肝移植、并且有较大的机会从肝移植中获得临床治愈的潜能。 肝移植，最通用的标准是“米兰标准”：只有单个病灶，直径不超过5cm；或者，肝脏内有2个病灶，但是直径都不超过3cm；同时，还需要满足没有大血管侵犯、没有肝脏之外的转移灶。 符合米兰标准的肝癌病人，其实绝大多数都是早期肝癌，做了肝移植手术后，5年生存率高达75%以上。 但是，符合米兰标准的病友太少了，大多数病友疾病都已经不是早期，确诊的时候不符合这个标准了。那么，有没有办法通过前期的治疗，让肿瘤缩小、减少，从而符合米兰标准呢？这类通过前期的综合治疗，让肿瘤降期符合米兰标准的病人，是否适合接受肝脏移植呢？ 近期《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项重磅研究成果。 从2011年3月到2015年3月，意大利的9家顶尖肝癌中心一共招募了74名处于中期的肝癌患者，这些患者一开始肿瘤都不符合米兰标准，无法接受肝脏移植，但是这些患者尚无脉管侵犯也没有肝脏以外的转移灶。 这些患者，先接受积极的综合治疗，包括手术、介入、消融、粒子植入以及索拉菲尼治疗，将肝脏内的肿瘤大小缩小、个数减少，并且疗效至少维持3个月以上，然后重新复查MRI等影像学，重新判断肿瘤是否符合米兰标准。 然后对其中经过积极治疗后有幸符合米兰标准的患者，1:1分组，实验组接受肝脏移植，对照组继续接受传统的、不包括肝脏移植在内的综合治疗。 74名患者入组，在第一阶段的降期治疗过程中，13人治疗无效，出现了疾病进展，更不符合米兰标准了；3人由于并发症等原因，不适合接受肝脏移植；2人临时退出了临床试验；2人死亡。 剩下来54名患者，经过积极的降期治疗，成功转化为符合米兰标准的“早期肝癌”，接下来就和每个患者去谈第二阶段临床试验的事，结果只有45人愿意参与随机分组：23名患者分到了肝脏移植组（21人顺利接受了肝移植，另外2人因故又临时退出）；22名患者分到传统治疗组。两组基线特征、疾病严重程度基本均衡。 中位随访71个月（接近6年），两组的生存数据出炉： 两组5年无疾病复发进展的概率分别是76.8%和18.3%——言外之意，接受了肝脏移植的患者，有超过75%的病人，5年后肿瘤没有复发进展，一直都是无瘤状态。 两组5年生存率分别是77.5%和31.2%。 接受肝脏移植这一组，生存率和临床治愈率均大幅度提高。 尽管这只是一个小规模的2期临床试验，但是结果非常震撼，也给广大一开始不适合肝脏移植、但病情相对局限的肝癌患者，带去了生的希望：经过积极的综合治疗，让肿瘤缩小、减少，从而符合肝移植的标准，积极接受肝移植，从而获得临床治愈、长期生存的机会。 毕竟只要有机会接受肝移植，5年的无瘤生存率都可以超过75%！ 参考文献： [1]. Livertransplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): arandomised, controlled, phase […]
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