KRAS突变

近日，NEJM上发表的一种新型免疫疗法TCR-T疗法引起轰动！原文题目为“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。 一位转移性胰腺癌晚期患者（KRAS G12D突变）在接受一次性注入162亿免疫细胞后一个月，患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的病灶竟消失了72%！似乎成功地阻止了患者晚期胰腺癌的进展。 这项研究之所以在医学界引起轰动，是因为目前大约90%的胰腺癌存在KRAS突变，其中最常见的亚型就是KRAS G12D，占到了41%！而针对这一具有特异性靶点的庞大患者群体，目前没有任何靶向药物获批！ 现在，研究人员专门研发了靶向KRAS G12D的TCR-T疗法，将对胰腺癌大部分患者群体带来治愈的新希望。 –01– 全球首位获益的晚期胰腺癌患者 这是一位72岁的女性患者（CRI-4483），也是全球首位获益的晚期胰腺癌患者。 2018年，这位67岁女性患者被诊断为胰腺癌，随后先是进行了四个周期的 FOLFIRINOX 新辅助治疗（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂），随后接受了保留幽门的开放性Whipple切除术，切除了一个边缘阴性且有2个淋巴受累的低分化腺癌（最大尺寸为4.5厘米）。 治疗后的疾病分期为IIB，接下来，该患者接受了另外四个周期的 FOLFIRINOX辅助治疗，随后接受剂量为50.4Gy的辅助放化疗，同时进行卡培他滨治疗。 治疗完成后，她得到了缓解，没有显示肿瘤再转移。 到了2019年，癌症就开始再次扩散，医生通过肺右下叶扩大结节的细针穿刺证实存在肺转移。 2020年，该患者参加了匹兹堡大学医学中心的肿瘤浸润淋巴细胞治疗临床试验（注册号，NCT03935893），申请参加了这种全新的免疫细胞疗法-TILs治疗，但在6个月内观察到肺转移瘤的生长，宣告失败。 在走投无路，等待死亡的时候，这位患者看到了FDA在2021年5月批准的一项单一患者新型免疫疗法的临床实验-TCR-T研究性新药申请。 抱着试一试的心态，这位女患者参加了。 在2021年6月，该患者正式进行了临床试验。研究人员先提取出患者的T细胞，在体外进行基因改造，制备出数量巨大的能够特异性识别患者体内的KRAS G12D突变癌细胞的TCR-T细胞，再将这支能够精准杀伤癌细胞的T细胞回输到患者体内。 在细胞输注前5天开始对患者使用托珠单抗（600 mg，静脉内给药）和环磷酰胺（每天每千克体重30 mg，静脉内给药，持续2天）的预处理方案。细胞输注后18小时，患者开始接受大剂量白细胞介素（600,000 IU/kg，每8小时静脉注射一次，共5剂）。 在接受治疗1个月后，该患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的病灶竟然消失了72%！ 图1:针对付肠癌患者的 KRAS G12D 工程T细细胞制备，以及输注前以及输注后 85 天和176天时患者胸部的对比增强计算机断层扫描扫描结果 不仅如此，2023年1月《自然·医学》期刊上，全球知名的癌症中心-美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法，afami-cel的1期试验最新数据。原文题目为“Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial” […]

KRAS是常见的驱动基因，可以在多个肿瘤中以不同突变亚型出现，是肿瘤治疗重要的靶点之一。其中，在中国肺癌患者中KRAS G12C突变率约为2.8%-5%，基于肺癌患者的庞大基数，这些人群数量并不少。 虽然KRAS如此重要，但是遗憾的是，基于KRAS靶点结构的特点（KRAS蛋白是一种近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物），数十年来的靶向药物研发均以失败告终，KRAS已成为肿瘤药研发领域”不可成药”靶标的代名词。 所幸，经过全球研究者不懈努力，一款高选择性KRAS G12C抑制剂AMG510（Sotorasib）在2019年首次亮相，于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了研究结果，打破了KRAS“无药可用”的困境。 LUMAKRA™（Sotorasib）     国内肺癌患者有幸用上LUMAKRA™（Sotorasib），逆转颓势 虽然LUMAKRA™（Sotorasib）目前尚未在中国获批上市，不过已经有国内肺癌患者通过一些渠道用上了该药，从治疗中获益。以下这位王女士便是受益者之一。   王女士，65岁，家住河北保定。今年3月份的时候出现咳嗽，既往身体素质较好，还经常去健身房锻炼，所以当时没当回事，以为是咽炎。直到4月底，王女士外出跟朋友们游山玩水时，感觉自己咳嗽越来越严重了，走路时气喘，才提前结束行程回家看病。   5月初，王女士到医院检查，CT结果怀疑为肺癌。基于胸腔积液较多导致左肺不张，看不清肿瘤位置，无法穿刺进行病理活检，王女士在县医院住了20多天，并接受对症处理。随后，王女士被转院到了北京大学肿瘤医院，经过MRI检查，确诊为IVA期右肺腺癌cT3bN1M1a（右肺门、纵膈淋巴结转移，右侧胸膜及纵膈胸膜转移）。基因检测提示：KRAS G12C突变（丰度34.4%）；PIK3CA E545K突变（丰度5.9%）。   当时，王女士的主治医生推荐使用靶向药治疗，即LUMAKRA™（Sotorasib）。医生介绍说，“这是全球首个获批的靶向KRAS G12C突变的抗肿瘤药物，也是NCCN指南的推荐用药。但这个药当时在国内还没获批，也没有渠道购买。所以只能先采取其他治疗方式。”   医生和王女士在病房交流 王女士先接受了免疫联合化疗治疗，用药两个周期后效果不明显，遂换用化疗药。然而，王女士出现较严重的不良反应，包括腹泻、牙龈肿痛、吞咽困难、脱发等。所幸，王女士的家人在网上查到LUMAKRA™（Sotorasib）已经在博鳌乐城先行区落地，在7月底联系上了海南博鳌医院。8月27日，从博鳌医院传来好消息：药终于到了！ 做了全面的身体检查之后，9月14日，王女士终于用上了LUMAKRAS™（Sotorasib）。截至目前，王女士并没有出现不良反应，治疗顺利，预计很快可以出院并带药返家继续治疗，她对今后的治疗充满了信心。 Sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌，疗效显著，后线治疗疾病控制率超80% 王女士使用的KRAS靶向药LUMAKRA™（Sotorasib），是一种口服的高选择性抑制剂，专门靶向KRAS G12C突变患者。它的疗效已经在一项名为CodeBreaK 100的全球、多中心临床研究中得到了证实。   继2019年首次在ASCO大会亮相后，Sotorasib随后在多个国际会议持续更新数据，主要是围绕非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的研究结果进行公布。Sotorasib的研究结果引起了全球肿瘤领域专家的关注。   在2021 ASCO会议上，Sotorasib披露了CodeBreaK 100试验2期NSCLC队列的OS结果和探索性亚组分析，详细数据再次同期发表于肿瘤顶尖学术期刊《新英格兰医学杂志》，可见该研究结果对肿瘤领域的影响力极大，并且受到高度重视。   根据最新研究结果，CodeBreaK 100研究共纳入了124例既往接受标准治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，在后线接受Sotorasib治疗。研究入组的患者有超过半数（71/124）既往接受过二线及以上治疗，且大部分（113/124）患者均接受过免疫治疗药物（PD-1/PD-L1抑制剂）。从患者的基线情况来看，可以说纳入人群属于既往多线耐药、较为难治且预后较差的患者。   研究结果显示：总人群的客观缓解率（ORR）为37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，提示不仅疗效可观，且展现出较持久的肿瘤缓解能力。患者的中位总生存期（OS）为12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。   主要研究结果 亚组分析显示，Sotorasib在不同特征人群中都显示出较一致的治疗效果。 各亚组研究结果 基于积极的研究结果，5月28日，安进宣布美国食品和药物管理局（FDA）加速批准KRAS G12C抑制剂Sotorasib上市，适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的抗肿瘤药物。 遗憾的是，该药至今尚未在中国获批，国内KRAS突变患者的药物可及性较差，实属惋惜。“柳暗花明又一村”，值得庆幸的是，国内患者可以通过一些渠道申请Sotorasib的治疗用药。 博鳌先行先试项目，让更多中国患者有机会用好药、新药 海南成美药业有限公司与百济神州达成合作意向并签署合作协议，引进LUMAKRA™（Sotorasib）落地博鳌乐城先行区，为急需治疗的非小细胞肺癌患者提供更有效的治疗手段，文中王女士的申请用药就是通过该渠道获得，有望改善疾病的预后。   对LUMAKRAS™（Sotorasib）新药有需求的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，可咨询乐城患者服务中心客服热线：4000-118-118。参考价格为8700美金一盒，每盒有240片，每天服用8片，可持续服用一个月。   具体患者就医流程及问询联系人请见下图：    

文章来源：基因药物汇     2021年似乎是一个前沿医疗科技井喷式发展的年份。这种发展不仅体现于技术水平的提升、新药的问世，体现于原本没有治疗精准手段的癌症开始被纳入靶向治疗的适应症覆盖之下，也同样体现于癌症患者以及非患者人群对于前沿新药、新技术的关注度大幅提升。 越来越多的非患者群体开始关注这些前沿的医药科技，开始关注免疫药、单克隆抗体，开始关注放疗的技术进步；患者们也有了更多的渠道去了解那些与自身治疗息息相关的新药，就比如五月底、六月初最大的热点新闻之一——全球首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG-510）的震撼上市。 但Sotorasib的上市并非最后终点，紧随其后的还有许多项针对KRAS突变患者的重磅研究，就比如刚刚开启了临床试验的一项“靶向+免疫”方案，以及为数众多的同靶点新药。 今天，小汇将带领大家共同学习这些在KRAS突变非小细胞肺癌的治疗中占据了“一席之地”的重磅研究，和大家一起来了解一下，目前KRAS突变有哪些最前沿的治疗手段？除了已经上市的药物以外，还有哪些KRAS突变患者可以期待的新药？ 简单的KRAS介绍：关键性“枢纽” 我们常说的KRAS是一种基因的名字，属于RAS家族，而它编码合成的蛋白质名称为K-ras。在整个细胞生长的信号调控中，RAS家族基因合成的蛋白质起着枢纽的作用。 KRAS的上游通路 在上游，EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、ErbB4等位于细胞表面的受体，需要依赖RAS家族的蛋白质将外界的信号传递入细胞内。 这样的信号传递机理，导致的正是KRAS突变患者对于EGFR抑制剂原发耐药的结果。以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗（FOLFOX4）治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。 结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 KRAS的下游通路 在下游，RAS家族的蛋白质能够将信号传递给许多条重要通路，包括RAS-RAF-MEK-MAPK-PLA/ETS通路、RAS-PI3K-PDK1-AKT通路等等。 如此关键性的地位，直接导致的结果是，因(K)RAS突变导致的癌症，不仅种类非常多，在所有癌症当中的占比也很高。有统计结果认为，近三分之一的人类癌症因KRAS突变导致。 至此，KRAS突变及其治疗的重要性尽显。 KRAS的治疗：三十年磨一剑，一剑创出新路！ 笼统地说，既然KRAS的地位相当于一个“枢纽”、沟通内外，那么抑制它的作用效果、并且杀伤这部分因KRAS突变而癌变的细胞，自然也就有至少五类思路。 第一，限制它的上游通路。 这样的思路在KRAS突变癌症的治疗中并没有发挥理想的效果，EGFR抑制剂等甚至被证实，对于KRAS突变患者的疗效更差。 第二，限制它本身。 尽管KRAS突变的重要性一直备受关注，但相关药物以及治疗方案的研发进展一直不太理想。自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。 直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。 至2019年，Sotorasib（AMG510）同样在Nature震撼登场，才向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史，KRAS抑制剂的研究终于走上了正轨。 01 Sotorasib：疾病控制率80.6%！ Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。 此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。 02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。 根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。 根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。 03 ARS-3248：新药潜力值得重视 2019年5月，ARS-3248这款来自Araxes Pharma公司子公司Wellspring Biosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRAS G12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。 目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。 04 D-1553：国研药物，或将迎来井喷时代 随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。 第三，限制它的下游通路。 以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路为例，当上游（RAS或RAF）发生突变、过表达时，阻断下游的MEK，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。 基于这样的思路，研究者们进行了使用MEK抑制剂、PIK3CA抑制剂等药物治疗KRAS突变患者的临床试验，收获了一定的效果。 […]

文章来源：基因药物汇   2021年6月25日，FDA授予Adagrasib（MRTX849）突破性疗法指定，用于已经接受过全身治疗的KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者。 这是继Sotorasib（AMG510）之后，又一款非常有希望获批上市的KRAS抑制剂。两款药物的适应症非常相似，目前Adagrasib的疗效已经在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-01试验中取得了一些验证，仅从当前已有的数据中分析，Adagrasib具有不亚于Sotorasib的出色潜力。 研究者表示，他们将在今年的下半年内提交Adagrasib的新药上市申请，并进一步促进Adagrasib的推广，以改善KRAS G12C患者的治疗现状。   曾接受过多种治疗的患者，疾病控制率96%！ 对于KRAS突变长期以来没有靶向治疗选择，因此化疗、免疫治疗都可能成为患者的选择。在Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期试验中研究者关注了这一点，纳入的79例患者均接受过前线治疗，包括化疗及免疫治疗等。其中，患者的平均治疗线数为2线，92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 结果显示，在51例病灶可评估的患者中，45%的患者达到了临床缓解；此外，患者的疾病控制率达到了96%。 2021年ELCC大会上公开的最新研究数据显示，当Adagrasib的给药剂量为每天两次、每次600 mg时，患者的整体缓解率为43%（Ⅰ/Ⅰb期）和45%（Ⅱ期）。 根据早期公布的研究数据，从患者开始接受治疗到达到临床缓解的中位时间为1.5个月；中位治疗持续时间为8.2个月，大部分患者对于治疗的应答持续时间超过了11个月。   KRAS：曾经“无药可用”的难治突变型 KRAS突变的癌症患者在“问药”过程中经历过的困难比许多其他突变型的患者更多。即使是在靶向治疗发展最快的近几年，他们也不得不选择化疗或免疫治疗作为一线治疗的手段。许多时候，KRAS突变出现在基因检测报告上，仅仅只是在告诉我们，“有一部分药物，这位患者不能用了”。 RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与近30%的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。 由KRAS基因编码合成的K-Ras蛋白是一种与细胞生长及分裂（增殖）相关的重要蛋白质，其作用相当于一个特殊的“开关”。当KRAS基因的特定部位按照特殊顺序发生突变，K-Ras蛋白结构变化时，可能导致恶性肿瘤的发生，包括肺腺癌、粘液腺癌、胰腺导管癌、结直肠癌，以及一部分白血病等。 KRAS突变型癌症的靶向治疗的发展一直比较困难，不仅仅是因为KRAS抑制剂的研发遭遇了多重瓶颈，也是因为其它已有的药物（比如EGFR抑制剂）在KRAS突变型癌症的治疗中遇到了前所未有的困难。 结直肠癌中KRAS的阳性率大约在30%~50%，多项研究证实，当患者的肿瘤表达KRAS突变时，EGFR抑制剂西妥昔单抗及帕尼单抗的疗效将会减弱甚至无效。 以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似甚至更高的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 在肺癌中也观察到了相似的特点。携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对于厄洛替尼的响应率大约为60%，而携带KRAS突变的患者，对于厄洛替尼或吉非替尼的响应率仅有5%或更低。 这样的特点，使KRAS突变一度被视为“不可成药”的难治突变型，患者治疗困难。   KRAS抑制剂：新药打破治疗困境 从已经上市的KRAS G12C抑制剂到正在临床试验的G12D抑制剂，KRAS突变亚型的靶向治疗也逐渐走入了正轨。 因KRAS突变而驱动的人类癌症占比超过20%，因此KRAS一直是临床上一个颇具吸引力的药物靶点。但K-Ras蛋白的结构缺乏明显的小分子高亲和力结合位点，药物开发抑制比较困难。   G12C抑制剂 2013年的一项研究开启了KRAS小分子抑制剂的理论先河，此后2019年，首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG510）震撼登场，真正使KRAS驱动的癌症的靶向治疗成为了可能。 与此次获得突破性指定的Adagrasib相似，Sotorasib也主要用于KRAS G12C突变亚型患者的治疗。这是KRAS突变中比较常见的突变亚型，患者占比较高。 除了Sotorasib和Adagrasib，这一靶点的靶向治疗药物还有杨森生物研发的ARS-3248，以及我国药企自主研发的D-1553等。   G12D抑制剂 除了G12C，KRAS突变还有一个非常常见的突变亚型，G12D。这个靶点的药物研发比G12C更加困难，且阳性检出率更高，在结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌中的检出率分别可以达到45%、45%、17%。 但好在，目前已经有一部分药物在临床前研究中展现出了真滴这一突变的治疗潜力。其中包括KRAS G12D抑制剂ARS-3248，这款药物能够与对应的蛋白质选择性、可逆性结合，并在胰腺癌、结直肠癌等多类实体瘤的模型中展现出了使肿瘤消退的潜力，预计将开启临床试验项目。   小汇有话说 我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”，就像是人的“两条腿”，要相互配合、共担重担才能走得更稳。 对于KRAS突变的癌症患者来说，靶向治疗这根“支柱”一度无法发挥效果，患者不得不依靠免疫治疗——幸好KRAS突变驱动的癌症对于免疫检查点抑制剂治疗相对比较敏感，这才让患者有了些许“喘息之机”。 而Sotorasib和Adagrasib这两款KRAS抑制剂很好地承接了这种现状。两款药物的适应症均为已经接受过治疗（包括免疫治疗）的KRAS突变患者，能够使此前及此后的KRAS突变患者都有机会接受效果更好的靶向治疗，让这两大“支柱”都承担起了治疗的重任。 我们非常期待一款中国的KRAS抑制剂正式问世，能够为国内患者提供同样的接受治疗的机会。D-1553是一个开始，也许它能够成为国研KRAS抑制剂的“领跑”，其后也可能会有更多药物走入临床试验。我们期待看到更多的新药、好药，为国内患者带来新的希望。    

5月28日，FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras（即sotorasib,曾名为AMG510）用于携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌[1]，结束了这一“最强”致癌突变无药可医的历史。关于Lumakras，咚咚之前也做过很多次科普： ○ “不可成药”的KRAS有了靶向药 ○ 2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% RAS基因是第一个被发现的人类癌基因。1981年的时候，人们发现，从一株膀胱癌细胞中分离的DNA具有转化活性，可以把正常细胞转化成恶性细胞。 一年后，这段DNA被确定就是早先在Kirsten鼠肉瘤病毒和Harvey鼠肉瘤病毒中发现的KRAS和HRAS基因[2]。 1984年，人们又在一位肺癌患者的肿瘤组织中发现了KRAS突变[3]，再次证实了KRAS突变是导致人类癌症的元凶之一。 RAS基因突变广泛存在于人类癌症中，尤其是KRAS的突变，胰腺癌、结直肠癌和肺癌都经常携带[4]。其中，最常见的突变类型是KRASG12C，也就是12位的甘氨酸变成了半胱氨酸。非小细胞肺癌中大约有13%携带了这一突变[5]。 RAS蛋白的致癌机制早在1984年，它刚刚被发现时就基本阐明了[6]。RAS蛋白本身是一个信号蛋白，具有GTP酶活性。它在结合GTP时是激活状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的GTP被水解成GDP后，RAS变回失活状态。致癌突变的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表现出GTP酶活性的受损，导致RAS蛋白持续激活。 虽然KRAS的致癌原理早就阐明了，但在Lumakras之前的30多年一直没能有KRAS靶向药问世。KRAS一度被认为是“不可成药”的，甚至不少人都开始研究起各种间接抑制KRAS的方法了[7]。 Lumakras正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它能跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合，把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。 在最新的临床试验数据中[8]，124名携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者接受了960mg/天的Lumakras口服治疗： 36%的患者肿瘤缩小了30%以上，81%的患者病情得到控制，中位反应持续时间达到了10个月。   FDA也是据此加速批准了Lumakras用于非小细胞肺癌的治疗，并授予其孤儿药称号。 目前，Lumakras用于非小细胞肺癌的III期临床试验CodeBreak 200正在进行，用于其他携带KRASG12C突变实体瘤的试验也在逐步开展之中。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug [2]. Cox A D, Der CJ. Ras history: The saga continues[J]. Small GTPases, 2010, 1(1): 2-27. [3]. Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras […]

RAS基因是医学界最早发现的癌基因之一。目前已经探明，RAS基因有三兄弟：KRAS、NRAS和HRAS，都是臭名昭著的致癌基因，在包括胰腺癌、肺癌、肠癌、肉瘤、头颈部鳞癌等诸多实体瘤中非常常见。 RAS基因，还有一个特点，就是非常狡猾、难对付，过去的四十多年里，众多医学家和药企的科学家集中精力研制专门针对RAS基因的靶向药，屡战屡败。 庆幸的是，医学界一直没有停止努力，最近两三年里，终于曙光初现，涌现出了好几个高效、低毒、直接靶向RAS基因的靶向药。 针对KRAS突变：   目前最成功的当属AMG-510（Sotorasib）以及Adagrasib，不过这两个药都只针对KRAS突变中的一个类型：G12C突变。 AMG-510的相关数据，去年已经发表在NEJM杂志上，咚咚已经做过多次介绍，欢迎大家复习：“不可成药”的KRAS有了靶向药。AMG-510治疗KRAS突变的肺癌有效率33%、控制率接近90%。 Adagrasib，是另一款靶向KRASG12C突变的靶向药，在刚刚落幕的2021年度欧洲肺癌大会上，该药物更新了治疗晚期KRAS突变肺癌的疗效数据：51位晚期KRASG12C突变的肺癌患者入组，有效率为45%（其中14位KRAS和STK11共突变的肺癌患者，有效率高达64%）。 截至目前，两个药物均已获得美国FDA的重视，给予审批上的绿色通道，预计在今年下半年，很有可能就会有其中之一（大概率是AMG-510）在国外上市。 针对HRAS突变： 最著名的是Tipifarnib，这个药物治疗HRAS突变的头颈部肿瘤等实体瘤，屡传佳音。去年9月，该药物治疗13例晚期难治性HRAS突变的头颈部唾液腺癌（腮腺癌、颌下腺癌、下颌下腺癌等），1名患者肿瘤明显缩小、7名患者肿瘤稳定，肿瘤稳定的患者疗效同样持久，中位疗效维持时间长达9个月，全体患者的中位总生存时间长达18个月，1年总生存率接近60%。 下图是1例治疗成功的案例，接受新药治疗前已经穷尽了各种目前已经上市的药物，入组临床试验治疗后，肿瘤原发灶和肺转移灶明显缩小（从125px缩小到了70px）： 更进一步的，上周Tipifarnib治疗HRAS突变的晚期头颈部鳞癌的II期临床试验数据在JCO杂志上重磅公布。22例HRAS突变丰度高于20%的晚期头颈部鳞癌患者入组，接受新药治疗。20例患者疗效可评价，治疗有效率为55%，中位无疾病进展生存期为5.6个月（这批患者接受其他标准治疗的中位无疾病进展生存时间仅3.6个月，失败后再来接受新药治疗，依然取得了5.6个月的无疾病进展生存期，非常不易），中位生存期为15.4个月。 KRAS和HRAS突变，都已经迎来了曙光，剩下一个NRAS还在负隅顽抗。不过，既往研究显示：对于其他标准治疗均失败的NRAS突变患者，MEK抑制剂有一定程度的疗效，只是疗效并不亮眼罢了。 以2017年发表的3期临床试验为例：420名晚期NRAS突变的恶性黑色素瘤患者，2:1分组，269人接受了MEK抑制剂比美替尼治疗，133人接受标准的达卡巴嗪治疗，结果显示比美替尼组中位无疾病进展生存时间明显延长（2.8个月 vs 1.5个月），疾病进展风险下降了38%。 只不过，还没等比美替尼上市，恶性黑色素瘤领域已经先后出现PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗，疗效更显著、治愈率更高。不过，从这个阳性的临床试验中，我们依然可以推测对于实在没有药物可用的NRAS突变的患者，在副作用能耐受的前提下，试一试MEK抑制剂，也算是最后的备胎之一。 参考文献： [1]. Tipifarnib inHead and Neck Squamous Cell Carcinoma With HRAS Mutations. J Clin Oncol2021 Mar22;JCO2002903.  [2]. Tipifarnib inrecurrent, metastatic HRAS-mutant salivary gland cancer.Cancer2020 Sep 1;126(17):3972-3981. [3]. KRAS G12CInhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J […]

癌症是一种基因病，是细胞中某些基因的变化造成了细胞分裂的失控。针对这些导致癌症的基因变化，我们也开发出了很多种抗癌靶向药，比如针对非小细胞肺癌中MET突变的卡马替尼，针对慢粒中费城染色体造成的abl/bcr融合基因的格列卫等等。 不过在肿瘤的各种致癌突变中，发现最早，分布最广的RAS家族，却一直没有相应的靶向药。甚至有人称其为“不可成药”。 但在不久前，RAS“不可成药”的魔咒或许被打破了。靶向KRASG12C突变的药物sotorasib（AMG510），在59名小细胞肺癌患者中，达到了32.2%的客观缓解率和88.1%的疾病控制率[1]。在结直肠癌中也体现出了一定的效果。 1982年，麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了第一个人类肿瘤中的致癌基因——HRAS[2]。之后，同一家族的癌基因KRAS和NRAS也陆续在人类肿瘤中被发现。 KRAS、HRAS和NRAS这三兄弟，可以说是人类肿瘤中最常发生突变的基因了。尤其是KRAS，癌中之王胰腺癌有97.7%都携带KRAS突变，结直肠癌、黑色素瘤和肺腺癌中KRAS突变的携带率也分别有44.7%、22.8%和30.9%[3]。 KRAS在癌症中的分布这么广，自然也成为了科学家们研究的重点。科学家们想了很多方法去抑制肿瘤中的KRAS，但效果都欠佳，只有针对RAS上游的EGFR抑制剂，和针对其下游RAF-MEK-ERK通路的疗法似乎有希望成功[4]。 RAS蛋白的结构 KRAS最常见的突变类型是KRASG12C，也就是KRAS第12位的甘氨酸突变成了半胱氨酸，在非小细胞肺癌中占13%左右，结直肠癌和其它实体肿瘤中也有1%~3%的比例[5]。 KRAS蛋白本身是一个信号通路中的开关，具有GTP酶的活性。它在结合GTP时是激活状态，GTP水解后变为结合GDP的失活状态，以此来调节信号转导[6]。而发生G12C突变后，KRAS会长期处于结合GTP的激活状态，使信号转导失调，促进了肿瘤的发生和生长[7]。 Sotorasib正是根据KRAS突变的这一致癌机制开发的药物，它能与失活状态下的KRAS结合，将其锁死在失活状态[8]。在小鼠中，sotorasib让携带KRASG12C突变的肿瘤消退，并提高了化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果。 Sotorasib（即AMG510）作用机制 这次，研究人员招募了129名携带KRASG12C突变的癌症患者，中位年龄62岁，大多数入组患者都接受过多轮治疗。这些患者中，患有非小细胞肺癌的有59人，患有结直肠癌的有42人，还有28人患有其它部位的肿瘤。 这129名患者被分成了4个剂量组，每人每天分别服用180mg、360mg、720mg或960mg的sotorasib，直到疾病进展或出现不可耐受的副作用。 在中位随访11.7个月后，107例（82.9%）患者停止了治疗，大多是因为疾病进展。中位治疗持续时间是3.9个月。 在试验中，73人出现了治疗相关的不良反应，15人出现了3级或4级的治疗相关不良事件，主要是转氨酶升高、腹泻、贫血等。2人因转氨酶的升高减少了药物剂量或终止治疗。 试验中的59名非小细胞肺癌患者，19人（32.3%）在治疗后客观缓解，33人（88.1%）病情稳定，中位无进展生存期为6.3个月。而43例结直肠癌患者中，也有7.1%的客观缓解率和73.8%的疾病控制率，中位无进展生存期4.0个月。 Sotorasib对非小细胞肺癌的治疗效果 相比之下，接受现有2线或3线治疗的非小细胞肺癌患者，只有9%~18%对治疗有反应，中位无进展生存期也只有2.5~4个月。而接受现有2线或3线治疗的结直肠癌患者，更是只有1%~1.6%对治疗有反应，中位无进展生存期1.9~2.1个月。 此外，还有1位胰腺癌患者、1位子宫内膜癌患者、1位阑尾癌患者和1位黑色素瘤患者出现了部分缓解。 目前，在非小细胞肺癌中对比sotorasib和多烯紫杉醇的CodeBreak 200试验正在进行，希望能最终打破RAS“不可成药”的魔咒。 参考文献： [1]. Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12Cinhibition with sotorasib in advanced solid tumors[J]. New England Journal ofMedicine, 2020, 383(13): 1207-1217. [2]. Parada L F, Tabin C […]

这几天，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行，我们给大家盘点一些值得关注的进展。 1 PD-1耐药了怎么办？ 随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用，耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。 ① 王炸组合：客观缓解率超过50%   104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者，使用PD-1抗体K药（200mg，三周）+仑伐替尼（20mg）的王炸组合治疗，客观缓解率高达52.9%。 值得一提的是，对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说，客观缓解率依然高于50%。 ② Enfortumab Vedotin数据更新：一年生存率50% 125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后，客观缓解率44%，18个月生存率34.2%。 2 EGFR靶向药：四代药又来了 EGFR作为肺癌里的“黄金突变”，一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药，带给我们的惊喜还历历在目。此次，ESMO年会，继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。 ① 奥希替尼辅助治疗：患者2年DFS率超过88% 682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗。 奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为：IB期患者88% vs 71%；II期患者分别为91% vs 56%；IIIA期患者分别为88% vs 32%。 值得一提的是，低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障，本次ESMO公布数据显示，奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险，奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。 这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。 ② EGFR进入4.0时代：万众期待的BLU-945进入临床 第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题，但作为靶向药，其耐药问题仍不可避免。 此次，ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据，从细胞系和小鼠试验的结果中，BLU-945初露锋芒，对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。 过去，许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题，但广大医生和患者们还是更加期待，有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展，希望后续能有更多的临床好消息带给大家。 3 PARP药物 作为这几年癌症治疗领域的新星，PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注，不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上，它们都有非常亮眼的表现。 ① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”，奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高 奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示，奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月，而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。 在接受治疗5年后，48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展，而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月，安慰剂组为13.9个月。 ② PARP抑制剂“出圈”：化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场，针对末线患者疗效可期！ 另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物（顺铂）+免疫药物（PD-1抑制剂信迪利单抗）+PARP抑制剂（尼拉帕利）。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者，包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。 结果显示：3例SCLC患者达到部分缓解（其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗）；3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌），实现了33.3%的客观缓解率，以及66.7%的疾病控制率。 虽然目前样本量较小，但这个临床的探索对未来多药联合方案，及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。 ③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著，数据更新 本次ESMO会议上，PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上，一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据，该临床共纳入了265位卵巢癌患者，分为尼拉帕利组与安慰剂组。 研究结果显示：服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长，分别为18.3个月 vs 5.4个月，大幅提高3倍。值得关注的是，在这些患者中，BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著，目前仍未达到其中位值。 4 AMG510 攻克最难靶点KRAS，数据更新 KRASG12C抑制剂AMG510，堪称这两年“最热”的抗癌药，一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间，AMG510更新了临床数据，并荣登《新英格兰医学杂志》，招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者，包括59位肺癌和42位肠癌，一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效，具体临床数据如下： ○ 59位非小细胞肺癌患者：客观缓解率32.2%，疾病控制率88.1%； […]

放弃不难，但坚持一定很酷

一个针对KRAS突变的代号为AMG510的抗癌新药，了解一下