每年的国庆前后，全球科学界最受关注的桂冠，诺贝尔奖都会在这个时段准时公布。在所有诺奖奖项中，分量最重、与我们生活最为接近的，莫过于诺贝尔生理学或医学奖。 诺奖成果是否能帮助癌症患者更好的治疗疾病？这是所有患友们都十分关注的重点。 今年，生理学或医学奖是首个揭晓的奖项。北京时间2023年10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖公布结果。Katalin Karikó和Drew Weissman两位教授因核苷碱基修饰方面的发现而获奖。 「核苷碱基修饰」，这个拗口的科学术语听起来颇有些复杂，但如果我们说「新冠疫苗」，大家可能就非常熟悉了。 诺奖官网对本次奖项的介绍是： “两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的大流行期间开发出有效的mRNA疫苗来预防COVID-19至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解。 因此，在现代人类健康面临最大威胁之一的情况下，这两位诺贝尔奖获得者为以前所未有的速度开发疫苗做出了贡献。” 但实际上，除了我们熟知的「新冠疫苗」以外，mRNA疫苗技术在癌症治疗领域也有着非常广阔的前景，并且目前已经在临床上具备了非常不错的疗效。 而此次诺贝尔奖委员会的认可，相信一定能让mRNA疫苗技术取得更多的关注，在癌症治疗的探索上，势必也将快马加鞭，带来更多突破。 进击的mRNA癌症疫苗，已经取得了「奇迹般」的进展 说起mRNA疫苗，在癌症治疗领域我们还真不算陌生。 01 不久前，著名医学机构MSKCC宣布，他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合PD-L1免疫治疗（T药）的治疗后，8名患者出现了明显的免疫反应，其中位无复发生存期超18个月。 02 截止目前，我们在临床上已经有超过20种基于mRNA的疫苗正在针对难以治疗的癌症（如胰腺癌和脑癌胶质母细胞瘤）进行临床试验。医药公司BioNTech接受BBC采访时称，他们针对癌症疫苗的研究已取得突破，对未来投入使用感到乐观，可能在2030年就能够为患者提供精准癌症疫苗。 …… mRNA疫苗到底有着什么样的神奇魔力，具备如此重要的抗癌潜力？我们还要从疫苗的本质说起。 疫苗接种，我们打过的“活疫苗”和“死疫苗” 从小到大，我们每个人都打过不少疫苗，也就是俗话说的“预防针”。 这些疫苗包括我们常说的麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育，毒力降低的病原体，在每个人手臂上留疤的卡介苗、脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染，病原体可以在体内复制繁衍一段时间，持续产生抗原，抗原的呈递过程也和真实感染一致，能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下，尤其是针对一些免疫力较弱的患者，接种的“活疫苗”可能恢复毒力，造成相应的疾病感染。以脊灰糖丸为例，它有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”，不含活的病原体，只含有病毒的一些「尸体」，因此不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激，而且抗原的呈递过程也与真实感染不同，免疫效果不如“活疫苗”。 总体来说，“活疫苗”更有效，但存在一定风险；“死疫苗”更安全，但免疫效果差些。那有没有既有效，又安全的疫苗呢？ mRNA疫苗登场，安全、高效、便宜，这些优点兼具！ 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验，将mRNA和脂肪混合，让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质。当时，Malone就意识到这项研究意义非凡，他在实验笔记中写到：“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质，那就有可能将mRNA当做一种药物。” 随后，这个领域的研究虽然也取得了不少进展，但当时mRNA的技术并不成熟，mRNA疫苗的技术发展也相应十分缓慢。 直到2019年底，「新冠疫情」的黑天鹅事件来袭，全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十余年的研发周期，反而给mRNA疫苗带来了一个出头的机会。 当时，除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究生产出新冠灭活疫苗外，其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终，正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 抗肿瘤领域显神通，mRNA疫苗具备无穷抗癌潜力 事实上，除了在新冠疫苗的制备上取得瞩目成绩外，mRNA疫苗更具优势的领域其实是抗癌治疗。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司，在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中，使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原，还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递，激活更广泛的T细胞反应，给肿瘤来一个全方位多角度的「立体轰炸」。 mRNA疫苗的生产过程 1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验就已经在乳腺癌患者中开展，到现在已经有20余个进行中的癌症mRNA疗法临床试验，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种，其中一些已经取得了很好的疗效： ● Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌，已让6位难治性患者获得分子学缓解，中位生存期超22个月，是无反应者的两倍； ● Moderna公司的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤，相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险，该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定； ● 针对癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果，mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花！期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。 除了mRNA疫苗外，更多抗肿瘤疫苗也在路上 […]
自去年底ChatGPT发布以来，智能ai技术又引起了一波热潮，谷歌的bard、微软的new bing等聊天ai机器人也相继发布。相比之下，百度的文心一言显得就弱了一些。 但在另一个方向，百度却利用ai技术取得了个令人震惊的成果。 近日，百度联合上海斯微生物、美国罗切斯特大学，使用ai技术开发了mRNA疫苗优化工具LinearDesign[1]。目前，LinearDesign已经对一种新冠mRNA疫苗进行了优化，优化后的疫苗效力相较优化前提高了128倍，室温稳定性提高4倍。 将来，这一技术还有可能用于癌症的预防和治疗当中。 都说战争是科学的最大推动力，三年的抗疫“战争”也确实推动了医学的发展，其中最大的一项进步当属mRNA疫苗。 mRNA疫苗的概念其实诞生的很早，2000年就有人通过注射mRNA引起了小鼠的免疫反应[2]。但出于对安全性的担忧，mRNA疫苗一直没用到人身上，直到疫情来临。而现在，mRNA疫苗的研究已经遍地开花，就连“癌中之王”胰腺癌，都有望被mRNA疫苗拿下[3]。 但是，mRNA作为一个单链的核酸，稳定性不太好。这一方面导致mRNA疫苗需要全程冷链运输，另一方面也会使得mRNA疫苗在体内表达的目标蛋白产量不足，影响免疫效果。而如果能让mRNA长链中不同的区段相互配对，形成更多的“发卡”状二级结构，则有利于提升mRNA疫苗的稳定性和免疫效果[4]。 优化后的mRNA疫苗能与自身配对形成双链的片段更多 LinearDesign就是基于这一原理，通过ai算法优化mRNA疫苗序列，使其能形成更多的二级结构，同时兼顾密码子的优效性。 研究人员使用LinearDesign对斯微生物的新冠mRNA疫苗SW-BIC-213进行了优化。优化后的疫苗： ● 在37度，含有10mM镁离子的缓冲液中，半衰期从3.9小时延长到20.0小时； ● 在体外细胞中诱导的目标蛋白表达量最高可达原版的2.9倍； ● 在小鼠中诱导的spike蛋白抗体滴度最高可达原版的128倍，中和抗体滴度最高可达原版的20倍。 经LinearDesign优化的7个mRNA疫苗版本（A~G）和原版（H）产生的spike抗体滴度 除此以外，法国制药巨头赛诺菲自2021年起，就开始在自己的实验性mRNA产品中使用LinearDesign。目前，研究负责人David H. Mathews和Huang Liang已经创立新公司Coderna.ai，进一步开发LinearDesign。 参考文献： [1]. Zhang H, Zhang L, Lin A, et al. Algorithm for optimized mRNA design improves stability and immunogenicity[J]. Nature, 2023: 1-3. [2]. Hoerr I, Obst R, Rammensee H G, et al. In vivo application of […]
在最近的美国癌症研究协会年会上，研发出PD-1抑制剂K药的药企默沙东宣布，将一种个性化癌症疫苗与K药联合使用，可以让更多黑色素瘤患者获得缓解。相比单独使用K药，联合用药能让1.5年内无复发的患者比例从62%提高到79%。 什么是癌症疫苗？ 癌症疫苗主要分为两种类型：预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要用于预防一些与病毒感染有关的癌症，例如宫颈癌和肝癌等。治疗性疫苗主要用于治疗已经患有癌症的患者，这些疫苗是根据患者自身的肿瘤细胞突变特征定制而成的个性化疫苗。与传统的化疗和放疗不同，这种癌症疫苗不直接破坏癌细胞，而是通过激活人体免疫系统，让免疫系统能够识别和攻击癌细胞，从而达到治疗癌症的效果。 今天要给大家介绍的一款治疗性疫苗mRNA-4157/V940，是一款RNA疫苗，能根据患者肿瘤里独特的基因突变特征编码多达34种新抗原。该疫苗能激发特定的免疫T细胞反应，促进人体免疫系统杀死癌细胞。 在以前的研究中，人们发现将mRNA-4157/V940与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用，可以提高患者的免疫治疗应答。 双剑合璧，治疗效果更强 在美国，大约有130万黑色素瘤患者，尽管有许多针对该类型肿瘤的靶向药和免疫药物，但仍有一部分患者不能从治疗中获益。因此，人们一直在不断努力开发新药物，从未有任何放松。 在这项IIB期临床试验中，共有107名经历了手术切除的黑色素瘤患者参与了研究。研究者根据患者的手术组织样本，分析了癌细胞的基因突变，为每个癌症患者研制了个性化疫苗。当这些疫苗被注射到患者体内时，会触发免疫系统产生针对肿瘤相关抗原蛋白的免疫T细胞反应。如果患者体内仍有残留癌细胞，则会被免疫系统杀死。 这些入组的患者接受了实验性癌症疫苗mRNA-4157/V940的注射，同时也使用了PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）。癌症疫苗总共注射了9次，K药则是每三周注射一次，每次用药剂量为200毫克，最多注射一年时间。 研究结果表明，在两年的随访期内，有24名患者复发，占比约为22.4%。此外，癌症疫苗与PD-1抑制剂联合使用可以延长患者无复发的时间，并延长患者的总生存时间。 与单独使用PD-1抑制剂治疗相比，联合治疗的严重副作用相似，其中疲劳是主要的副作用。在2023年早些时候，美国FDA已经授予mRNA-4157/V940联合PD-1抑制剂的突破性治疗资格。 癌症疫苗有多贵？ 虽然这款疫苗效果显著，但它的高昂价格可能会让人失望。由于个性化癌症疫苗需要为每位患者制定专门的疗程，这需要6到8周的时间，因此这种治疗方法的成本很高。如果有相关的临床试验项目，推荐大家积极申请。2023年将启动三期临床试验，研究癌症疫苗与K药联合治疗的疗效，大家可以留意这方面的信息，以获取使用这种治疗的免费机会。 大家可以联系我们，我们将会基于您的病情来为您评估治疗方案。其实不只是黑色素瘤，目前早期肺癌手术之后，也可以通过参加临床试验来使用靶向药伏美替尼，这也会大大降低术后复发风险。 参考文献： The study was funded by Moderna Inc. of Cambridge, Mass., and Merck of Rahway, NJ. mRNA-4157/V940 is being jointly developed and commercialized by Moderna and Merck. Merck is the manufacturer of pembrolizumab. About 1.3 million Americans are currently diagnosed with […]
有人将带状疱疹称为「不死的癌症」。 有人给带状疱疹取了个赫赫凶名：蛇缠腰。 作为一种自限性疾病，带状疱疹给人留下最深刻的印象就是：「痛，深入骨髓的痛」。患者们这样描述关于带状疱疹“痛苦”的回忆： “带状疱疹的疼痛，是阵发性的疼痛，先让你疼一阵，然后让你稍微歇息一下，然后再来一阵，如此不断反复。这种痛，像针刺，也像火烧，感觉就是被一条带刺的火龙缠住了身体。” “带状疱疹的疼痛程度不亚于生娃。” “带状疱疹可谓痛彻心扉，但最让人绝望的是它的疼痛绵绵不绝，一波疼过一波，想想看，你需要24个小时都忍受这样痛苦的感觉。” 而更令人绝望的是，带状疱疹痊愈后，不少患者的疼痛并不会随之缓解，疼痛将持续短则一个月，长则数十年……这样对患者反复的折磨，造就了它「不死癌症」的凶名。 在中国，每年约150万人遭遇此疾病。带状疱疹病毒的全称叫做“水痘-带状疱疹病毒”，尤其喜爱感染神经细胞。90%的人身上都潜伏着这个病毒，等待合适的时间伺机而动。而三分之一的人会在50岁后的某一天，与带状疱疹不期而遇。 巧合的是，被称作「不死癌症」的带状疱疹，恰恰是癌症患者最容易出现的疾病。癌症+带状疱疹的双重折磨，对癌症患者而言可以说是“不能承受之痛“了。 如何预防带状疱疹的侵袭，是所有癌患的必修课。 所幸，就在前不久，针对带状疱疹的最优解来了！ 2023年3月7日，根据相关媒体报道显示：福建省公共资源交易网已发布了关于带状疱疹疫苗的公开信息，证实百克生物的带状疱疹减毒活疫苗在中国的成交价格为1369元/支。 事实上，这款疫苗已于2023年1月31日即获得了药监局的批准上市，是首个国产带状疱疹减毒活疫苗。 对高危人群而言，预防胜于治疗，尽早接种带状疱疹疫苗是最有效的手段。 带状疱疹高危人群 ● 50岁以上的人群，都推荐接种带状疱疹疫苗 随着年龄的增长，发生带状疱疹及带状疱疹后遗留神经痛的几率越来越高。而其中50岁以上人群因为细胞免疫功能逐渐衰减，其发病率更是显著。对于曾经患过水痘、本身就免疫力较为低下的50岁以上人群，更为推荐接种。 ● 患有相关基础疾病（例如癌症），免疫功能受损的人群 带状疱疹发病的核心就在于患者身体免疫力的降低。因此，尤其以癌症患者为例的免疫功能受损人群受带状疱疹的威胁非常大。 在民间总有些传言：患上带状疱疹，很有可能是癌症的征兆。实际上大家把因果关系弄反了：正是由于患上癌症，免疫功能受损，带状疱疹因此才发作。 除了以上两类人群以外，儿童、青年、中年人群也可发生带状疱疹，并不代表只有50岁以上才能接种，澳大利亚、西班牙等国家就推荐18岁以上易感人群接种带状疱疹疫苗。未来随着临床试验的开展等，可能这个接种年龄会更为宽泛。 值得注意的是： 1 对疫苗存在过敏反应人群不能接种带状疱疹疫苗； 2 目前正患有带状疱疹的人群不能接种带状疱疹疫苗； 3 有生育计划的女性朋友最好不要接种带状疱疹疫苗；（如果确实有需要的，孕前1~3个月和妊娠期不要接种减毒活疫苗） 4 存在急性中度或重度疾病，应该咨询医生结合实际情况决定是否能接种。 带状疱疹疫苗的效果到底怎么样？ 根据目前的临床数据显示，带状疱疹疫苗预防效果非常优异，临床数据显示：带状疱疹疫苗对50岁及以上和70岁及以上成人的带状疱疹保护效力分别为 97.2%、91.3%。 此外，在疗效持续方面，目前的研究显示：接种疫苗4年以上，保护效力并不会明显下降，但在保护效力会在8年后明显下降，因此接种疫苗后还是存在后续接种的可能，当然目前还没有相关指南出台。 接种带状疱疹的一些Tips 1、带状疱疹可以自愈，还需要打疫苗吗？ 带状疱疹确实可以自愈，但它往往会带来明显的副作用和后遗症，最严重也是最典型的就是剧烈疼痛，病情缓解后，这样的疼痛可能会持续相当长的一段时间，根据病情严重程度与发病位置不同，还可能会出现失明、味觉及听力受损、脑炎及瘫痪等严重并发症。 因此，对于带状疱疹本身，预防绝对胜于治疗。 2、得过带状疱疹，还需要接种疫苗吗？ 得过带状疱疹，同样推荐大家接种带状疫苗。其原因是带状疱疹是有复发可能的，年龄较大及免疫力较低人群复发可能性更高。 总的来说，虽然带状疱疹听上去距我们比较遥远，但它的威胁实实在在的就发生在我们身边，特别是癌症患者更需注意。
3月4日起，举国瞩目的“全国两会”来了。 与往年一致，今年的“全国两会”，医疗健康领域的建设与发展依然是政府及各参会代表重点关注的事项，在2023年政府工作报告中都有专门的篇幅进行阐述。事实上，“全国两会”中提到的医疗健康相关发展方向，也代表着2023年我们将在这个领域迎来哪些革新。 接下来，我们就给大家分享一下，23年的政府工作报告中关于医疗健康的部分，以及各参会代表们都提了什么样的医疗提案： 1 2023年政府工作报告： 推进区域医疗中心成重点 首先我们看工作报告中关于工作总结的内容。2023年政府工作报告中提到了许多关于改善民生方面的措施。例如提升医疗卫生服务能力；深入推进健康中国行动；深化医药卫生体制改革；把基本医疗卫生制度作为公共产品向全民提供；持续提高基本医保和大病保险水平；将更多群众急需药品纳入医保报销范围；住院和门诊费用实现跨省直接结算等等。 其中有不少工作成果都与癌症患者息息相关。例如医保费用的跨省结算大大降低了癌症患者们跨省就医的烦恼；药品集中带量采购、医保目录的更新也让患者们的经济负担进一步降低，这些优化和变革，我们是实实际际都切身感受到了。 而另一个重点，则是提到了设置13个国家医学中心，布局76个国家区域医疗中心，这项工作对癌症患者而言也是有着重要的意义。 由于医疗资源的时空分布不均衡，目前不少癌症患者仍在采取跨市、跨省的方式寻求癌症问诊，解决完善癌症诊疗方案的痛点。希望随着这项工作的推进，能有更多的癌症医疗资源在全国实现更广泛的分布，让癌症患者们在家门口就能接受最全面的治疗。 再看政府工作报告中对于2023年工作任务的表述。关于改善民生方面（医疗卫生领域）的工作任务较于2022年更加专注，2023年只提到了推动优质医疗资源扩容下沉和区域均衡布局，这应该是与2022年的工作任务基本都完成了有关。 当然，工作措施的背后，一定会有着一系列完整的医疗优化方向正在落实，这一点从近段时间来两会代表们密集提出的建议就可看出。咚咚汇总搜集了近期两会代表们关于医疗健康（特别是癌症相关）的提案，看看这些提案是否会帮助到你： 2 两会代表医疗提案 “免费医疗”成热点 首先，就是近期大家最为关注，火上热搜的“免费医疗”提案： 全国政协委员、四川大学华西医院教授甘华田在今年将提交的“关于将全民免费医疗列为基本国策，并尽快逐步推进6岁以下儿童、80岁以上老年人免费医疗的提案”中提到，建议6岁以下儿童、80岁以上老年人免费医疗，并“尽快把全民免费医疗列为一项基本国策，制定出具体实施时间表，从制度安排上把它放在整个国家政策体系的最高层次”。 具体到癌症患者而言，因为癌症的发病率与年龄密切相关，80岁以上的癌症患者并不在少数，如果“免费医疗”政策真的能推动落地，对癌症患者而言无疑于多加了一层保障。 其次是几个关于癌症的相关提案： 全国政协委员、北京大学肿瘤医院胃肠外科首席专家季加孚教授提出了“关于聚焦肿瘤规范化诊疗、加快实现‘健康中国2030’目标的建议”。他指出：“在肿瘤‘防—筛—诊—治—康’的全周期管理过程中，肿瘤规范化治疗是肿瘤诊疗高质量发展、提升患者5年生存率的重要举措。因此，应聚焦肿瘤规范化诊疗，促进肿瘤诊疗高质量发展，加快实现‘健康中国2030’目标。” 全国政协委员、四川大学华西医院院长李为民则建议，将低剂量螺旋CT的肺癌筛查纳入国家的筛查计划，检查费用纳入医保报销。“从卫生经济学的角度来讲，肺癌早筛所需的费用要远远低于晚期发病时医保和个人支付所发生的费用。从长远看，肺癌防治关口前移不仅能提高患者的生存率，也能有效降低医疗费用的支出。” 李为民说，如果将肺癌早期筛查纳入医保报销，将极大提高高危人群筛查参与度，推动肺癌防治关口前移。 全国人大代表、中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明建议提高儿童肿瘤规范化诊疗水平，抓好儿童肿瘤早期筛查，适时推动儿童常见肿瘤筛查纳入医保。于金明称，肿瘤患者只有一次最佳治疗的机会，如果第一次治疗失败，患者病情发展到中晚期，再进行“补丁式”的治疗则难以补救。他提到，从肿瘤预防到早期发现、早期诊断、规范治疗以及精准判断预后，是一个全链条系统的工程，建议打造全链条肿瘤救治体系。 全国政协委员朱同玉建议完善新型医疗保险制度。他表示，目前很多医疗保险都是一次性的，出险后就不再进行其它重疾保障，希望保险公司可以扩张保险类型，让更多人群受益。朱同玉主张加大商业保险保障力度，同时通过大数据计算生病人群的大致数量，通过医疗技术阻断疾病，让保险不但起到保障作用，同时起到健康促进作用。他说，保险公司通过创新保险设计，不仅不会亏损，还能在保险事业中发挥更大作用。 全国人大代表钟灿建议，逐步实现适龄女性免费HPV疫苗接种，切实推动HPV疫苗接种“应种尽种”，将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划实施。这个提案是基于宫颈癌是世界范围内公认的威胁妇女健康的重大“杀手”，是唯一病因明确、可防可控的癌症。当前，四价、九价HPV疫苗接种存在供不应求、价格昂贵等问题。 全国人大代表、内蒙古自治区赤峰市医院血液内科主任孙莹建议进一步扩大商业医疗保险的报销目录，让重大病、肿瘤病等高医疗消费疾病实现有效保障。对于重特大及肿瘤疾病，个人诊疗自费部分仍然较高，群众经济负担重，可导致因病致贫、因病返贫，亟需推动商保形式的第三方支付，这是对我国目前实行的基本医疗保险支付的有效补充，以进一步降低个人部分医疗花费，让群众有更好的获得感、幸福感、安全感。 另外，还有一个与我们息息相关的提案：全国人大代表、圣湘生物董事长戴立忠建议，为了让更多的罕见病患者吃得起药，建立涉及罕见病高值药物的用药保障机制。其中他重点提到：建议将基因检测和质谱检测项目纳入医保，切实减轻罕见病患者及其家庭的疾病经济负担。”此外，他还提到进一步优化宫颈癌筛查手段，重点提升筛查覆盖率、HPV(人乳头瘤病毒)检测初筛使用率。 关于国产的创新药物，全国人大代表、恒瑞医药董事长孙飘扬建议，酌情加快首家国产创新药审评审批，以便更早地参与创新药的国家医保谈判，更好地服务中国患者。
还记得这两个病例吗： 2021年初，一位霍奇金淋巴瘤患者在感染新冠病毒后，全身肿瘤离奇消失（不可思议：得了新冠肺炎，肿瘤却消失了？）。 两个月后，类似的事情又发生在一位肺癌患者身上（新冠肺炎真能“治愈”癌症？这样的案例再次发生了）。 当时就有不少癌友留言询问，接种新冠疫苗能否起到相同作用。现在有答案了，确实可以。 去年年底，山西白求恩医院、广州中山医院等机构的研究人员，分析了在全国23家医院接受PD-1治疗的1537名鼻咽癌患者，发现其中接种过科兴疫苗的人PD-1治疗的有效率更高，客观缓解率达到了50.9%，而未接种过新冠疫苗的患者的客观缓解率只有38.8%，足足提高了12个百分点[1]。 100年前，美国医生William Coley尝试使用包含多种灭活致病菌的“Coley毒素”治疗癌症，开启了肿瘤免疫治疗的历史。 100年后，我们有了更为安全的PD-1抑制剂等免疫治疗药物，不必使用危险的“Coley毒素”，但依然有一个问题困扰着医学界：病原体感染、疫苗接种等免疫活动，是否会影响肿瘤的免疫治疗？ 尤其是疫情之下，几乎每个人都要接种新冠疫苗，更让人担心疫苗接种是否会影响肿瘤免疫治疗的效果？疫苗对免疫系统的额外刺激，又是否会带来更多的免疫毒性？ 为此，山西白求恩医院和广州中山医院的研究人员对接受PD-1治疗的鼻咽癌患者进行了分析。 研究共纳入了1537名复发转移性鼻咽癌患者，在复发或转移后一线使用PD-1治疗，大多数患者还同时接受了化疗。这些患者中，有373人接种过科兴疫苗，1164人未接种任何新冠疫苗。 研究显示，接种过疫苗的患者，PD-1治疗的有效率明显更高，客观缓解率和疾病控制率分别达到了50.9%和80.2%。相比之下，未接种过疫苗的患者的客观缓解率和疾病控制率分别只有38.8%和74.7%。 但同时，接种过疫苗的患者在PD-1治疗中发生免疫相关不良事件（irAE）的几率也更高，73.6%的患者都出现了轻度的irAE，而未接种过疫苗的患者中轻度irAE的发生率只有60.1%。不过在严重irAE的发生率上，两组患者间并没有显著差异。 论文通讯作者梅齐教授表示：“我们假设接种疫苗会激活某些免疫细胞，然后这些细胞会攻击肿瘤。我们现在将进一步研究这个假设。” 而在其它癌症中，接种新冠疫苗是否也能增强PD-1的疗效？希望能有研究给出答案。 参考文献： [1]. Hua Y J, Liu Y L, Wen K, et al. Potentially improved response of COVID-19 vaccinated nasopharyngeal cancer patients to combination therapy with anti-PD-1 blockade and chemotherapy[J]. Annals of Oncology, 2022.
疫苗被称为人类医学最伟大的发明。凭借着疫苗，人类已经战胜了天花，控制了麻疹、脊灰等诸多传染病。疫情之中，新冠疫苗也为降低重症率，减少死亡出了一份力。甚至于面对癌症，也已经有了一些治疗性疫苗投入临床使用。 不过，要想最大化疫苗的接种效果，还有不少需要注意的地方，比如接种的时间。无论是用来预防传染病还是治疗癌症，同一种疫苗在上午接种和在下午接种，就可能造成截然不同的反应。 新冠灭活疫苗：上午接种效果近翻倍 2021年初，新冠灭活疫苗刚刚研发成功的时候，国内的医护人员作为重点人群第一批接种了疫苗。当时，广州中山大学第一附属医院就对在上午和下午接种疫苗的医护人员，接种疫苗的免疫效果进行了分析。 研究共纳入了63名医护人员，其中33人在上午9:00~11:00接种疫苗，30人在下午15:00~17:00接种疫苗。研究中所用的疫苗种类是国药的灭活疫苗，两剂次疫苗分别在第0天和第28天接种。 两针疫苗接种完成后，医护人员的血清中的中和抗体水平都显著升高。第56天时，中位血清中和抗体水平达到了24.5 AU/mL，其中上午组为34.70 AU/mL，而下午组只有19.35 AU/mL，上午组接近下午组的两倍。 而且，上午组疫苗接种诱发的B细胞反应、Thf细胞反应也更为强烈，产生的记忆细胞也更多。流式细胞分析显示，上午组外周血中的的刺突蛋白特异性记忆B细胞和RBD特异性记忆B细胞百分比，分别是下午组的3.3倍和1.6倍。 在上午或下午接种疫苗后的抗体水平变化 流感疫苗：部分毒株上午好，部分毒株无差异 流感疫苗也是每年冬春需要接种的一种疫苗，它的效果同样和接种的时间有关。英国伯明翰大学的Anna C. Phillips曾经对2011~2013年间，276名接种流感疫苗的65岁以上老年人进行过分析，其中141人在上午9:00~11:00接种疫苗，135人在下午15:00~17:00接种疫苗。 因为这三年流行的流感毒株不同，2011、2012和2013的流感疫苗也有些区别，但均含有一种甲型H1N1毒株、一种甲型H3N2毒株和一种乙型流感毒株。 接种时间对甲型H1N1毒株的免疫效果滴度影响最大，上午接种和下午接种的抗体滴度平均相差了293.3。乙型流感的抗体滴度也相差了15.89，而甲型H3N2的抗体滴度与上午接种还是下午接种没有显著关系。 甲型H1N1流感的抗体滴度受接种时间的影响最大 癌症疫苗：昼夜节律也有影响 癌症疫苗是一类新型的免疫疗法，通过疫苗帮助免疫系统识别癌细胞来杀伤肿瘤。不久前，日内瓦大学的Christoph Scheiermann等人发现，癌症疫苗的疗效同样会受到昼夜节律的影响[3]。 他们先是发现，在下午到晚上（ZT 9~ZT 13）期间给小鼠接种肿瘤的话，肿瘤生长速度会明显变慢。而深夜（ZT 21）接种则明显形成更大的肿瘤。研究人员猜测，这是小鼠免疫系统昼夜节律造成的。 随后，研究人员测试了在不同时间点使用癌症疫苗治疗小鼠肿瘤的效果。结果显示，下午（ZT 9）时接种疫苗的效果要明显优于深夜（ZT 21），肿瘤体积缩小更为明显，肿瘤中呈递抗原的DC细胞，以及CD4+T细胞和CD8+T细胞也更多。 研究人员还回顾性分析了10名接受癌症疫苗治疗的恶性黑色素瘤患者的数据。人类患者的情况与小鼠相反，相比于下午接种，上午接种疫苗的患者反应更为强烈，血液中肿瘤特异性CD8+T细胞的数量更多。毕竟小鼠和人类的昼夜节律是相反的。 癌症患者中，上午使用癌症疫苗能产生更多的肿瘤特异性T细胞 除了疫苗以外，化疗、PD-(L)1抑制剂、降压药等许多其它药物的疗效也都会受到昼夜节律的影响。如果将来能充分掌握人体的昼夜节律，让每位患者都在最佳的时间点接受治疗，将会达到事半功倍的效果。 参考文献： [1]. Zhang H, Liu Y, Liu D, et al. Time of day influences immune response to an inactivated vaccine […]
近期，新冠疫情如潮涌，各大城市逐个攀高峰，越来越多的医护人员和肿瘤病友“羊了个羊”——有人调侃，2022年的冬天，全国的平均气温可能是零下几度，而全国人民的平均体温却是38.5℃。 在这样的背景下，一个老话题变得异常火热：肿瘤病人，尤其是正在接受治疗的肿瘤病人，能不能打新冠疫苗？打了新冠疫苗，会不会有效果，有多大副作用，会不会影响抗癌治疗的疗效…… 这一系列问题，实在是非常复杂，没有统计的答案。今天只回答其中一个更小的问题：接受PD-1免疫治疗的肿瘤病人，适不适合打新冠疫苗？ 首先，目前已有的初步研究显示：正在接受PD-1抗体免疫治疗的肿瘤病人，接种新冠疫苗是有一定效果的，尽管效果可能比普通人略打折扣。 一项来自欧洲的多中心回顾性研究，分析了240名在确诊新冠3个月内接受过PD-1抗体治疗的晚期癌症病人，这些病人大多数是老年、有基础病且合并晚期难治性癌症的病人，因此感染新冠病毒后的病死率高达23.6%。 240名患者中，有42人接种了至少2针新冠疫苗，这部分病人相比于那些从未接种新冠疫苗的病人，病死率明显下降（分别是28.1%和4.8%），因新冠肺炎导致住院的比例也明显下降（分别是63.2%和27.5%），因新冠肺炎导致需要吸氧治疗的比例也明显降低（41.5% vs 15.8%）。 将两组之间基线特征进行均衡之后，上述结论依然维持不变。 事实上，类似的研究还有多项，均显示：对于接受PD-1抗体治疗的肿瘤病人，假如没有其他禁忌症或者特殊情况，积极接种新冠疫苗是有益处的，可以显著降低万一感染新冠病毒后导致的重症率和死亡率。 其次，接受PD-1抗体免疫治疗期间接种新冠疫苗，发生新冠疫苗相关的不良反应，总体上和普通人群是类似的，此外接种新冠疫苗也并未加重PD-1抗体免疫治疗导致的副作用。 一项从2021年1月28日到2021年9月30日，汇总了我国83个医院2048例接受PD-1抗体治疗的晚期癌症患者的回顾性分析，初步证实了上述结论。 最后，接受免疫治疗期间打新冠疫苗，是否会影响抗癌的疗效？ 之前大多数研究显示：新冠疫苗不影响PD-1抗体的疗效。不过近期一项最新研究显示：打新冠疫苗，似乎还能提高PD-1抗体的疗效。 全国23家医院1537名接受PD-1抗体治疗的晚期鼻咽癌患者，纳入了一项回顾性分析，其中有373名患者接受过新冠疫苗接种，另外的1164名未接种过新冠疫苗，接种过疫苗的病人从疫苗接种到接受PD-1抗体治疗的中位时间间隔是105天，间隔最长的病人是154天，还有一部分病人是先接受了PD-1抗体，然后再打的疫苗。 相比于未接受过疫苗的病人，新冠疫苗接种显著提高了PD-1抗体治疗晚期鼻咽癌的疗效，客观有效率从38.8%提高到了59.0%，疾病控制率从74.7%提高到了80.2%。 综上所述，正在接受或者打算接受PD-1抗体免疫治疗的病人，如果病情稳定，且没有其他禁忌症，是可以酌情接种新冠疫苗的。 长按识别二维码填写 新冠疫情究竟对癌患家庭造成了什么样的影响？ 现咚咚发起疫情期间肿瘤患者健康状况的调研，希望您能抽出2分钟填写这个问卷，发出属于我们癌患群体的声音。 后续我们会将调研结果以报告形式发布，感谢您的参与~ 参考文献： [1]. Immune checkpoint inhibitor therapy and outcomes from SARS-CoV-2 infection in patients with cancer: a joint analysis of OnCovid and ESMO-CoCARE registries. J Immunother Cancer. 2022 Nov;10(11):e005732. [2]. […]
说起癌症疫苗，大家第一个都会想起HPV疫苗，HPV疫苗的出现让宫颈癌成为了全球最有可能被消灭的癌症。 虽然面对全球第一大癌，医学发展已取得长足进步——目前来看，我国乳腺癌患者的总体5年生存率超过80%，甚至一线城市经三级医院治疗的患者，其5年生存率可以达到90%以上！但，有没有一款疫苗，能让我们完杀这位“粉红杀手”呢？又有好消息来啦！ 日前，美国华盛顿大学医学院的科学家发现，一款靶向HER2的创新癌症疫苗，能够在患者中安全地激发针对HER2的免疫反应。接受疫苗注射的HER2阳性乳腺癌患者，80%在10年后仍然活着！研究成果刊登于JAMA Oncology。 10年生存率80%？！ 又一“神药”预备役？ 占乳腺癌30%的HER2阳性乳腺癌恶性程度高、侵袭性强，治疗后也更容易复发，但患者如能产生细胞毒性免疫反应，她们往往在接受治疗后更不易复发，且总生存期也更长。为了激发细胞毒性免疫反应，研究人员设计了一种DNA疫苗，通过质粒携带编码HER2细胞内片段的转基因。注射到人体内后，这些质粒能够在细胞中表达HER2蛋白片段，激发人体的细胞毒性免疫反应。 这项1期临床研究旨在评估这种乳腺癌疫苗的安全性和免疫原性，66名患有转移性乳腺癌的女性参加了研究，她们已接受过标准治疗，获得完全缓解或者只剩下在骨骼中的肿瘤，这些肿瘤通常生长缓慢。 患者被依次纳入3个剂量组，分别为低剂量组（10 mcg）、中等剂量组（100 mcg）、高剂量组（500 mcg），每位患者均接受3针疫苗注射。此外，患者还接受了免疫刺激药物粒细胞——巨噬细胞集落刺激因子，进而促进细胞毒性免疫。 此后，对患者进行3到13年的长期随访。在大多数时间点，中等剂量组和高剂量组患者体内的免疫应答都要高于低剂量组。此外，研究人员在第16周和第36周对患者的疫苗接种部位进行活检，发现最高剂量组患者注射部位质粒DNA持久性最强。研究人员还发现，中等剂量组的患者表现出最强的抗肿瘤免疫反应。 在安全性方面，大多数不良事件为1~2级，包括注射部位的红肿，以及发烧和与流感类似的症状。 虽然这项研究的主要目的不是观察疫苗的效力，但是研究人员发现，这些患者的预后要好于同类乳腺癌患者。80%的患者在接受治疗10年后仍然活着。通常，预计一半的患者会在接受治疗后5年内死亡。 乳腺癌“防”“治”两手抓！ 疫苗全方位保护你 总的来说，目前乳腺癌疫苗可以分为治疗型和预防型两大类，分别针对的是乳腺癌患者和有乳腺癌患病风险的健康人群。癌症疫苗持续“训练”免疫细胞，让免疫细胞“认识”肿瘤细胞，当身体出现肿瘤细胞时，免疫细胞能够第一时间发现，并且迅速发起攻击，杀灭肿瘤细胞，从而达到预防和避免乳腺癌复发的目的。 治疗型疫苗除了上文所说的DNA疫苗，肽疫苗GP2疫苗已在2020圣安东尼奥乳腺癌大会报告“5年0复发”的成绩：经过5年随访，46例接受疫苗治疗的HER2阳性乳腺癌患者的5年无病生存率为100%！复发率为0！该研究结果创造了新记录，Kaplan-Meier生存曲线图在乳癌患者中首次呈现出完美的一字线，相当于全部治愈！ 预防型疫苗α-乳白蛋白疫苗已于2020年12月获FDA批准进入人体试验，一旦成功，广大女性就能够通过注射预防型疫苗，“先发制人”，避免受乳腺癌的侵害啦。 打疫苗防治乳腺癌不再是梦！虽然疫苗都还处于研发和临床试验阶段，我们相信，随着对癌症免疫学的理解加深，新的策略最终会带来疗效的提高。面对乳腺癌，我们将更有底气！ 参考文献 Disis et al. Safety and Outcomes of a Plasmid DNA Vaccine Encoding the ERBB2 Intracellular Domain in Patients With Advanced-Stage ERBB2-Positive Breast Cancer. JAMA Oncology, doi:10.1001/jamaoncol.2022.5143
几乎每隔一段时间，就会有一些关于癌症“治愈”的奇葩谣言被制造出来。从“澳洲神奇水果”，到“包治百病”的大麻油，再到120万/针“消灭癌症”的CAR-T治疗……无中生有，以偏概全，是无良营销号们收割流量的不二法门。 这一次，营销号们不约而同的盯上了癌症疫苗。 近日，医药公司BioNTech的创始人乌古尔•萨欣夫妇接受BBC采访时称，他们针对癌症疫苗的研究已取得突破，对未来投入使用感到乐观，可能于2030年前上市。 原本是一则正常的新闻采访，想必连采访者本人都预料不到，自己的言论在大洋彼岸的中国会引发如此巨大的关注。 “癌症疫苗，听上去就非常厉害！”一知半解的自媒体们开始将癌症疫苗与我们平常打的预防性疫苗混为一谈，各种标题党纷纷出没。诸如“癌症疫苗引领顽疾治愈”的文章开始刷屏，更有甚者为了吸引流量，已经开始畅想“如果癌症疫苗20万一针，可保你20年不得癌症，到底打不打？” 节奏带的飞起，然而最后只会留下被忽悠的读者们和一地鸡毛。无良营销号们，你们可省省吧！ 让我们回到这则新闻本身，需要解读的有这些重点： 1 此疫苗非彼疫苗 癌症疫苗实为治疗性疫苗，是一种抗癌药物 事实上，对于我们对于癌症疫苗最大的误解，就是将其错误的理解为：与新冠疫苗、小儿麻痹疫苗（俗称糖丸）类似的预防性疫苗。 癌症疫苗，实质上是一种癌症免疫治疗药物，起到的作用是治疗已经发生的癌症，而非预防癌症的发生。其原理是诱导人体免疫反应，帮助体内的免疫系统精准的识别到癌细胞，通过自身人体免疫系统高效杀灭癌细胞。 对于癌症患者来说，癌症疫苗是一类非常有潜力的药物，但远远达不到所谓“彻底治愈”癌症或是更离谱的“预防癌症”的作用，各位读者们一定要擦亮火眼金睛。 2 一款抗癌新药 可能要历经九九八十一难才能最终上市 在BioNTech公司创始人的采访中，对方很明确的提到：研究取得了一些突破，对未来投入使用感到乐观，预计于2030年前上市。 这段采访中，无论哪一个字都没有提到“即将面世”的说法。事实上，作为一款可能还处在前期研究阶段的抗癌药物，BioNTech公司的癌症疫苗距离上市恐怕还有很长的一段路要走。当然，基于BioNTech公司mRNA疫苗领域的先进技术，我们也希望它能最终带给我们惊喜。 但我们必须要知道的问题是：一款癌症新药的面世有多难？ 我们举个现实的例子： 在全球最大的临床试验平台ClinicalTrials.gov中，每年新开始的临床试验可能会达到数万件，而其中涉及癌症的药物临床试验也往往能超过千件。但每年FDA批准的抗癌新药可能只有十余种。 用“百里挑一”来形容抗癌新药的上市历程，一点都不为过。从I期、II期、III期到IV期临床试验，每一个阶段都可能难倒一大批新药。很多我们寄予厚望的药物都倒在了临床试验这一关。 就算某个重磅药物能突破重围最终上市，也往往需要不少时间。就以我们熟知的重磅免疫治疗药物PD-1抑制剂为例，从2008年的I期临床开始，到首个PD-1抑制剂O药2014年上市，也足足花了6年时间。 这也就是为什么国外的抗癌药物往往会以“天价”的形式销售。每一个成功的药物背后，都藏着无数个失败药物的研发成本。 3 癌症疫苗并非新鲜事 实际已有十年历史 这一次的热搜，应该是癌症疫苗第一次大范围出现在大众的视野中，实际上治疗性的癌症疫苗早已面世，并且其中一些优秀的产品，已经在癌症患者的治疗过程中取得不错的数据了。 早在2010年，美国FDA就批准过一款用于前列腺癌患者的癌症疫苗——sipuleucel-T，只是该疫苗生产工艺复杂且疗效有限，后续商业运营并不成功，至今在临床中应用并不广泛。 但成功的癌症疫苗也有不少，这些重要的癌症药物才值得被大众认知。例如，咚咚既往报道过针对乳腺癌的GP2癌症疫苗： […]
受肿瘤免疫抑制作用影响，癌症患者往往免疫力较差，各种传染病都容易找上门来，像缠腰龙（带状疱疹）、流感、细菌性肺炎等都对癌症患者有不小的威胁，很多指南也推荐癌症患者接种相应的疫苗来预防这些疾病。 不过，癌症患者接种疫苗，还需要考虑癌症治疗方法的影响。很多抗癌药物都具有血液毒性，会损害患者的免疫系统，让疫苗效果变差，但免疫治疗是个例外。 最近，纽约大学医学院的Ramin Sedaghat Herati等人就发现，使用PD-1抑制剂的癌症患者，接种季节性流感疫苗的免疫反应达到了健康人的2.6倍，大部分患者在接种后的抗体滴度都达到了血清保护标准，保护率与健康人相近[1]。 说起流感，不少人都会小瞧它，觉得不就是个感冒嘛，有啥可怕的。但流感并不是普通感冒，它传染力更强，造成的症状也更重。1918年的流感大流行，造成的死亡人数甚至比同一时期的第一次世界大战还多。 而且，流感病毒还掌握一项别的病毒很少具有的技能——基因重组。猪等一些动物可以同时感染人类的流感病毒和禽流感病毒，并重组出新型的流感病毒。这就导致每年流行的流感病毒毒株都在发生变化，每年都要重新接种流感疫苗。 流感病毒在猪中重组，产生新的毒株 与抗癌主要依赖细胞免疫不同，人体对流感病毒等病原体的免疫主要依赖体液免疫。在疫苗的刺激下，位于淋巴结生发中心的滤泡辅助性T细胞（Thf细胞）协助B细胞分化发育，产生高亲和力的抗体和对疾病的免疫力。 这个Thf细胞表面，也有很多PD-1表达。我们在使用PD-1抑制剂治疗癌症时，对Thf细胞和疫苗接种效果会产生怎样的影响？Herati等人以流感疫苗为例，进行了研究。 研究人员一共招募了两个队列： ○ 队列一纳入了29位肾细胞癌或尿路上皮癌患者，其中19人使用PD-1抑制剂K药、O药或以K药、O药为基础的联合治疗，另外10人使用PD-L1抑制剂T药或其它疗法（由于PD-L1抑制剂无法阻断PD-1与PD-L2的结合，也被归类为非PD-1疗法）； ○ 队列二纳入了30位接受免疫治疗的黑色素瘤患者和27位健康成年人。 研究发现，在健康成年人中，Tfh细胞在接种疫苗一周后表达共刺激分子和CD38等激活标志物，而队列一中接受PD-1治疗的患者的这些分子表达是健康人的2.6倍，接受非PD-1治疗的患者只有1.1倍。队列二中也发现了PD-1治疗与更强的Tfh反应有关。 更强的Tfh反应也让抗体的产生更为充分。研究显示，相比基线时，PD-1治疗的患者的抗体滴度增加了4倍，而非PD-1治疗的患者只增加了2倍。大部分接受PD-1治疗的患者的抗体滴度都打到了1:40的血清保护标准，保护率与健康人相近。 接受PD-1治疗的患者，接种流感疫苗后的保护率与健康人相近 另外，研究还发现，在接受PD-1治疗的患者中，接种疫苗的效果还和免疫相关不良反应正相关。发生了免疫相关不良反应的患者，在接种疫苗后有更强的Tfh反应。 研究人员表示，肿瘤的免疫治疗会在患者体内引起十分深远的影响，比如激活Tfh细胞，增强疫苗接种效果等。如果能由此更深入的理解人体的免疫系统，或许能开发出更为安全有效的免疫治疗方法。
中国的传统医学把一天的12个时辰和五脏六腑对应起来，在正确的时辰治病能起到事半功倍的效果，还由此发展出了一套十二时辰养生法。 十二时辰养生法是否科学暂且不说，但一天之中不同的时间点，我们的身体机能确实存在着周期性的变化，早上精神头足足的，晚上又开始头脑昏昏沉沉的想睡觉，而每到饭点肚子也不由自主咕咕叫~ 除了上面这些变现之外，我们的免疫系统也在一天之中周期性的变化。像抗癌主力T细胞就是个夜猫子[1]，每到夜间就出来在血管里巡逻，而白天又会回到骨髓里休息。而免疫系统在一天之中的周期性变化，也会带来不少影响[2]。 1 肠道免疫——紧盯进食时段 俗话说人是铁饭是钢，一顿不吃饿得慌。每个人都需要通过肠道从食物中吸收营养，来维持身体的新陈代谢和生长发育。 在进食期间，为了更好地吸收食物中的营养物质，肠道的屏障功能会有所减弱，这也是肠道菌攻破屏障，侵入人体的好机会。 为了应对这一危机，德国魏茨曼科学院的Eran Elinav和Hagit Shapiro等人发现，小肠的上皮细胞会在每次进食前就会预先上调呈递抗原的MHC-II分子表达，增强肠道的固有免疫，肠道中的细菌数量也随之下降[3]。而等进食结束后，小肠上皮的MHC-II分子表达也再次下调，肠道菌数量回升。 小肠固有免疫随进食时间预先变化 2 接种疫苗——早上起来就打最好 但mRNA疫苗例外 免疫系统的周期性变化，自然也会影响到疫苗的接种效果。在疫情期间，中山大学第一附属医院的Xiao Haipeng等人就测试了不同时间接种国药新冠疫苗的效果[4]。 研究中，63名医院工作人员间隔28天接种了2剂次的疫苗。结果显示，在上午接种疫苗的人，第56天的血清中和抗体浓度更高，几乎是下午接种的人的2倍，接种引起的B细胞和Tfh细胞反应也更强。 除了国药新冠疫苗之外，流感疫苗以及预防结核的卡介苗，也都是在上午接种的效果更好[5,6]，但辉瑞和阿斯利康的新冠疫苗则是在一天中晚些时候接种的效果更好[7]。 这或许是因为流感疫苗、卡介苗和国药的新冠疫苗，注射进人体的都是抗原本身，可以直接引起免疫反应。而辉瑞的mRNA疫苗和阿斯利康的腺病毒疫苗，都是注射进人体后由人体细胞表达出抗原，需要一定时间，所以存在一个时间差。 卡介苗、流感疫苗和国药的新冠疫苗在上午接种效果较好 3 PD-1抑制剂——下午4点半前打更好 免疫系统的昼夜节律自然也会影响到癌症免疫治疗的效果。温希普癌症研究所Zachary SBuchwald等人，就在接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，分析了不同的PD-1注射时间对疗效的影响。 研究发现，如果一个患者每5针PD-1中有1针以上是在下午4点半后打的，那他的死亡风险就要比每5针中4针以上都在4点半前打的患者高1.04倍，5年生存率也从68%降低到了49%。 80%以上剂次都在下午4点半前注射的患者生存期更长 人体的昼夜节律是一个很神奇的事情，相关的研究也很多，但把昼夜节律用于治疗的还很少。希望相关的研究能尽快跟上，让每位患者的治疗都能事半功倍。 参考文献： [1]. Kirsch S, Thijssen S, Alarcon Salvador S, et al. T-cell […]
前两天，咚咚发布了一篇关于肿瘤病友是否应该打新冠疫苗的文章，结果吸引了不少病友的提问。 肿瘤病人是否该打新冠疫苗，一文全解析 2022.05.17 少数病友关心的是文中提到的疫苗安全性和有效性数据大部分来自国外的mRNA疫苗，是否有国内广泛接种的灭活疫苗的数据（这个问题好说，查一查资料就知道这方面的数据其实不少的）。 另外有相当一部分病友原来最担心的问题是：打了疫苗会不会影响抗癌——疫苗接种会不会导致癌症生成，疫苗接种会不会导致癌症复发，疫苗接种会不会干扰抗癌治疗的疗效……这些问题，今天还真得说一说。 首先，回答前面少数病友关心的灭活疫苗的相关数据问题，其实这方面数据不少。比如目前国内大规模接种的灭活疫苗主要是科兴生产的CoronaVac和国药生物生产的BBIBP-CorV，那我们就各自选1篇有代表性的数据给大家展示一下。 科兴的疫苗最初是在包括土耳其在内的国外完成的3期临床试验，因此土耳其积攒了最多的接受科兴疫苗注射的癌症病人的数据，结果显示： ● 在全体肿瘤病人中，中和抗体产生的比例是64%，其中接受化疗的病人抗体生成率打折扣，只有59.5%； ● 而接受单抗或者PD-1治疗的病人，不影响新冠中和抗体的产生； ● 安全性方面，未报道3-4级严重不良反应，主要是轻微的1-2级不良反应，主要是：注射点疼痛，皮疹，瘙痒，发热，乏力，头痛等。 国药的疫苗最初是在包括伊朗在内的国外完成临床试验的（为啥都是在国外，因为我国疫情防控做的太好，一两年前疫苗研发的关键时期，国内都没有疫情，没法开展临床试验），因此伊朗积攒了最多的接受国药疫苗接种的癌症病人的数据，结果显示： ● 总体的中和抗体产生率是86.9%，血液肿瘤患者38.1%、老年人59.3%以及接受化疗的患者70.1%中和抗体产生率偏低； ● 副作用方面主要是注射点疼痛和发热，2.9%的病友疫苗接种后发热超过40°，未出现3-4级严重不良反应。 接下来，谈一谈新冠疫苗对抗癌治疗的影响。总体而言，目前绝大多数主流研究显示，新冠疫苗接种本身几乎不太可能影响癌症的发生发展以及抗癌治疗的疗效。 疫苗接种影响的主要是机体的免疫反应，因此假如疫苗接种会干扰抗癌治疗的疗效，那么最有可能的“受害者”就是PD-1免疫治疗，这方面的研究也最多。 同济医学院开展的一项真实世界研究，纳入了2048名接受PD-1治疗的晚期癌症患者，其中1518名患者接种过新冠灭活疫苗。经过基线特征匹配后，结果发现： 两组患者PD-1抗体治疗的有效率没有统计学差异，客观有效率分别是25.3%和28.9%，疾病控制率分别是67.0%和64.6%。 副作用方面，3-4级免疫相关不良反应发生率，打过疫苗这一组反而更低（3.0%vs 5.5%，p=0.007）——打过新冠疫苗，提前训练了免疫系统，从而对PD-1抗体的副作用更耐受了？真是一大奇葩，具体原因未知。 除了这件奇葩事，国外还报道过好几个打了新冠疫苗后未接受任何其他抗癌治疗，身体内原有的淋巴瘤或者实体肿瘤莫名其妙好转甚至完全消失的故事。比如下面这个晚期腮腺癌患者，接种新冠疫苗注射后肺部的肿瘤明显缩小，下图为证： 这类接种新冠疫苗后癌症缩小或者消失的“神话故事”，毕竟是很低概率的奇迹，不过其背后的原因是可以被解释的： 早在100多年前，肿瘤免疫治疗之鼻祖科莱医生就观察到极少数偶然得了细菌感染的病友，肿瘤会莫名其妙缩小，他当时的猜测就是细菌感染激活了身体内抗细菌的免疫反应，这些抗细菌的免疫细胞本来是跑去杀细菌的，半路上看到一个正在生长的肿瘤，觉得这家伙也贼眉鼠眼，顺道一起干掉算了，因此肿瘤可能也会阴差阳错缩小。 科莱医生甚至启动过疯狂的计划，故意给晚期癌症病人注射化脓性链球菌，结果当时的医疗条件下，没有针对性的抗生素，绝大多数病人都得了化脓性感染死掉了，极少数病人观察到了肿瘤缩小，这个逆天的实验被叫停了。 新冠疫苗接种后激活人体内抗新冠病毒的免疫反应，极低概率下由于某种未知的原因，这些原本抗病毒的免疫细胞顺带一起把癌细胞干掉了，也是可能的。不过，这类撞大运的事件发生率太低了，真正要抗肿瘤，还是得接受正规的肿瘤免疫治疗，比如PD-1抗体，溶瘤病毒，CAR-T治疗等等。 除了上述免疫反应介导的抗癌机制来解释新冠疫苗接种后肿瘤反而缩小的罕见现象，也有“语不惊人死不休”的少数学者，进行了深入的研究，他们发现了一个至今尚未得到全体学术界认可的新现象：新冠病毒的棘突蛋白，可能本身就有抗癌作用。各种新冠疫苗注射后，都有可能在人体内表达和合成这些本身已经没有病毒传染性、但是没准可以抗癌的棘突蛋白。 下面这篇美国艾奥瓦州得梅因大学医学院的教授们在前列腺癌细胞系中开展的研究，就初步证实了这个“惊人”的发现，当然该结论仍有待进一步证实。 国内有少数病友描述了自己接种新冠疫苗后发生的与抗癌相关的不良体验：打了疫苗后去体检发现了癌症，打了疫苗后去复查发现了肿瘤复发，打了疫苗后原本有效的治疗耐药了等等…… 这些事情，本身可能的的确确发生了，但是绝大多数可能只是时间上有先后，但是并未因果联系。这就好比笔者刚刚读完上面那篇前列腺癌的论文，就听到小区门口一阵嘈杂声，原来是两辆货车撞在了一起，场面惨不忍睹——虽然两车相撞的确发生在笔者读论文之后，但是我想没有哪个警察叔叔会因此把责任怪罪在笔者或者论文作者身上。 参考文献 [1]. Immunogenicityand safety of the CoronaVac vaccine in patients with cancer receiving activesystemic therapy.FutureOncol. 2021 Nov;17(33):4447-4456. [2]. […]
今年2月，香港疫情突然恶化，单日新增病例一度突破5万。而对疫情严防死守的内地也不太平，吉林、深圳、上海等地爆发多起大规模疫情，离香港最近的深圳已经封城。 疫情之下，一组疫苗有效率的数据刷爆了网络。这一数据中，3针复必泰对奥密克戎毒株的感染预防能力在接种6个月后依然能有77%，远超3针科兴的8%。而在对重症的预防上，3针复必泰的有效率在95%左右，也要高于3针科兴80%左右的数据。 这一疫苗有效率的数据，出自于香港大学对第五波疫情的模拟分析研究[1]。这一研究分析了不同防控程度下香港疫情的走势： ● 如果维持当前的4级防控措施，不采取内地式封城管控，疫情很难得到控制； ● 如果受社会经济因素影响，防控措施降级到2级或3级，情况会更糟； ● 如果进行内地式封城管控，疫情将得到有效控制。但到封锁接触后，人群免疫力只会提高20%，疫情很容易卷土重来。 这种情况下，研究人员又模拟了维持当前防疫措施，并加快推进疫苗接种的情况。在其中，研究人员结合先前多项疫苗接种后抗体滴度的数据，建模分析了接种不同疫苗对当前流行的奥密克戎毒株的预防能力。 分析结果显示，无论是科兴的灭活疫苗，还是mRNA疫苗复必泰，如果仅接种两针，预防奥密克戎感染的能力都不怎么样。在两针接种完成后的第14天，抗体滴度高峰期，科兴疫苗对奥密克戎毒株感染的预防有效率只有3%，复必泰也只有20%。到接种后6个月时，两种疫苗更是都只有1%的预防有效率。 而接种三针疫苗时，接种不同疫苗对奥密克戎感染的预防能力差异就比较显著了。总体来说，接种的复必泰越多，预防效果越好： ● 3针复必泰在接种后14天时对奥密克戎毒株感染的预防有效率有89%，6个月后依然有77%； ● 2针复必泰+1针科兴在14天时的感染预防有效率有81%，6个月后降低到44%； ● 2针科兴+1针复必泰在14天时的感染预防有效率有64%，6个月后降低到29%； ● 3针科兴在14天时和6个月后对奥密克戎感染的预防有效率分别只有36%和8%。 不过虽然科兴疫苗对奥密克戎毒株感染的预防能力有限，但对重症和死亡的预防能力还是不错的。 预防重症上，2针的复必泰或科兴疫苗都可以维持60%的有效率，3针科兴、2针科兴+1针复必泰和2针复必泰+1针科兴均可维持80%以上的有效率，3针复必泰更是能维持95%左右的有效率。 而在预防新冠死亡上，无论接种的是什么疫苗，接种3针都有90%以上的有效率，接种2针也有70%的有效率。 无论哪种疫苗，只要完成3针接种，对新冠死亡就有90%以上的预防有效率 也就是说，面对奥密克戎毒株的流行，无论接种的什么疫苗，只要完成了3针疫苗的接种，就能有效预防新冠导致的重症和死亡。但要预防奥密克戎毒株感染，最好还是复必泰。 不过需要说明的是，这一研究结论完全建立在对以往数据的建模分析和合理假设上，是一个推测结果，并非香港地区的真实疫苗有效率数据。也希望科学家们能尽快完成对香港疫情数据的统计分析，给出不同疫苗的真实有效率数据。 参考文献： [1]. https://sph.hku.hk/en/News-And-Events/Press-Releases/2022/TBC
乳腺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴乳腺癌（TNBC）最为棘手。患者被确诊时一般年纪较轻，且病情已常为晚期。因为对内分泌和靶向治疗都不敏感，多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，常有患者对化疗不耐受、预后较差。近年来，通过科学家们的不断努力，三阴乳腺癌的靶向和免疫治疗领域已有了突破性进展。让我们一起来看看吧~ 01 新靶点 #1 PI3K PI3K是一组质膜相关脂质激酶，激活后可以对肿瘤细胞产生生物学效应，PI3KCA基因也是三阴乳腺癌中最常见的突变基因之一，突变频率约为25%。 因此，PI3K的下游因子AKT和mTOR或许将成为靶向治疗的新靶点。2020年ESMO乳腺癌会议上，公布了新靶点AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC的LOTUS II期临床试验结果：ipatasertib+紫杉醇组的中位总生存期（OS）为25.8个月，而安慰剂+紫杉醇组为16.9个月（HR，0.80；95％CI，0.50-1.28）。 ipatasertib组中位OS超过两年，比安慰剂组长9个月，这是晚期或转移性TNBC治疗上的一个突破。ipatasertib已在中国获批临床，拟开发用于AKT1/2/3突变的阳性实体瘤。 目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用也在临床前研究中显示出一定的疗效。如何最大的发挥PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用将成为下一步研究的方向。 PI3K/AKT/mTOR信号通路 #2 BRCA BRCA是与遗传性乳腺癌发生直接相关的基因，包括BRCA1、BRCA2。BRCA编码的蛋白能影响dsDNA的同源重组修复（HRR）、参与细胞周期调控、基因转录调节等。当肿瘤细胞受到化疗药物介导DNA损伤时，若细胞中的BRCA基因发生缺失突变，便不能发挥HRR功能，细胞死亡。多数TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变。 PRAP是DNA单链损伤修复的关键酶，能识别并结合到DNA断裂位置，通过碱基切除途径参与DNA单链损伤修复过程。 如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，PARP抑制剂的敏感性也会随之增强，从而达到抗肿瘤的目的。 奥拉帕利（olaparib）就是一种PARP抑制剂。2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，且已在中国大陆上市。PARP抑制剂相比化疗能不能有更显著的优势还有待进一步探索。 #3 TROP-2 TROP2是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高，而在正常组织中表达降低，再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白，因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长，侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。在2020年4月22日，戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验，旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 （艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，由医师选择） 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存（由盲法独立集中复核确定），次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。 结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗相比： 中位无进展生存：5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6） 进展或死亡风险：减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001） 中位总生存时间：12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7） 总死亡风险：减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001） 客观缓解率：35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括：中性粒细胞减少（SG vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs […]
从2014年第一款PD-1抑制剂的全球正式上市，到如今越来越多不同的PD-1或PD-L1抑制剂在癌症治疗中百花齐放，免疫治疗已经成为了我们在癌症治疗中不可或缺的基石。 对于PD-1抑制剂的疗效，相信各位读者并不陌生。PD-1抑制剂的治疗横跨了数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 但今天我们重点要说的是药物副作用问题，这是一个始终颇为神秘的领域。一直以来，我们对PD-1及其他免疫检查点抑制剂副作用的印象都是：副作用不大，但可能五花八门。 但真正来到临床治疗中，这些副作用一不小心都可能成为要命的陷阱。 到底我们要怎样面对PD-1抑制剂的副作用？前不久，一部权威指南发布了:《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南2021》成为了我们应对免疫治疗副作用的“圣经”。 接下来我们将用3-4期的篇幅，来为各位病友好好讲讲免疫治疗副作用应该怎样应对，才能做好接受免疫治疗的万全准备。 今天，我们首先要聊的是到底哪些人群可以使用免疫检查点抑制剂（PD-1）抑制剂，这可能会颠覆一些既往以来对PD-1的认知： 患者存在自身免疫性疾病，能否使用PD-1? 答案是可以使用，但必须谨慎使用。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，例如风湿、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力等一些列疾病都属于其范围。 对于这类癌症患者，使用PD-1抑制剂必须谨慎。原因是这部分患者在接受PD-1治疗后可能出现原发病症的恶化，或出现新的免疫性疾病。同时，与PD-1及PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂导致患者自身免疫疾病的风险更高。因此这类患者在使用免疫治疗前一定要谨慎，选择适合的免疫治疗药物，在必须的情况下使用激素控制PD-1抑制剂的副作用或自身免疫性疾病的进展。 存在病毒性肝炎的患者，使用PD-1抑制剂并不会影响疗效 乙肝是导致肝癌最常见的因素，也是中国人群最容易感染的病毒性肝炎疾病。根据临床数据及研究，病毒性肝炎患者可以安全使用免疫治疗，并且疗效与未感染的患者相当。 在临床试验CheckMate-040中，乙肝或丙肝阳性的肝癌患者接受PD-1抑制剂O药的治疗，肝脏毒性发生率为36%，中位发生时间为6周，70%的患者经处理后肝脏毒性缓解，中重度肝脏毒性发生率为14.5%，88%的患者经处理后肝脏毒性缓解。 经过造血干细胞或器官移植的患者是免疫治疗绝对禁区？并非如此，某些情况下，这类患者也可以接受免疫治疗 在所有癌症患者中，情况最特殊的莫过于接受过肝移植的肝癌患者了。PD-1抑制剂是肝癌患者最有效的治疗药物之一，但过去我们一直认为器官移植是PD-1抑制剂的绝对禁忌症。但在本次更新的指南中，存在器官移植的患者也存在进行PD-1抑制剂治疗的可能性了！ 之前没有出现过移植物抗宿主疾病，并且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的器官移植患者是可以谨慎考虑使用免疫治疗（PD-1抑制剂）的；但对于这部分患者来说，使用免疫治疗仍有一定风险，可能加剧移植物抗宿主疾病或产生器官衰竭，因此治疗前需要与移植医生认真讨论。需要高剂量免疫抑制剂控制排异反应的患者不可使用PD-1抑制剂。 孕妇可以使用免疫治疗吗？ 答案是不能。因为胎盘同样处于PD-1抑制剂的打击范围内，如果孕妇贸然使用PD-1抑制剂，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡风险增加。 驱动基因突变也会导致副作用升高 存在驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，接受免疫治疗后可能会产生更高的中高级副作用，最为常见的肺部毒性与肝脏毒性；同时，使用EGFR、ALK等靶向药物联合PD-1抑制剂的情况下，免疫治疗副作用的风险也会大幅升高。 年龄是影响免疫治疗疗效及副作用的因素吗？ 影响不大。在国外大部分关于免疫治疗的临床实验中，对于年龄都没有明确要求。在2018年ASCO年会中报道的一项回顾性研究显示，无论是小于70岁的患者，还是大于70岁的患者，免疫治疗产生的毒性相当（41% VS 44%）。 但副作用相当，在疗效上却有一定差异。最近一项回顾性研究对比了不同年龄阶段的非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效，发现大于80岁的患者无论是无进展生存期还是总生存期，疗效都低于其他组别。 免疫治疗过程中，可以注射疫苗吗？ 答案是允许使用灭活或灭活制剂疫苗，但不建议接种活疫苗。大家放心，最近接种的新冠疫苗就属于灭活疫苗。在一项回顾性研究中，127位非小细胞肺癌患者在接受O药治疗期间接受了流感疫苗的注射，不良反应的发生率与未接种疫苗的患者基本一致。 以上就是免疫治疗中一些禁忌和需要注意的重要内容，在下一期，我们将给大家具体聊聊免疫治疗到底会带来一些什么类型的副作用。
一场寒风刮来，整个中国立马进入了“速冻”模式。前一阵子还在短袖+短裤的清凉装扮，瞬间就切换至了冬天的厚外套和羽绒服加身。 根据国家气候中心的消息，今年7月以来，赤道中、东太平洋海温持续下降，预计今冬将形成一次弱到中等强度的“拉尼娜”事件。 图片来源：央视财经 所谓“拉尼娜”事件，指的是赤道中、东太平洋海表温度异常出现大范围偏冷，受“拉尼娜”影响的冬季，极端寒冷事件发生的频率将出现增加。也就是说，今年的冬天将比以往的冬天来的更早、更冷。 面对即将来临的凛冬，普通人尚且难熬，更别提癌细胞不断在身体里“捣乱”的癌症患者们了。有数据研究表明，癌症患者在冬天无论是复发率还是死亡率相较往常都更高，免疫力下降带来的肿瘤复发、流感、肺炎等一系列问题都成了道道“鬼门关”，考验着患者们。 癌症患者到底应该怎样度过这个凛冽的冬天？我们准备了一些科学的小贴士，多加注意一定能帮助各位病友们安然度过这个冬天。 1 运动是最佳的“辅助抗癌药” 即便在冬天也别忘了保证锻炼 来到冬天，寒冷的天气让人只想呆在温暖的床上好好休息，对于正在与癌细胞做斗争的癌症患者更是如此。殊不知，癌症患者的病情情况也会在这样“安逸”的环境中偷偷进展，导致癌症进展速度的大幅加快。 进行适当的体育运动，是癌症患者在冬天保持病情稳定的一个诀窍。在不少临床研究中，运动都可以堪称癌症治疗的最佳“辅助用药”： 2016年 丹麦研究团队分析了995名乳腺癌患者的饮食起居和运动情况，他们发现：每周运动量超过8个代谢当量的病友，乳腺癌死亡风险下降32%。更简单粗暴的比较，那些规律参加体育锻炼的病友，相比于从不锻炼的病友，乳腺癌死亡风险下降44%。 2017年 《欧洲泌尿杂志》发表过一篇关于前列腺癌的论文。从1992-1993年开始确诊的7328名非转移性前列腺患者，一直随访到了2012年，长达20年的随访，研究团队发现了很多有趣的现象：确诊前，每周运动量达到17.5个代谢当量的病友，和那些基本不怎么运动、每周达不到3.5个代谢当量的病友相比，确诊前列腺癌后，死亡风险下降37%。确诊后，每周运动量达到17.5个代谢当量的病友，和那些基本不怎么运动、每周达不到3.5个代谢当量的病友相比，死亡风险下降31%。 2019年 肿瘤学领域顶尖学术杂志《JCO》发表了一篇重磅论文：适当的体育锻炼，可以显著降低晚期肠癌患者的死亡风险，相比于每周运动小于3个代谢当量的病人，每周运动超过18个代谢当量的病人死亡风险下降15%，疾病进展风险下降17%。 …… 规律、合理的体育运动，可以让病人身体内诸多免疫调控相关的细胞因子以及内分泌系统调控相关的多肽，含量有所增加。这些细胞因子、神经内分泌多肽，最终促进了机体的抗癌反应，奠定了运动是抗癌中最佳的“辅助用药”。 那么我们应该怎样做才算的上是冬季最佳的体育运动呢？我们先来看看下面这张表： 在这张表中我们引入了一个单位，叫做“梅脱值”，各位读者可以把它简单的理解成为运动量的计量单位。一般而言，代谢当量在3以下的运动，都是低强度运动；代谢当量在3-6之间的，属于中等强度运动；代谢当量在6以上的，属于高强度运动。 对于绝大多数病友，如果体力体能状态良好，选择自己喜爱的、力所能及的中等强度运动，是我们所鼓励的。当然，运动也必须结合气温的实际情况来确定，更多时候我们推荐患者在室内开启暖气/空调的基础上进行运动，每次运动时间为30-60分钟，每周尽可能保持五次锻炼，就可以最大程度的减缓癌症的发展。 2 流感凶险 癌症患者需要考虑接种流感疫苗 提到锻炼，可能不少人会担心癌症患者外出受寒会罹患感冒。事实的确如此，冬天是感冒的高发季节，而在感冒中危险性极高的流感，则更会给患者们带来直接危险。 所谓流感的说法，严格来说应该称为流行性感冒。 普通感冒是由鼻病毒及呼吸道合胞病毒等引起的上呼吸道感染，而流行性感冒是由流感病毒引起的呼吸道感染。普通感冒的症状主要就是鼻塞、打喷嚏和喉咙痛，而流感的全身症状比较突出，发烧、畏寒、全身乏力等等。 普通感冒若不出现并发症，也没其他不舒服的感觉 ，休息一周左右就会自行痊愈，而流感则需要抗病毒治疗。 流感本身并不致命，真正要命的是流感并发症。一些患者会由于流感引起并发症，其中一些并发症甚至会危及生命并导致死亡，特别是在抵抗力低下的流感高风险人群中（例如癌症患者）。 流感的并发症主要以炎症为主，可能存在细菌感染、病毒感染等多种可能性。这些并发症可能是肺炎、支气管炎、鼻窦感染和耳部感染等。对于癌症患者而言，不少感染并发症会严重干扰治疗的进行，甚至严重到危及生命。 对于大多数患者来说，接种流感疫苗是避免并发症风险，确保平稳度过凛冬的最佳选择之一。即便是在癌症治疗期间，患者们也完全可以放心的接种流感疫苗。当然，如果患者正在积极化疗或者免疫系统非常弱（例如正处在肿瘤引发的慢性炎症过程中），接种疫苗的效用会一定程度上减弱，患者还应尽快在状态稳定的情况下进行流感疫苗的接种。 接种流感疫苗是癌症患者在冬天可以有效提高生存期的最佳手段之一。凛冬即将来袭，提前接种流感疫苗是患者们必须考虑的重要举措。 3 这些表现不是感冒 可能是病情复发的征兆！ 事实上，不少患者在病情的初期，很容易将一些癌症的早期症状当做是感冒的表现。如今流感季已经到来，我们一定要搞清楚这些症状不是感冒，而是肿瘤侵袭或复发的征兆！ 咳嗽 不少肺癌患者或是肺部转移癌患者最常出现的情况就是咳嗽，由于肿瘤刺激气道，非常容易引起持久的刺激性咳嗽。 对于持续两周以上且治疗无效的癌症患者，就应该引起高度的警惕：是否肺部又出现了新的进展？同时，由于肿瘤破坏了气道血管，如果咳嗽时痰中带血，则更有可能代表着癌症的侵袭。不少患者面对咳嗽的症状时可能无法第一时间产生警惕，反而把它当做感冒的症状。 胸闷、胸痛 部分发生或转移到胸部的肿瘤，在转移初期往往会伴有胸痛的症状，随着病情加重情况汇逐渐加重。胸闷胸痛同样可能被当做是感冒的症状。 发热 对患者来说，当病情进展时很有可能因肿瘤负担过重或阻塞器官，产生系统性/阻塞性炎症，面对这样的情况，如果不及时控制病情，发烧的症状很难得到控制。因此，当癌症患者遇到发烧，一定要警惕病情进展，及时进行相关的检查。
各种权威期刊曾多次发文证明，外科口罩能显著减少冠状病毒RNA在气溶胶里的检测量，预防有症状的个体传播新冠病毒。 天气凉快也就罢了，夏至过后每天温度居高不下，炎炎夏日戴上口罩又闷又热，还没走进空调房就一脸汗。反正都打了新冠疫苗，不戴口罩行不行啊？ 截图来源：中华人民共和国国家卫生健康委员会，官网 根据中国卫健委官网发布的《低风险地区夏季重点场所重点单位重点人群新冠肺炎疫情常态化防控相关防护指南（修订版）的通知》， 对于普通人，且通风条件良好、能够保持安全社交距离的情况下，以下情况不用戴口罩： 银行、餐厅（馆）：工作人员工作期间佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩。客户随身备用一次性使用医用口罩或医用外科口罩，在银行内办理业务时可不戴口罩。顾客在餐厅（馆）可不戴口罩。 公园、旅游景点、健身运动场所：工作人员佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩。口罩弄湿或弄脏后，及时更换。游客可不戴口罩。 咖啡馆、酒吧和茶座、游泳场所、会展中心：工作人员工作时佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩。口罩弄湿或弄脏后，及时更换。顾客可不戴口罩。 托幼机构：工作人员和保育员应佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩。口罩弄湿或弄脏后，及时更换。儿童可不戴口罩，运动时，不戴口罩。 中小学校：学校进出值守人员、清洁人员及食堂工作人员等服务人员应佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩。口罩弄湿或弄脏后，及时更换。校园内学生和授课老师可不戴口罩，运动时不戴口罩。学校进出值守人员、清洁人员及食堂工作人员等服务人员应佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩。口罩弄湿或弄脏后，及时更换。校园内学生和授课老师可不戴口罩，运动时不戴口罩。 养老机构：老年人可不戴口罩。工作人员应佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩，口罩弄湿或弄脏后，及时更换。探访人员应佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩。 流浪乞讨人员救助管理机构: 机构内常规照料区域受助人员可不戴口罩，新入站受助人员、隔离区受助人员、工作人员应佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩。 监狱: 监狱干警、工作人员、外来人员佩戴一次性使用医用口罩或医用外科口罩。口罩弄湿或弄脏后，及时更换。罪犯可不戴口罩。 无数人迫切期待疫情能够尽快终结，生活可以重回正轨，目前全球正全面促进新冠疫苗的接种。尽管安全有效的疫苗，是预防新冠感染的重要措施，但通常没有疫苗能100%有效地预防疾病，而且疫苗通常需要在完成接种一段时间后才能更好起效。 为了限制冠状病毒的持续传播，使用口罩是公共卫生措施的重要组成部分。建议在公共场所、人员密集的场所等场景，继续坚持戴口罩，尤其是对于免疫系统受损的人和目前尚未接种新冠疫苗的人。此外其他防护措施如手卫生、通风、保持社交距离等也需要继续保持。 图片来源：123RF 戴口罩的正确方法？ 分清口罩的正反：一次性医用外科口罩共有三层，外层阻隔水、中层阻隔微粒、内层吸湿。如果戴反，外层朝内，呼出的水蒸气无法透过，口罩潮湿后就丧失了阻挡作用。正确做法：深色朝外，浅色朝内。 取摘方法正确：由于口罩外侧为相对污染区，所以不要用手触摸口罩外侧摘口罩。建议不要接触口罩外侧，拿住挂耳绳取下即可，脱下口罩后要洗手，没有洗手条件不摘口罩。 戴口罩脸上长痘痘怎么办？ 疫情防控期间，出门口罩必备，而且常常一戴就是几个小时。长期被口罩捂着，不仅闷热憋气、还长出了痘痘。 由于长时间佩戴口罩，面部形成了封闭环境，再加上局部压力，容易导致毛囊皮脂腺导管闭塞；加之鼻腔里呼出的水蒸气，会在口罩包裹范围形成局部湿热的小环境，此时痤疮丙酸杆菌、马拉色菌、螨虫等微生物容易更活跃，可能导致痤疮或加重原有痤疮。 建议去皮肤科就诊。一般痤疮患者仅用外用药即可，对于外用药物疗效不佳或中重度痤疮患者，需要采用外用药和口服药物联合治疗，这些治疗均需医生指导。 常用药物有： 维甲酸类：维A酸、阿达帕林、异维A酸等。因为这类药物具有光敏性，最好在晚间使用，且白天注意好防晒。 抗菌药：红霉素软膏、甲硝唑凝胶、克林霉素磷酸酯凝胶等。 其他：过氧化苯甲酰等。 除了药物治疗，日常护理和预防也必不可少，注意面部清洁和补水、规律睡觉、少吃辛辣刺激的食物和甜食等。 参考文献： [1] Mapelli, M., Salvioni, E., De Martino, F., Mattavelli, I., Gugliandolo, P., Vignati, C., … & Agostoni, P. (2021). “You can leave […]
文章来源：新浪医药 2021年上半年对生物技术来说是历史性的，美国FDA批准治疗阿尔茨海默病的新药，这是一个有争议的决定，将影响深远。多款疫苗和抗体药物帮助控制了COVID-19大流行，同时，针对癌症常见基因驱动因素的首个药物获得了监管批准。 近日，国外生物制药网站BioPharma Dive发布了《2021年下半年值得关注的TOP8关键临床试验》。文章指出，在接下来的6个月左右的时间里，还有更多的药物在等待着重要的临床试验结果。例如，基因编辑的重要时刻即将来临，一种备受关注的抗病毒药物可能会改变COVID-19的治疗方式；2款基因疗法可能给神经疾病患者带来新的希望……以下是对TOP8关键临床试验的介绍。 01 研发公司：默沙东/Ridgeback Biotherapeutics 疾病领域：COVID-19 药物类别：抗病毒药物 临床试验：NCT04575597 默沙东正在与Ridgeback Biotherapeutics合作开发一种名为molnupiravir的抗病毒药物，该药去年从埃默里大学获得了许可。在早期测试中，molnupiravir可帮助近期出现COVID-19症状的患者更快地清除病毒。今年6月，默沙东与美国政府达成了12亿美元的供应协议。 如果试验证明molnupiravir可以保护患者免受COVID-19最坏结果的影响，那么该药可能成为治疗COVID-19的第一种口服药物，并将成为再生元、礼来、Vir生物技术公司静脉注射抗体药物的方便替代品。辉瑞、Atea制药公司与合作伙伴罗氏、诺华与合作伙伴Molecular Partners，也正在临床试验中测试口服疗法。但这些口服疗法的临床进度慢于默沙东，后者预计今年晚些时候获得3期临床试验结果，可能在9月之前。 02 研发公司：Intellia Therapeutics 疾病领域：转甲状腺素蛋白淀粉样变性 药物类别：基因编辑 临床试验：NCT04601051 CRISPR基因编辑在过去一年中取得了重大进展。将CRISPR开发作为一种基因组编辑方法的2位科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和艾曼纽·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）获得了诺贝尔化学奖。 现在，CRISPR的下一个里程碑可能即将到来。由詹妮弗·杜德纳共同创立的Intellia Therapeutics公司将很快公布基因编辑治疗罕见疾病转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis）的早期试验结果，这是一种可能导致心脏和神经损伤的致命性疾病。 与CRISPR和Vertex在体外进行基因编辑的治疗方法不同，Intellia Therapeutics公司的治疗是直接注入血液。这是一种风险更大的方法，因为它涉及直接在体内改变DNA。但这是一种远不那么复杂的过程，如果被证明是安全有效的，将能够大大扩展CRISPR技术的应用范围。 积极的临床结果也将使Intellia Therapeutics成为Alnylam、Ionis、辉瑞的一个潜在竞争对手，这3家公司均有治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的药物上市。Alnylam和Ionis已经证明阻止突变的转甲状腺素蛋白的积累可以帮助治疗疾病。Intellia Therapeutics旨在利用基因编辑来实现同样的目标。 03 研发公司：Arcus Biosciences/吉利德 疾病领域：肺癌 药物类别：单克隆抗体 临床试验：NCT04262856 罗氏和默沙东的早期研究表明，在免疫检查点抑制剂治疗方案中加入抗TIGIT抗体可以提高疗效。吉利德、百时美施贵宝、百济神州、葛兰素史克和其他公司也加入了其中，使TIGIT靶点成为肿瘤学领域最具竞争力的竞赛之一。一些后期试验正在进行中。 TIGIT阻断剂的下一个关键时刻可能即将到来，Arcus Biosciences将公布一项研究的2期结果，该研究正在2药方案和3药方案中对domvanalimab进行测试，每一种方案都涉及一种检查点抑制剂，用于治疗肺癌。这一结果也可能对吉利德产生影响，该公司去年在一个广泛的联盟中获得了Arcus几款药物的许可选择权利，其中包括domvanalimab。但这也可能为涉及TIGIT阻断剂的科学争论提供洞察，因为domvanalimab在晚期癌症测试中的设计与其他一些TIGIT阻断药物不同。 04 […]
文章来源：无癌家园 近年来，中晚期癌症患者的治疗盲目地进行过多的手术、化疗、放疗，一味地追求消灭肿瘤，企图达到完全康复的目的。但殊不知，中晚期癌症患者由于机体状态本身就差，过度的治疗会严重损伤抵抗力，反而容易反复发作，加速死亡。 无癌家园专家指出，中晚期癌症的治疗不能一味地追求肿瘤的消退，而应该把重点放在控制肿瘤，延长患者的生存期，实现长期“带瘤生存”，争取与肿瘤细胞“和平共处”，使癌症也变成糖尿病、心脏病等普通慢性病一样，才是科学抗癌的正确理念。 因此，中晚期癌症患者最根本的治疗是要从提高机体免疫力做起，增强集体免疫功能，提高抗癌力。 近年来国内外肿瘤治疗领域的火爆疗法当属免疫治疗，其中细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造（通过基因疗法）以增强其抗癌能力。 今天小编重点讲解下目前国际上取得重要研究进展的4种细胞免疫疗法。 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法 自然杀手（NK）细胞疗法 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗 树突细胞（DC）免疫疗法 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法 CAR-T细胞疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是目前国际最前沿的肿瘤治疗方法，即从人体血液中提取T细胞，应用基因工程技术将其变身为能识别并消灭肿瘤的CAR-T细胞，再将其输入患者体内。 多个研究和治疗显示CAR-T疗法在血液肿瘤性疾病具有优良的疗效和较高的安全性。目前，全球已有5款CAR-T细胞疗法在美国获FDA批准上市。 虽然，CAR-T疗法在治疗占恶性肿瘤90%以上的实体肿瘤上作用受限，但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。 除此之外，无癌家园小编就给大家回顾下CAR-T疗法在各癌种中颇为出圈的临床研究。 1 中国CAR-T技术首次碰撞胆道系统肿瘤，肿瘤完全消失 在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队在国际知名《clinical cancer research》杂志上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。 此次纳入的患者均为EGFR强阳性（＞50%的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。 研究结果显示，17例患者可评估，其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。 CART-RGFR细胞治疗之前和1、3、10和15个月患者1的CT扫描图像。 红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。 在研究中有10例患者在化疗预处理中出现3~4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。 这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺！ 2 晚期肝癌也有救！中国人专属的CAR-T临床试验，再现曙光！ 截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。 其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。此款CAR-T疗法的安全性和有效性均获得了令人期待的结果！ 3 CAR-T挑战实体瘤！治疗胃癌及胰腺癌有效率达33% Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。 2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解；3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解；5例病情稳定；2例病情进展；总客观缓解率为33.3%。 4 无进展生存5个月，生存达17个月！卵巢癌CAR-T疗法成效显著！ 2月18日，《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。 在这项研究中，化疗失败史的卵巢癌患者接受了与阿帕替尼组合的两次αPD-1-mesoCAR-T细胞输注。MRI观察到肝转移结节的协同抑制作用。该患者获得部分缓解，生存了17个月，并有轻微的副作用。结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗 TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 首个实体瘤细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号 […]
最近一段时间，整个生物医药圈，最火的词，就是：疫苗。 美国、英国、中国等几大世界强国的新冠疫苗，陆续公布3期临床试验数据，并且在世界各国先后上市：困扰地球人整整1年、严重扰乱正常社会生活的新冠疫情，有望在未来的一段时间里，逐步迎来转机。 与此同时，肿瘤圈也不断传来抗癌疫苗的好消息。 01 首先，是一家名叫Greenwich Lifesciences的小公司，因为公布了一款用于乳腺癌患者抗癌疫苗的2期临床试验数据，公司股票一夜之间暴涨了230%。这家公司生产的疫苗，是一种经典的肽段疫苗，也就是把精挑细选的能激活免疫反应的、来源于致癌蛋白中的关键片段，直接生产出来，打给肿瘤病友。这是疫苗研发工艺里最古老、最传统的思路。 这家公司选择的靶点，也是大家非常熟悉的HER2。目前针对这个靶点，已经上市了众多的靶向药，比如：赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕提尼、吡咯替尼、来那替尼、阿法替尼等，在HER2扩增阳性的乳腺癌、胃癌以及一部分肠癌患者中使用，疗效不错。 因此，一开始听到某个小公司又研发了一款针对HER2靶点的疫苗，用于乳腺癌，多数专家都是持观望态度的：这么老的靶点，而且已经有这么多成功的靶向药了，你一个名不见经传的小公司，研发一个疫苗，还能脱颖而出？ 这也部分解释了公司一开始的估值是不高的。让其一鸣惊人的转折点，就是下面这样一张生存曲线： 96名HER2扩增阳性（免疫组化染色3个加号）的早中期乳腺癌患者，在接受了常规的手术和术后靶向治疗、化疗、放疗等标准的巩固治疗后，随机分组： ○ 46名患者接受了HER2疫苗的再一轮巩固； ○ 另外50名患者接受安慰剂对照。 随访满5年，接受了HER2疫苗巩固治疗的病人，无1例出现肿瘤复发，5年无疾病进展生存率为100%！相反地，对照组出现了5名患者肿瘤复发，5年无疾病复发率只有89.4%，两组有显著的统计学差异。 目前，该疫苗已经正式进入3期临床试验，让我们静候佳音。 02 除了肽段疫苗以外，近年来各种核酸疫苗开始出现（英美两国研发的新冠疫苗，主流的品种就是基于mRNA的核酸疫苗），包括mRNA疫苗和DNA疫苗——利用基因工程技术，直接讲来源于病原体或癌细胞特有的核酸，打入人体，然后利用人体正常细胞的生理功能，自动合成能刺激免疫反应的蛋白质和抗原肽。近期，mRNA抗癌疫苗和DNA抗癌疫苗，也有不小的突破。 2020年9月，《Nature》杂志报道了一款针对恶性黑色素瘤的RNA疫苗，该疫苗将几个最主要的恶性黑色素瘤相关的致癌蛋白的核酸序列整合在一起，然后用纳米脂质体包裹起来，通过静脉注射的方式给药。 该临床试验入组了89名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗失败的难治性晚期恶性黑色瘤患者，接受RNA疫苗单药或者联合PD-1抗体治疗。 疗效如何呢？ 25名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗已经失败的难治性晚期恶性黑色素瘤患者，接受单独的疫苗治疗：3名疾病明显缓解、7名患者肿瘤保持稳定、1名患者肿瘤完全消失。 17名接受疫苗联合PD-1抗体治疗的患者（这些患者也是PD-1抗体单药治疗失败的患者）：6名患者肿瘤明显缓解——总体而言，这款RNA疫苗，不管是单独使用还是联合PD-1抗体，可以让1/3左右的患者逆转PD-1耐药，再次获得临床治愈的潜能。 03 除了肽段疫苗、RNA疫苗，最后来谈一谈DNA疫苗。 2020年11月，《临床肿瘤学杂志》（CCR）正式公布了一款靶向雄激素受体配体的DNA疫苗，用于治疗转移性前列腺癌的I期临床试验数据。 40名患者入组，27名晚期前列腺癌患者接受了这款DNA疫苗的注射，同时随访时间超过了18个月。 结果显示：14名患者体内可以检测到特异性的抗癌免疫反应，这些患者相比于那些未能激活抗癌免疫反应的患者，生存期明显更长——我们可以间接地发现，大约50%的患者接受疫苗接种后，能激活特异性的抗癌反应，从而获得生存期的延长。 参考文献： [1]. MulticenterPhase I Trial of a DNA Vaccine Encoding the Androgen Receptor Ligand-bindingDomain (pTVG-AR, MVI-118) in Patients with Metastatic Prostate Cancer. [2]. AnRNA […]
最近半个月来，全球多家医药巨头接连宣布针对新冠病毒的疫苗大获成功：有效率高达95%、不良反应轻微，多国政府考虑紧急批准上市并且免费给予国民接种，以此来抵御愈演愈烈的新冠疫情——这当然是好事，各国股市应声上涨，就是明证。 新冠疫苗，在不到1年时间里，就研发成功了，那么针对癌症病友的治疗性疫苗，何时能获得成功呢？ 新冠病毒，毕竟是来源于自然界，和正常人体细胞完全不同的病原体，人体的免疫系统对这类入侵的外敌，识别和处理起来本来就有优势，因此新冠疫苗，容易成功。 癌细胞则有根本的不同，癌细胞是正常细胞癌变而来，本来就是人体自己内部的一份子，只是经不起糖衣炮弹的诱惑，腐化堕落了——这类潜伏在革命队伍里的败类，伪装的很好，要将其识别并一网打尽，非常困难。 不过，癌细胞也有自己的软肋：正常细胞要癌变，必须要积累足够多的致癌突变，由这些致癌基因制造产生的癌蛋白，并不是正常细胞所具有的，是癌细胞所特有的。这类由致癌基因所生产制造出来、导致正常细胞发生癌变的蛋白质，在免疫系统看来是相当于入侵的病毒、细菌一样的外来物，是有可能可以激活免疫系统并发动猛烈攻势的。 正是基于这样的原理，这几年来，医学界正在紧锣密鼓地制造所谓的“新生抗原”疫苗，或者称之为“癌症个性化疫苗”，相关的情况，咚咚之前已经做过科普，欢迎复习： ○ Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念 ○ 免疫治疗最新前沿: 具备治愈潜力的Neoantigen, 个性化定制患者专属抗癌药! 近期，利用这种私人订制的新生抗原疫苗联合PD-1抗体O药，治疗晚期肺癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌的Ib期临床试验结果正式公布，结果振奋人心。 这项多中心前瞻性临床试验，一共招募了82名晚期肺癌、恶黑和膀胱癌患者，入组后患者先接受O药单药治疗，与此同时，科学家拿着患者的肿瘤标本、外周血标本，进行深入的基因检测、RNA测序、蛋白表达检测、计算机预测等复杂的医学分析，从而判断出潜在的新生抗原，并针对每一位入组的患者合成私人订制的新生抗原疫苗——每个病人都要从头分析一遍，制造出属于这个病人独享的疫苗，这个过程大约需要2-3个月。成功预判并精准合成的疫苗，然后分次肌肉注射给患者，同时继续使用O药，直到疾病进展。 下图就是整个试验的大致流程图： 82名患者入组，每一个病人都要花费2-3个月去分析、预判和制造新生抗原疫苗，那么自然就存在一小部分患者在疫苗生产出来之前疾病就进展了或者等不及退组去接受其他治疗了等突发情况。最后一共有60名患者至少接种过一次疫苗，一共有51名患者完成了全部的既定的疫苗注射疗程数。疗效如何呢？ 中位随访1年以下，疗效数据如下，在60名至少接种过一次疫苗的患者里： ● 27人是恶性黑色素瘤患者，有效率是59%（这个数据比单药O药要高很多，与双免疫治疗相当，但是不良反应远小于双免疫治疗）； ● 18人是肺癌患者，有效率是39%（单药O药的有效率是15%-20%，联合上新生抗原疫苗后几乎翻倍）； ● 15人是膀胱癌患者，有效率是27%（这个有效率也比单药O药的历史数据高1倍左右）。更重要的是有8名在前3个月接受了O药单药治疗疗效不明显甚至已经出现疾病进展的病友，后续接种新生抗原疫苗后（同时继续使用O药）出现了明确的肿瘤缩小，客观有效。 ● 三种实体瘤患者的1年总生存率分别是96%、83%和67%。 除了以上初步的振奋人心的、相比历史数据翻倍的有效率，还有三个细节非常有看点： 01 新生抗原疫苗注射后，全部患者的外周血中都能找到大量特异性抗癌的T细胞，这些T细胞能特异性地识别并攻击一开始预判好的抗原肽。 在疫苗注射前，分析和检测患者肿瘤组织和外周血中，能特异性攻击癌细胞新生抗原肽的T细胞含量都很低。 新生抗原疫苗注射后，这些特异性的T细胞比例、数量、种类都明显增加了。而且其中部分特异性T细胞分化成了记忆性T细胞，长时间在外周血中留存，几个月甚至一两年后都还可以检测到——这些免疫细胞，将成为在患者体内巡逻站岗的抗癌斗士。 02 注射疫苗后产生的品种繁多、数量巨大的特异性抗癌T细胞，可以迁移进入到肿瘤组织内，并且杀灭癌细胞。 研究人员对部分接种疫苗后的患者，进行了肿瘤穿刺活检，从肿瘤组织后千真万确地找到了这些接种疫苗后新鲜激活的特异性的T细胞，这些T细胞能杀灭癌细胞。这是支持新生抗原疫苗发挥作用的实锤证据。 03 新生抗原疫苗注射后，不仅在患者体内激活了针对注射的抗原肽特异性的T细胞；而且还激活了大量针对并未注射过的肿瘤特有抗原肽的免疫反应。 打个比方，某个肿瘤事实上一共有100个独特的新生抗原肽，现在的医学技术毕竟还处于探索阶段，远非完美，科学家在前期的分析、预判和生产过程中，一共研发出了针对其中30个抗原肽的疫苗。疫苗注射后，通过检测患者肿瘤组织和外周血中分离出来的免疫细胞，发现它们不仅能特异性识别、攻击那30个已经被科学家破解的抗原肽，还存在一部分免疫细胞能特异性识别、攻击另外70个科学家事先尚未破解的抗原肽。 这说明机体的免疫系统在疫苗的教育、辅导下，还能举一反三、“自己给自己加戏”了。那些免疫系统比较聪明，具有举一反三能力的患者，疾病进展的风险，大幅降低了77%。 肿瘤细胞是非常狡猾的，而且一直都在变化中。目前看来，能和癌细胞决一死战，也有举一反三、与时俱进能力的，大约只有靠病人自身的免疫系统了。 参考文献： [1]. APhase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patientswith Advanced […]
2020 年 10 月 5 日，2020 年诺贝尔生理学或医学奖授予 Harvey J. Alter, Michael Houghton 和 Charles M. Rice，以表彰他们「对于丙型肝炎病毒的发现」（图片来源：www.nobelprize.org） 2020 年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 5 日下午 5 点 30 分公布，今年的获奖者是 Harvey J. Alter、Michael Houghton 以及 Charles M. Rice 三位科学家。 他们在与血源性肝炎的斗争中做出了决定性的贡献，最终发现了一种全新的病毒——丙型肝炎病毒。有不少人说，我国是“乙肝大国”。但大家不知道的是，其实病毒性肝炎有五种：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。 而引起丙型肝炎的丙型肝炎病毒（HCV）被正式发现并命名，就离不开刚刚斩获诺贝尔生理学和医学奖的三位病毒学家的努力。 这份诺奖可以说是实至名归。在人类传染病学史上，肝炎是传播范围最为广泛，造成影响最深远的一种慢性感染疾病，肝炎-肝硬化-肝癌三部曲的现象在全世界，特别是中国尤为突出。 关于三位病毒学家与丙肝病毒的故事大家在今天的新闻中应该已经或多或少了解了，我们今天想聊的同样与肝炎有关，这是一个关于善意的故事，它同样是我心中诺贝尔奖的“无冕之王”。 瓦杰洛斯的礼物 这是个关于肝炎防治的故事。 详细说来，这是关于乙肝疫苗的故事。首先，我们从乙肝这个疾病本身说起。 严格的说，乙肝应该被称呼为乙型病毒性肝炎，它是由于患者感染乙肝病毒而导致的传染性疾病。到目前为止，乙肝都是世界上最严峻的传染疾病之一，截止2016年，我国共有近一亿人感染了乙肝病毒。 […]
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