PD-1

1893年，美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇地消退了，于是他开始不断探究其发生的原理，从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，而William Coley医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。 经过了百年多的发展，免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一，市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。在免疫治疗时代，我们应该更加了解免疫治疗，知己知彼方能百战不殆。 为此，我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PD-1/PD-L1单抗进行介绍，以小见大来整体了解一下免疫治疗。 一、什么是PD-1和PD-L1？ 我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统，它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵，也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理，对于癌细胞也同样如此。也就是说，我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。 那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢？是免疫系统的杀灭能力不足吗？ 显然不是，我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的，但肿瘤细胞实在是太狡猾了，它不仅会隐藏自己，让可以清除它的T细胞很难发现它，还会让T细胞停止脚步不要再追击它。因此，想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选，一是让T细胞重新找出肿瘤细胞（CAR-T疗法）；二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞（免疫检查点抑制剂）。 免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可以认为是免疫细胞的刹车系统。当我们系统激活后，免疫细胞开始执行消杀任务，但为了让它们的活化水平保持在正常范围，让车不要开得太快造成不必要的伤亡，就需要不时踩一下刹车来控制一下。但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点，让免疫细胞彻底刹车，不再前行。为了让车（免疫细胞）重新出发，就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。 PD-1（抗程序性死亡蛋白1）和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）等就是我们目前已经发现的免疫检查点。而在肿瘤细胞中也存在一些蛋白可以与免疫检查点蛋白结合，而两者结合的结果就是导致T细胞刹车（失去攻击癌细胞的能力），而在癌细胞上与T细胞上的PD-1结合的正是PD-L1（程序性死亡受体-配体1）。因此，想要阻止PD-1与PD-L1结合就有了两种方法，一是阻止PD-1，二是阻止PD-L1，这就是我们目前在肿瘤免疫治疗中使用最广的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。 二、PD-1/PD-L1抑制剂的疗效如何? 以肺癌治疗为例，在“后化疗时代”我国患者共经历了两次治疗的分水岭，第一次是2005年国内上市了首款靶向肿瘤治疗药物易瑞沙，使肿瘤的治疗出现巨变；第二次自然就是2018年起免疫抑制剂在国内的获批，而这次改变直接让肺癌的5年生存率提升了6倍（化疗时期的历史数据：5年生存率大约为5%；免疫治疗单药的一线数据：根据目前研究5年生存率约为30%）。 以研究帕博利珠单抗单抗的KEYNOTE-024研究为例，305位PD-L1高表达（TPS≥50%）且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者按1:1分为帕博利珠单抗单药治疗组（200 mg Q3W）及化疗组。结果显示，帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月对13.4（9.4-18.3）个月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）。 KEYNOTE-024 OS数据 可以看到，即使是在化疗技术明显提升的今天，免疫治疗相比于化疗的5年生存率依旧是翻倍提升的，可见免疫治疗惊人的治疗效果。 此外，例如KEYNOTE系列、IMpower系列和CheckMate系列等的多项研究都分别证实了免疫治疗与化疗联合、双免疫联合、免疫联合抗血管等不同的联合治疗方式也都能取得良好的治疗效果，并且可以用于一线、二线、辅助治疗、新辅助治疗等不同时期。 在恶性黑色素瘤的治疗中免疫治疗的效果则更为突出，《新英格兰医学》杂志上公布的一项双免疫联合（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）可将恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。 双免疫联合、PD-1单药与CTLA-4单药治疗恶性黑色素瘤患者5年生存率 三、PD-1/PD-L1的适应证 根据PD-1/PD-L1抗肿瘤作用原理，抗肿瘤疗效具有广谱性，因此适应证是比较广泛的，临床上也可以看到很多种肿瘤可以从中获益。除了上文中提到的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的患者，还有非常多的患者有机会接受免疫治疗。 目前PD-1/PD-L1抑制剂已批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。 此外，在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此，目前很多的临床研究都在不断扩充其适应证。 当然，即使是适应证相符也并非全部都适用于免疫治疗，在进行免疫治疗前还需考虑PD-L1表达等可影响免疫预后的生物标志物，再进行一个综合的评判后才能决定是否可以使用免疫治疗。 四、PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的临床区别 由于PD-1与PD-L1产品的作用原理基本相同，所以二者理论上在临床应用中的疗效与安全性也应该是相同的。在研究中由于缺乏头对头的比较研究，我们只能根据各研究数据汇总进行一个简单分析来评价两者的区别。从研究结果来看：PD-1单抗在总生存和无疾病进展方面要略优于PD-L1，两者在安全性方面没有明显区别。 简单来说，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂没有太大区别。 五、影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效差异的因素 1、PD-L1表达水平 研究表明肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-L1的表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效有关。一项大型Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-042)结果显示，PD-1抑制剂帕博利珠单克隆抗体对于PD-L1阳性细胞比例≥50%、≥20%甚至≥1%的晚期或转移性NSCLC患者均有良好疗效，总生存期均较化学治疗组延长(HR分别＝0.69、0.77、0.81，95%CI分别为0.56～0.85、0.64～0.92、0.71～0.93，P均<0.01)。 同时，也有研究者对此结论持有异议。Hellmann等将PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合用于伴高肿瘤突变负荷(TMB)的Ⅳ期或复发NSCLC患者，发现PD-L1阳性细胞比例<1%和≥1%的患者的1年无进展生存率差异无统计学意义。 不同研究结果存在差异考虑可能有以下几个方面原因： ①不同研究对免疫组织化学染色阳性的定义不同。染色强度、染色部位(细胞膜染色或细胞质染色)、背景细胞(单纯针对肿瘤细胞染色或包含肿瘤微环境中的非肿瘤细胞染色)等都会影响PD-L1阳性表达的细胞比例，从而影响PD-L1阳性与治疗获益的相关性。 ②免疫组织化学染色中检测PD-L1表达的各种抗体敏感性有差异，可能影响研究结果。 ③PD-L1的表达受信号通路、转录因子、表观遗传因素多种机制调控，通过靶向调节PD-L1的表达，可能会改善PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。 ④PD-L1的表达具有异质性，肿瘤多发转移患者的不同器官、同一器官的不同癌灶、同一肿瘤的不同部位都可能存在PD-L1表达异质性，因此，在1个时间点获取的部分肿瘤组织并不能全面反映患者PD-L1的表达水平。 ⑤PD-1/PD-L1通路只是肿瘤免疫逃避机制的一部分，肿瘤细胞尚可通过其他机制抵抗免疫系统的杀伤。患者接受PD-1抑制剂治疗后，肿瘤会上调其他免疫检查点如T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3 (TIM-3)以代偿PD-1信号通路的阻断，产生耐药性。这也解释了为何对PD-L1阳性的患者使用单一PD-1/PD-L1抑制剂未必有效，而联合不同的免疫治疗可以增加临床获益。 2、T淋巴细胞活化的肿瘤微环境 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)指浸润在肿瘤组织中的单个核免疫细胞。由TIL介导的抗肿瘤免疫会驱使肿瘤细胞上调自身和肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的表达，抑制免疫反应，这一过程被称为肿瘤的适应性免疫抵抗。 研究发现，黑色素瘤细胞中PD-L1的表达水平与肿瘤微环境中CD4+ T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的浸润程度有关，在PD-L1阳性的黑色素瘤标本中可以检测到γ干扰素的表达，而在PD-L1阴性标本中则检测不到该表达，提示TIL及其分泌的炎症因子能诱导PD-L1的表达。因此，若治疗前肿瘤微环境中有较多淋巴细胞浸润或免疫应答相关的炎症因子表达，则可上调PD-1/PD-L1的表达，使患者对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性增强。Dong等发现EGFR基因突变的NSCLC患者肿瘤微环境中缺乏CD8+ TIL，相关基因CD8A表达下调，免疫反应被抑制，对PD-1抑制剂治疗反应不如EGFR野生型患者。上述研究提示，通过调节TIL的密度或相关基因的表达可能有助于改善患者对PD-1抑制剂的敏感性。Mariathasan等发现部分转移性尿路上皮癌患者中存在TGF-β信号通路的激活并缺乏TIL，此类患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应不佳，其研究中的动物实验表明，同时应用TGF-β阻滞剂和PD-1/PD-L1抑制剂能显著增加瘤灶中浸润的CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助T淋巴细胞，激活抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤消退。 目前的研究多采用免疫组织化学染色CD3、CD4和CD8阳性细胞数来评估TIL的密度，但未区分TIL的亚群或表型，即未区分浸润的是效应T淋巴细胞还是耗竭T淋巴细胞。前者不表达PD-1、CTLA-4、淋巴细胞活化基因-3、TIM-3等共抑制分子，发挥正向免疫功能；后者常见于慢性感染或肿瘤，由于抗原持续刺激，细胞分泌IL-2、TNF、γ干扰素等细胞因子减少，并表达多种抑制性受体以限制免疫介导的病理损伤。对于哪种T淋巴细胞参与PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的免疫激活，不同研究所得结论各异。有学者认为，PD-1/PD-L1的表达是适应性免疫抵抗的结果，所以PD-1+ TIL在一定程度上能反映先前存在的抗肿瘤免疫，且免疫检查点抑制剂主要针对耗竭T淋巴细胞，使其恢复抗肿瘤活性。有研究表明，PD-L1抑制剂只能使耗竭T淋巴细胞暂时获得部分效应T淋巴细胞的表型，但耗竭T淋巴细胞的转录组和表观遗传学特征有别于效应T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞，使其失能状态无法被逆转。Yost等研究提示，PD-1抑制剂的疗效并非源于治疗前的耗竭T淋巴细胞恢复功能，而是依赖于不表达抑制性受体的效应T淋巴细胞克隆扩增。值得关注的是，TIL的表型并不能简单地根据PD-1表达与否而区别，T淋巴细胞功能耗竭的程度随着PD-1表达水平的不同而有所差异，而耗竭T淋巴细胞的失能程度不同，其被免疫检查点抑制剂重编程的潜能也不同。PD-1的表达存在空间和时间的差异，免疫组织化学染色结果不能反映整个肿瘤PD-1表达的全貌，也不能反映随后PD-1表达水平的变化，导致了研究结果的多样性和复杂性。 3、错配修复和微卫星 微卫星由重复的单核苷酸或多核苷酸序列串联而成，散在分布于人类基因组的编码区或非编码区，在DNA复制时容易发生错配。正常情况下，机体内存在错配修复机制，能识别并修复DNA复制过程中出现的错误，维持遗传物质的稳定性，抑制肿瘤的发生。当错配修复基因突变或表观遗传沉默引起错配修复缺陷(dMMR)时，细胞丧失碱基错配修复功能，造成突变累积，导致微卫星高不稳定(MSI-H)，促进肿瘤的发生、发展。 dMMR可见于多种肿瘤，以子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌较为常见。伴有dMMR导致MSI-H的肿瘤由于高TMB，肿瘤细胞表达的新抗原相应增多，更容易被免疫系统识别并激活抗肿瘤免疫。全外显子测序显示伴有dMMR的肿瘤平均有1782个体细胞突变和578个突变相关新抗原，而在错配修复功能正常(pMMR)的肿瘤中分别是73和21个。 在结直肠癌患者中，相比微卫星稳定(MSS)的患者，MSI-H患者体内多种参与Th1型免疫反应和记忆T淋巴细胞募集的细胞因子表达上调，TIL明显增多，而介导负性免疫调控的FoxP3+Treg在MSS患者与MSI-H患者间差异无统计学意义，提示MSI-H与抗肿瘤免疫增强有关。 大量研究证实dMMR和MSI-H对预测PD-1/PD-L1抑制剂的治疗反应有一定价值。在结直肠癌和NSCLC患者中均发现，伴有MSI-H或高TMB的患者接受PD-1抑制剂治疗后疗效更佳。基于前期临床试验结果，2017年FDA批准帕博利珠单克隆抗体用于治疗伴有MSI-H或dMMR的无法手术患者或转移性实体瘤患者，这是首个依据生物标志物划分适应证的抗肿瘤免疫疗法。然而，dMMR和MSI-H预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效尚有缺陷。有临床病例报道pMMR且MSS的晚期肿瘤患者应用PD-1抑制剂后仍有较好的疗效，提示影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效的还有其他因素。可能的原因在于人类肿瘤dMMR的高度异质性，使MSI-H患者中微卫星不稳定的程度差异较大，导致dMMR与PD-1抑制剂疗效的关系变得复杂。来自癌症基因组图谱 […]

7月22日，国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，乐普生物抗PD-1抗体普特利单抗注射液已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市。 适用于不可切除或转移性的高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）的晚期实体瘤患者。 既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者； 既往至少一线治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。 此项获批主要是基于一项多中心、开放、II期临床研究，该研究的主要研究终点是独立影像学数据委员会（IRC）根据RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR）。 截至2021年12月4日，本研究共入组100名经组织学确诊的晚期实体瘤患者且中心实验室确认为MSI-H/dMMR，患者接受本品200 mg静脉滴注，每3周给药一次（Q3W）。ITT人群的中位随访时间为22.5个月，在ITT人群中，ORR为49.0%（95%CI：38.86%, 59.20%），9例完全缓解，40例部分缓解;既往三药（氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康）治疗失败的结直肠癌亚组中，ORR为50.0%（95%CI：31.30%, 68.70%）。 研究结果表明，普特利单抗单药治疗既往经标准治疗失败的不可切除或转移性的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者安全有效，达到临床预期终点，患者能够从治疗中显著获益。 关于高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤 微卫星不稳定性(MSI)是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象[1]。错配修复(MMR)系统受损会引起这些变化[2-3]。   据相关文献报道，微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)在多种癌症中被观察到，其中子宫内膜癌中发生率接近 30%，在结肠癌或胃癌中约为20%，在其它肿瘤类型中约5%以下[4]。MSI-H/dMMR型肿瘤由于体细胞突变的数量大大增加，表达大量的新抗原，使它们比突变少的肿瘤对免疫疗法更加敏感[4]。     目前,国内共有16种PD-1/PD-L1等肿瘤免疫检查点抑制剂获批上市，适应症涵盖多种恶性肿瘤，大幅提升了患者的生存期。   具体适应症详见如下（建议收藏）： 参考文献： [1] Gandhi JS, Goswami M, Sharma A,et al.Clinical impact of mismatch repair protein testing on outcome of early staged colorectal carcinomas[J]. J Gastrointest Cancer. 2017 Jun 5.  [2] Sclafani F. PD-1 inhibition in metastatic […]

CTONG1901[1]研究，全球首次前瞻性头对头对比两个PD-1抑制剂（信迪利单抗VS帕博利珠单抗）之间的疗效及安全性，奏响国产免疫药物用于肺癌一线治疗的“最强音”！ PD-1/PD-L1抑制剂单药/联合化疗的治疗方案，目前已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的标准选择。多个我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂，它们在临床实践中的表现，已经不逊色于国外进口药物。但截至目前，尚未有临床研究采用“头对头”前瞻性设计，直接对比不同免疫治疗药物在肺癌中的疗效，国产PD-1/PD-L1抑制剂与同类进口药物，疗效方面，究竟谁能够更胜一筹呢？ 在刚刚落幕的2022 ASCO年会上，由广东省人民医院吴一龙教授团队主导的CTONG1901研究（摘要号：Abstract #9032），首次直接对比了中国原研PD-1抑制剂信迪利单抗与国外研发的PD-1抑制剂帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。     优秀疗效带来信心，CTONG1901研究为中国原研免疫治疗药物“提气” CTONG1901研究是一项开放标签、随机、II期临床研究，由吴一龙教授带领的中国胸部肿瘤协作组（CTONG）发起。该研究头对头对比了信迪利单抗与帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。马智勇教授指出，“此前很少会进行两个PD-1抑制剂直接对比的研究，PD-1抑制剂大多是和单纯化疗进行对比。” 在研究设计上以PD-L1表达水平作为分组因素，共将患者分为4组。其中PD-L1 TPS≥50%的患者，随机接受信迪利单抗（A组）或帕博利珠单抗（B组）单药治疗；而PD-L1 TPS＜50%的患者随机接受信迪利单抗+化疗（C组）或帕博利珠单抗+化疗（D组）联合治疗。研究主要终点是ORR(RECIST 1.1)。   图1.CTONG1901研究整体设计 汇总单药治疗与联合治疗疗效，信迪利单抗组ORR达51.6%（16/31），帕博利珠单抗组30.3%（10/33）。作为一项入组样本量较小的II期研究，CTONG1901研究尚不能得出两种PD-1抑制剂孰优孰劣的结论，但马智勇教授表示，“可以肯定的是，信迪利单抗无论是单药还是联合化疗，疗效与帕博利珠单抗都没有差异，而且这是国内乃至国际上，首个直接对比两种PD-1抑制剂一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的临床研究。我想当初发起这项研究，说明我国临床研究者和制药企业，对自主研发的免疫治疗药物充满信心，研究结果也证实它们的疗效完全可以比肩国外进口药物。”   图2.各组患者的缓解率及疾病控制率情况 马智勇教授认为，CTONG1901研究的成功，不仅进一步验证了信迪利单抗的国际品质和在晚期肺癌一线治疗中的地位，提升了临床工作者对其疗效和安全性的信心。从更高的层面来看，还将为我国自主创新药物进一步进军国际市场带来信心。 立足中国患者人群，信迪利单抗具备明确治疗优势 信迪利单抗在我国获批肺癌治疗的适应证，是基于其ORIENT系列研究，目前已有一线治疗的ORIENT-11/12研究[2-3]，以及ORIENT-31[4]（EGFR-TKI耐药患者）等多项大型III期临床研究取得成功。ORIENT系列研究纳入的是中国患者，对我国临床实践用药有更好的指导价值。 在马智勇教授看来，“信迪利单抗的临床研究做得非常扎实，提供了很好的循证医学证据，而且在后续的真实世界使用中，也能看到信迪利单抗的不良反应发生率低，没有特殊不良反应发生，安全可控，得到了临床上的普遍认可。” 而基于ORIENT-11/12研究，信迪利单抗已获批局部晚期或转移性非鳞NSCLC和鳞状NSCLC两大人群一线治疗适应证，且两项适应证均在2022年被纳入最新国家医保目录。 马智勇教授指出，信迪利单抗被纳入医保，使更多患者以更友好的价格使用国际一流免疫治疗药物，显著减轻了患者的经济负担，提高了长期使用免疫治疗的药物可能性。尤其是随着NSCLC整体治疗效果的改善，通过长期治疗、实现长期生存的患者越来越多，减轻这些患者的负担意义不容小视，信迪利单抗能够为这部分患者提供可靠的选择。 立足当下、展望未来，信迪利单抗继续满帆远航 本次ASCO年会上CTONG1901研究的亮眼表现，还只是信迪利单抗众多临床研究之一。马智勇教授认为，ORIENT-11/12研究的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等长期疗效数据，已经充分显示信迪利单抗在晚期NSCLC一线治疗中的地位和价值，下一步可以继续关注ORIENT-31等研究的NMPA获批。 而基于晚期NSCLC的临床研究成功，信迪利单抗还有望向NSCLC新辅助/辅助治疗，以及小细胞肺癌的治疗继续进军，实现肺癌治疗领域的全覆盖，乃至迅速登上国际舞台、走上国际市场。

在临床实践中，随着全身药物和联合治疗的数量持续增长，挑战在于确定哪种联合治疗和治疗顺序能在最小毒性的情况下提供最好的结果。越来越多的临床试验旨在研究联合治疗方案，包括联合TKIs和ICIs，局部治疗和全身治疗。乐伐替尼、PD-1 抑制剂和 TACE （LePD1-TACE） 的三联方案可能具有协同的临床获益。因此，研究人员开展了一项真实世界的回顾性数据研究，以评估LePD1-TACE治疗中国uHCC的疗效和安全性。此外，还探讨了与LePD1-TACE治疗疗效相关的预后因素。 研究方法 研究最终入组2019年6月至2021年5月连续接受仑伐替尼+PD-1+TACE（LePD1-TACE）治疗的uHCC (n=114)患者。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为89.5%(102/114)，丙肝抗体阳性率为1.8%(2/ 114)。69例(60.5%)患者被诊断为BCLC C期，42例(36.8%)患者被诊断为BCLC B期，3例(2.6%)患者被诊断为BCLC A期。Child-Pugh A型占多数(n = 111, 97.4%)， Child-Pugh B型3例(2.6%)。 根据TACE术后肝功能恢复情况及患者一般情况，在第一次TACE治疗后3 ~5天同时给予仑伐替尼和PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗200mg, 特瑞普利单抗240mg，信迪利单抗200mg或替雷利珠单抗200mg；每3周静脉注射一次）。疗效评估指标包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。 研究结果 截至2021年11月9日，中位随访时间为10.6个月(95%CI: 8.5 12.8)。中位PFS为10.4个月(95% CI: 6.6 12.4)，中位OS为18.0个月(95% CI: 14.1未达到)。 根据mRECIST标准，9例(7.9%)患者达到CR，70例(61.4%)患者达到PR，13例(11.4%)患者SD，22例(19.3%)患者PD。最佳ORR和DCR分别为69.3% (n = 79)和80.7% (n = 92)。 研究人员还分析了从基线到第一次临床评估的肿瘤反应和标志物的早期变化。早期肿瘤反应(CR+PR vs SD+PD)为65.8% (n=75) vs. 34.2% (n=39)。早期AFP和DCP反应率分别为76.2%(64/84)和62.7% (64/102)。 本研究未发生治疗相关死亡。大多数患者可能会出现轻微的治疗相关不良反应(TRAEs)，如恶心、发热、腹痛、短暂性ALT和AST升高，不需要任何特殊治疗。大多数患者在1周内好转。 与总生存期和疾病进展相关的因素 考虑到肿瘤数量、NLR和早期肿瘤反应是LePD1-TACE治疗后OS和PFS的独立预测因素，研究人员进一步分析了各分组的治疗结果： 肿瘤数目<3患者的中位OS和PFS高于肿瘤数目≥3患者(25.1个月 vs 14.1个月，P = 0.012；16.4个月 vs 6.6个月，P=0.007)； NLR≤2.165的患者中位OS和PFS高于NLR>2.165组(未达到 […]

目前，靶向 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂已经在多种肿瘤中显示出不同凡响的临床疗效，但好药物还需正确、规范使用才能使患者获益。 本文小编整理一张表格（方便查找），总结了常见 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂的使用注意事项，包括制备注意事项、用法用量、特殊人群剂量调整、输注注意事项等内容，供大家在临床工作中查验，期望能有所帮助。

免疫治疗大大改善了肿瘤治疗的疗效，改变了肿瘤治疗的格局。目前，我国上市的免疫药已经高达十余种。面对如此竞争激烈的格局，开发下一代PD(L)1也成了各大药企的研发方向。二代免疫药物，除了主体PD1/PDL1靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫单抗！疗效倍增，毒副减半，实力不容小觑。 2022年6月29日，国家药监局（NMPA）附条件批准康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物开坦尼（卡度尼利单抗注射液）上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（R/M CC）。这是国内获批上市的首款双抗药物，也全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗。 康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104 AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药。 卡度尼利单抗此次获批是基于一项卡度尼利单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期关键性临床研究。截至2021年8月5日，来自全国36家中心共111例晚期宫颈癌患者入组，接受卡度尼利6mg/kg 静脉输注，每2周1次给药。结果显示，经IRRC确认的ORR为33.0%，其中完全缓解（CR）率为12.0%，6个月和12个月持续反应时间（DoR）率分别为77.6%和52.9%。中位PFS为3.75个月，中位OS为17.51个月。亚组分析中，在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，中位PFS为6.34 个月，中位OS未达到。安全性方面上，≥3级TRAE发生率为27.0%。 此外今年ASCO也公布了AK104一线治疗宫颈癌的数据，AK104联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌有效性和安全性(NCT04868708)研究显示，A-15、A-10和B-10三个队列的ORR分别为66.7%、68.8%和92.3%，DCR分别为100%、93.8%和100% 。45例患者全部纳入安全性分析，≥3级的TRAE发生率为60%，与AK104相关的TRSAE发生率为37.8%，≥3级的irAE发生率为15.6%；B-10队列中1例患者因出血性休克死亡，判断为与贝伐珠单抗相关。双免治疗一直是免疫突破的方向，但是CTLA-4的不良反应一直是关心的点，因此也要警惕双抗的不良反应。 除此之外，还有一些双抗也取得了很好的疗效。 康方生物PD-1/VEGF双抗AK112 AK112是该公司继双抗PD-1/CTLA-4(AK104)之后第二款全球首创并进入临床开发阶段的双特异性抗体药物,去年8月份，AK112获CDE官网获批，可在中国进一步开展针对晚期实体瘤的1b期临床试验。 2020年中国肿瘤免疫治疗会议上公布了AK112治疗11例 PD-1 单抗不敏感或接受过 PD-1单抗的实体瘤患者，客观缓解率（ORR）达到 36%，疾病控制率DCR为 64%。 康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗KN046 KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。 2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。  2020年8月，KN046在中国获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时，其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段，该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。 2020年12月23日，康宁杰瑞宣布，公司自主研发的抗HER2双特异性抗体KN026与PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合疗法获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。  信达生物&礼来的PD-1/PD-L1双抗IBI318 IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗，在去年的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%, G1/2)，在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。 摸索中的药物研究总是起起伏伏，就在我们为迎来双抗时代而欢呼时M7824在NSCLC和胆管癌的二次阴性结果，让我们再次理性看待双抗。 默克PDL1/TGF-β双抗M7824 bintrafusp alfa（M7824）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。 在2018年ASCO，M7824二线治疗晚期NSCLC的结果公布，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！ M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86％，创下史上免疫单药疗效新高！ 基于初期研究结果，对M7824的期待很高，但是2021年1月20日，美通社（PR Newswire）发布：M7824一线治疗PD-L1高表达IV期非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止，分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药，该研究不太可能达到 PFS 共同主要终点。 2018年12月，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定，获批基于同年10月ESMO大会上公布的M7824治疗胆管癌的最初数据：在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为20％，并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应，响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。2019年更新的数据显示30名患者的ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。但是M7824单药治疗一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的II期试验，结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准判定客观缓解率为10.1% (95%CI, 5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。 鉴于篇幅原因，还有一些在研的双抗未提及，整体来看，双抗之路已成大势所趋，我们也期待后续有很多的双抗药物可以取得阳性的结果。

借PD-1之风，中国出现了百济，信达，康方，君实等一众新兴药企，成就了中国医药上一个十年。在这十年中，很长一段时间对于大分子的认知，是大分子成药性强，可开发空间大。   随着越来越多的探索，发现大分子成药性其实也不强，太多的免疫治疗靶点临床失败，或者单药无效只能联用，遐想空间越来越小。这也是如今国外一众biotech遇冷的很大原因。   抗体工程的花样，似乎在受到挑战。而对于抗体工程，因为国外起步早，其研发能力，专利布局是远远超越国内的。如日本的中外制药，基因泰克，Xencor，Merus，F-star，MCROGENICS等等。一众抗体工程超强的国外企业，在纯抗体式微的年段，其热度也迅速下滑，前景似乎并没有先前预想得那么乐观，其中F-star，于2022年06月23日，被中国生物制药宣布以总价1.61亿美元收购。ADC成了续命的稻草。但因为其复杂的构造，偶联方式，linker的选择，毒素的类型与毒性，都是非常大的问题。   国内恒瑞早在十年前左右已经布局ADC，仿造T-DM1，为其第一代HER2 ADC，后而停止开发，仿造DS-8201，开启二代HER2 ADC。在此，国内有一众公司也选择了仿造T-DM1，而荣昌生物选择开发HER2 MMAE ADC ，即RC48(Disitamab Vedotin)，成为中国第一个上市国产ADC，后被seagen以总价26亿美元引进。   RC48大概率很难超越DS-8201，但在模仿跟随盛行的国内环境下，荣昌能够选择去尝试MMAE，也是一种勇气，并且取得了成功。因为ADC的性质，毒素不同靶点虽同不能称之为同一类药物，因为作用的机理，会有一定区别。所以，RC48可以尝试去做DS-8201耐药患者，可能也会有一定机会。冒然否定一个药物并不可取。纵览ADC研发风云，国外失败的ADC不计其数。在国外企业趟尽了无数条路，无穷无尽的炮灰躺进ADC科学研发史中，终于迎来了DS-8201。DS-8201的出现，其实是对于大分子研发热度的一种续命，重新燃起希望，对于ADC的开发也赋予新的认知。   国内也迎来ADC的研发热潮。纵览世界ADC企业，对于DS-8201的fast follow，中国是领先的。但DS-8201，就完美吗？未必，这就给后来者，留下足够大的空间。   而且，在全世界来看一个DS-8201，或者说一个阿斯利康/第一三共，是远远不够的。   而DS-8201还未在国内上市，恒瑞已经在国内开启三期临床，这是何等的速度。后续一众企业，接连而至。以此为基础的平台技术，将会孵化出一众不同靶点的ADC药物。   这是患者之福，也是世界之福。未来国内将会迎来ADC出海热潮。中国药企跟上了PD-1的热潮，并且迅速崛起一众biopharma。而在ADC的开发中，国内企业几乎以领先态势而来。由第一三共临床布局来看，未来对于ADC与PD-1/L1抑制剂联用成为其重要的开发方向。  正好，中国药企不缺的就是PD-1抑制剂。打败K药，是所有药企必须要做的事情。K药目前联用化药，成为众多一线适应症用药。ADC作为化药的升级版，第一三共/阿斯利康强力布局PD-1/L1抑制剂联用ADC，同时也在探索ADC单挑K药联用化药。在2021年，asco报道的 “Phase 1b/2 study of durvalumab (D) combinations in locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (TNBC)—Initial results from arm 1, d+paclitaxel (P), and arm 6, d+trastuzumab deruxtecan(T-DXd).”中显示，d+paclitaxel(P)组ORR为57%，d+trastuzumab deruxtecan (T-DXd)组ORR为100%。初步表现了联用ADC的优势。所以，接下来的十年，基于国内先前免疫治疗领域布局的优势，中国药企的主要方向是ADC的开发，与临床联合用药探索。纵览世界跨国药企无一不是顺潮流行事，而成就一番事业。对于核酸类药物的开发，是一件无需急于求成的事，还需要漫长的发展史。打败K药，中国药企实现全球化布局，是未来十年，最有希望做到的事。在免疫治疗与ADC疗法交接之际，中国出现了第一个PD-1/CTLA-4双抗。2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（AK104）获得NMPA批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。 卡度尼利单抗成为首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。卡度尼利单抗此次获批是基于一项卡度尼利单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期关键性临床研究。   截至2021年8月5日，来自全国36家中心共111例晚期宫颈癌患者入组，接受卡度尼利6mg/kg […]

免疫治疗，如今已经成了我们治疗癌症的重要武器。自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来，它已经在数十种癌症类型中延长了患者的生存期，成了当之无愧的癌症“救命神药”。   目前，国内已经有了十余款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市。它们中既有K药这样的“带头大哥”，也有多个国产PD-1抑制剂后期直追，为患者带来不同选择。   越来越多的PD-1抑制剂上市，对患者来说其实是个非常有意义的事：充分的市场竞争，让曾经的“天价”抗癌药大幅降价，更多患者可以接受这样划时代的治疗；而各大药企厂商们也会绞尽脑汁的开发更多PD-1抑制剂的适应症或治疗方案，为患者带来更好的治疗方案。   不过，对患者们来说，一直有一个“老大难”问题：   “  这么多PD-1抑制剂，我到底该选择哪个？ ”   过去，我们的答复只能是：根据获批适应症选择药物；或者，理论上各类PD-1药物的疗效并不存在较大差异，患者可根据医生建议和获批情况灵活使用。   而如今，我们的“医侠”吴一龙教授，牵头开展了首个直接比较两种PD-1抑制剂作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的头对头II期研究：对比PD-1抑制剂信迪利单抗和帕博利珠单抗（K药）在肺癌患者中的疗效和安全性。   吴一龙教授主持的这个重磅临床试验于2020年2月发起，叫做CTONG1901。     它是一项开放标签、随机、II期临床试验。如上文所说，它的目的在于比较信迪利单抗与帕博利珠单抗（K药）在一线治疗晚期非小细胞肺癌时单药或联合化疗的疗效。   这个临床研究采取的方案比较复杂，研究者将临床分为两阶段进行：第一个阶段，研究将纳入20例非小细胞肺癌患者患者，分别进入信迪利单抗组与K药组；当信迪利单抗组有4例患者达到部分缓解（PR）以后，研究将进入第2阶段，纳入更多患者参与临床。     该研究两个阶段共纳入了68位患者，均为EGFR或ALK基因野生型患者，无法服用最主要的几款靶向药物。在入组之前，每位患者均需要进行肿瘤组织PD-L1表达的检测，根据PD-L1表达的情况，他们将被分为四个实验组： ● A组、B组：PD-L1表达≥50%的患者随机接受信迪利单抗或K药的治疗； ● C组、D组：PD-L1表达<50%的患者随机接受信迪利单抗或K药联合化疗的治疗。   我们首先看看临床研究第一阶段的数据结果：   在临床研究第一阶段，采用信迪利单抗治疗和K药治疗的共有20位患者，采用信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为57.1%，采用K药治疗的患者客观缓解率为33.3%。   由于使用信迪利单抗治疗的患者达成了客观缓解率目标，所以该研究顺利进入了第二阶段。   该临床第二阶段共需纳入48例患者，当接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解人数达到15人时，该临床到达主要终点。   在第二阶段的临床研究中，接受信迪利单抗治疗的患者确认达到客观缓解的有15位，达到了预设的临床结果，所以研究达到主要终点。   在第二阶段临床的整体数据中，接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为45.5%（15/33），接受帕博利珠单抗（K药）治疗的患者客观缓解率为28.6%（10/35）。   而信迪利单抗和帕博利珠单抗（K药）组的未确认的客观缓解率分别为57.6% 与42.9%，疾病控制率分别为87.9%与91.4%。   截止到2021年12月31日，随访时间中位数为5.6个月，该研究的生存数据还不成熟。与疗效相对应的，两种PD-1抑制剂在副作用上整体相似，整体安全可控。     鉴于目前这项研究只公布了部分数据，尤其是生存期数据还不成熟，我们很难说疗效是否完全一致。但是，根据目前的结果，看起来两者的差异并不大，我们也将进一步跟进，期待该临床的生存数据尽快公布。  

从2018年至今，免疫方案选择在肿瘤治疗领域“掘地而起”，被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，以PD1/PDL1为靶点的单抗以其出色的治疗效果以及很多突破性的成果，风靡各个癌种，掀起了一阵免疫时代风潮！ 免疫领域又有适应症获批， 快看最新进展~ 目前，在中国获批上市的PD-1/L-1已经高达十余款，其中又究竟哪款可以在免疫赛道中脱颖而出？是刚刚获批医保谈判有望的信迪利单抗；还是适应症反超卡瑞利珠单抗的替雷利珠？小编这就带你一起，继续更新~ 一 信迪利要搭上医保末班车？ 今日，据NMPA官网显示，信达生物 PD-1 信迪利单抗新适应症获批上市，其用于治疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌。这是信迪利单抗获批上市的第 5 项适应症。 信迪利单抗早在2019年11月就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！此前也获批了四项适应症： （1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； （2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； （3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； （4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 二 替雷利珠单抗获批适应症反超卡瑞利珠单抗 6 月 10 日，NMPA 发布最新批件，百济神州 PD-1 单抗新适应症获批上市，一线治疗鼻咽癌。这已经是替雷利珠单抗第 9 项获批的适应症，这项适应在获批之后，替雷利珠单抗已经反超恒瑞的卡瑞利珠单抗，成为国内获批适应症最多的 PD-1 单抗。 替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，此前已获批8大适应证： （1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； （2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； （3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白； （4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批； （5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 （6）2022年1月，获批用于接受铂类化疗后出现进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC; （7）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！ (8) 2022年4月13日，获批用于二线食管鳞癌（ESCC）. PD-1治疗大时代已经到来， 众星云集 一路走来，目前国内已经上市了多款进口PD1、国产PD1，并且也斩获了多种的适应症： 一 O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 二 […]

化疗已经不再是肺癌患者的唯一选择，如果没有靶向基因突变、或者患者已经对化疗、靶向治疗产生耐药，肿瘤不再能被控制，那么免疫治疗就成为了新的希望。 我们查阅了非小细胞肺癌NCCN指南（2022.3）和CSCO指南（2022）中关于免疫药物的治疗推荐，以及相应FDA、NMPA药品说明书，将免疫药物治疗及注意事项进行了整理，以便大伙查找。 全文概要 进口 PD-1：帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药） CTLA-4：伊匹单抗（与O药联用） PD-L1：阿替利珠单抗（T药）、度伐利尤单抗（I药） 国产 PD-1：卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗 PD-L1：舒格利单抗 在免疫治疗前需要完善腺体功能检测如皮质醇、促肾上腺皮质激素、血清生长激素、生殖激素常规、甲状腺功能、胰岛素、HA1c等；监测其他脏器功能如心脏、肺、皮肤等；另外还需要检查乙肝、结核等。 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗（Pembrolizumab，可瑞达，Keytruda/K药） 适应症： NSCLC： 1）单药用于一线治疗PD-L1阳性的、EGFR/ALK阴性的的局部晚期或转移性非小细胞肺癌； 2）联合培美曲塞和铂类化疗药物，用于一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌； 3）联合卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇，用于一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌； 4）用于铂类化疗进展后的PD-L1阳性NSCLC。 SCLC：2021年3月2日，K药撤回在美获批的小细胞肺癌适应症。 临床试验： NSCLC： 1）KEYNOTE-042研究：PD-L1≧1%，K药 vs 化疗，OS延长； 2）KEYNOTE-189研究(非鳞)：III期，K药+化疗 vs 化疗，ORR为48.3%vs19.9%，OS为22.0vs10.6个月； 3）KEYNOTE-407研究(鳞)：III期，K药+化疗 vs 化疗，ORR为62.6%vs38.4%，OS为17.1vs11.6个月； 4）KEYNOTE-010研究：PD-L1≧1%，K药对比多西他赛，OS为11.8 vs8.4个月。 非头对头研究，孰优孰劣未知 药品规格：100mg/4ml。 用法用量： 1） a. 200mg q3w或400mg q6w； b.国内说明书为：2mg/kg q3w，静脉输注30分钟以上，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。输液时间大于30分钟。 2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。对于4级或3级复发性不良反应，帕博利珠单抗应永久停药。 3）特殊人群：肾损无需调整剂量，轻度肝损无需调整剂量。 *如果在给予最后一剂K药后12周内治疗相关毒性未恢复到0-1级，或在12周内皮质类固醇剂量不能降至每天≤10mg泼尼松或等效药物，则应永久停药。 不良反应：疲劳、瘙痒、皮疹、腹泻、和恶心。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。 药品储存：2-8℃冷藏，避光、避免冷冻、避免振荡。如果配制后的溶液不能立即使用， 2～8ºC避光可保存24小时，室温下（25℃或以下）最长保存8小时。     纳武利尤单抗 纳武利尤单抗（Nivolumab，欧狄沃，OPDIVO/O药） 适应症： NSCLC： […]

目前符合医保文件的药品接近170个。 文 | Linan 2022年国家医保目录调整即将开启，一年一度的医保谈判也将再一次出现。本次医保目录调整在规则上较去年又了一些细微变化，又一批新药、已上市药品新适应症有望被纳入医保目录，具体涉及有PD-(L)1、CAR-T疗法、ALK-TKI、JAK1抑制剂等。 而在每年医保目录调整开启前，一批药企也“闻风先动”主动下调旗下药品价格，为进入目录、拿到入场券铺路…… 1 儿童药、罕见病用药放宽条件  续约、竞价规则单独明确 6月13日，国家医保局发布《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案（征求意见稿）》以及相关文件。 同去年对比，医保谈判流程与关键政策基本一致。不一样的是地方是进一步利好儿童药物和罕见病药物放宽条件，申报条件中包括今年6月30号之前获批的儿童药品和罕见病药品，但并不要求在2017年之后获批。 还新增了符合条件的中药饮片，其他申报条件和去年一致，包括新上市药品、新增适应症药品、新冠药品、基药目录药品、目录内协议到期药品、目录内适应症变化药品等。 此次新一轮医保目录调整方案中时间安排是：5-6月准备，7-8月申报，8月专家评审，9-10月谈判，11月公布结果。若按照此时间线，会比去年稍微早一些。 值得关注的是，本次调整方案明确了今年医保调整时间安排及品种范围，重点是首次单独明确了“谈判药品续约规则”和“非独家药品竞价规则”以确定医保支付标准。 国家医保局公布了《谈判药品续约规则（征求意见稿）》，主要包括常规目录、简易续约和重新谈判三大规则，核心规则为简易续约。 A=医保基金实际支出/预算影响预估值 B=新增医保支付范围的预算增加值/两年前预估值和前两年实际支出值中的高者 具体来看： 规则一、纳入常规目录管理：非独家产品及2018年谈判进入目录且连续两个协议周期均未调整支付标准和支付范围的独家药品可以纳入常规目录管理，不再进行定期续约谈判； 规则二、简易续约：对于独家产品、且协议期医保基金实际支出未超过预估值200%、且预计未来的预算增幅合理的产品，进行简易续约，根据实际支出超过预估值的比例进行梯度价格下调； 来源：国金证券 规则三、重新谈判：对于不符合纳入常规目录及简易续约的独家产品，进行重新谈判。 国金证券指出，这一规则利好医保稳定品种，长期来看利好所有品种在达到稳定状态后，维持稳定的医保价格。 此外，新增非独家药品采用竞价规则，取最低报价为医保支付价。本次医保局出台《非独家药品竞价规则（征求意见稿）》，对于新增进入医保目录的非独家产品，采用与独家产品不同的竞价规则。 符合申报条件的通用名药品获批企业均可提交报价，并与医保测算专家提出的医保支付意愿价格比较，低于医保支付意愿价格的最低价即为该通用名药品的最终医保支付价，若企业报价均高于医保支付意愿价格，则不纳入医保。 2 PD-(L)1、JAK1抑制剂… 一批新药有望进入医保目录 按照文件要求，此次医保目录调整的范围里包括在2017年1月1日至2022年6月30日期间，经国家药监部门批准上市的新通用名药品，以及适应症或功能主治发生重大变化的药品。 根据风云药谈整理，目前符合医保文件的药品接近170个，其中2017年1月1日以后获批符合相应条件产品有62个，2021年申报未进入医保目录产品达100个。 2017年1月1日以后获批符合相应条件产品（部分） 参考来源：风云药谈 2021年医保谈判调整的范围要求是在2021年6月30前获批上市的新药，此后近一年来国内也有多款新药上市，值得关注的重磅产品如有PD-(L)1单抗——PD-1：正大天晴/康方生物的派安普利单抗、誉衡生物/药明生物的赛帕利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗；PD-L1：康宁杰瑞/先声药业/思路迪的恩沃利单抗、基石药业的舒格利单抗；CAR-T产品——药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液；ALK-TKI——武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）布格替尼（Brigatinib）；JAK1抑制剂——艾伯维的乌帕替尼(upadacitinib)、辉瑞的阿布昔替尼；罗氏的托珠单抗注射液(皮下注射)。 此外，还有一批去年未能谈判成功的药物，例如默沙东的帕博利珠单抗（K药）和BMS的纳武利尤单抗（O药），以及罗氏的阿替利珠单抗和阿斯利康的度伐利尤单抗；辉瑞的哌柏西利（商品名：爱博新®）、复星凯特的阿基仑赛注射液、罗氏的脊髓性肌萎缩症(SMA)罕见病药物利司扑兰、武田的维布妥昔单抗、信立泰的注射用重组特立帕肽等。 新一轮医保谈判里，今年新上市的PD-(L)1单抗，以及已进入医保目录的PD-(L)1单抗新增适应症之间的较量，预计又将成为新一轮看点；去年百万CAR-T疗法无缘医保目录，今年国产CAR-T产品已有两款，不知是否能够进入医保目录；去年国内已上市的ADC药物里，只有荣昌生物的维迪西妥单抗谈判成功，武田的维布妥昔单抗入围但谈判失败，罗氏的恩美曲妥珠单抗没过初审名单，今年ADC药物的谈判结果也引人关注。 3 为进医保目录铺路 罗氏、艾伯维主动降价 闻风先动，在2022年医保目录调整方案公布之前，已有一批药物通过降价来寻求进入医保目录的机会，公开降价的有罗氏的HER2-ADC注射用恩美曲妥珠单抗和SMA治疗药物利司扑兰、艾伯维的AML靶向新药维奈克拉片。 2022年3月，辽宁省、江苏省、陕西省等地都先后宣布，将罗氏的注射用恩美曲妥珠单抗（赫赛莱®）100mg和/160mg两个剂量的挂网价分别调整为从原来的19282元调整至9200元、从原来的27632.04调整至13184.05元，降幅均为52.3%。 这是罗氏的恩美曲妥珠单抗自2020年在国内上市后的首次降价。 2022年6月，罗氏制药中国近日再次调整赫赛莱®价格。价格调整后，100mg赫赛莱®价格为8340元，160mg赫赛莱®价格为11,951.63元，今年累计降幅达56.7%。罗氏中国此次降价的目标就是争取注射用恩美曲妥珠单抗进入国家医保目录的机会。 6月9日，山东省药械集中采购平台发布的一项公告显示，罗氏旗下用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物利司扑兰主动申请降价，调整后价格为每瓶1.45万元。利司扑兰需按患者体重给药，按调整后的价格计算，最大使用剂量患者（2岁及以上且体重20公斤以上）年治疗费用将低于45万元。 公开信息显示，利司扑兰此前在中国的零售价为6.38万元/瓶，患者参与赠药后，年治疗负担在65万元左右。 业内纷纷推测罗氏的利司扑兰主动下调挂网价格，或为医保谈判做准备。2021年，另一款SMA治疗药物，渤健的诺西那生纳注射液进入新版医保目录，单价从最初的69.97万元降至约3.3万元。 此外，近日艾伯维的急性髓系白血病（AML）靶向新药维奈克拉片也宣布再次降价。其100mg 14片装的主规格，已经从每盒4860元降至3835元，继去年降价18.3%后再次下降21%，想进医保目录的诚意满满。 根据此前的医保谈判规则，年治疗费用在50万元以内的药品才能够获得谈判资格，按照目前药品限定支付范围，预计年治疗费用不超过30万元的药品才能最终进入。 另外，按照国务院的要求，我国将在2023年1月1日实现全国医保用药范围基本统一。今年6月30日也是省级药品目录原自行增补品种清退的截止日期。目前，多地医保部门正在进行原省级药品目录增补品种最后的清退工作。 2022年医保目录调整开启，后续我们将持续报道，欢迎关注。

通过抗血管生成疗法进行血管正常化可能改变肿瘤微环境并导致免疫细胞的增强迁移，提示抗血管生成疗法和免疫疗法的协同作用。联合抗血管生成剂和ICI的临床益处已经报道了各种实体瘤，包括HCC。信迪利单抗是一种选择性IgG4抗PD-1单克隆抗体，具有高亲和力，与PD-1受体结合并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。安罗替尼是一种靶向VEGFR，FGFR，PDGFR和c-Kit的抗血管生成TKI，已在包括肝癌在内的几种肿瘤类型中显示出广泛的抗肿瘤活性。 在一项开标、单臂II期研究中，评估了信迪利单抗联合安罗替尼在不可切除或转移性HCC的一线治疗中的安全性和有效性，并初步探索联合治疗的潜在生物标志物。研究共招募了20名患者。25%（5/20）的患者为BCLC B期，75%（15/20）的患者为BCLC C期。所有患者均有乙型肝炎病毒感染。19名（95.0%）患者的肝功能为Child-Pugh A级。4例（20.0%）患者有大血管浸润，14例（70.0%）患者有肝外扩散，最常见的肝外部位是骨骼和淋巴结。 所有患者接受信迪利单抗200mg Q3W，安罗替尼12mg QD，用2周停1周。研究主要终点包括安全性和客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究结果显示，在研究的剂量限值毒性（DLT）阶段入组的6名患者中未报告DLT。所有患者均发生任何等级的治疗相关性不良反应（TRAEs）。8例（40.0%）患者报告了3级TRAEs，其中最常见的是血小板计数降低（10.0%）和γ-谷氨酰转移酶增加（10.0%）。没有报告4/5级TRAE。 关于主要终点，根据RECIST v1.1标准，1名患者达到CR，9名患者（包括3例未确诊病例）达到PR，ORR为35.0%（95%CI 15.4%~59.2%）。而根据mRECIST标准，2例患者达到CR，12例患者（包括3例未确诊病例）达到PR，ORR为55.0%（95%CI 31.5%~76.9%）。两种标准评估的DCR均为95.0%（95%CI 73.1%~99.9%）。 根据RECIST v1.1标准，中位至治疗反应时间为1.6个月（95%CI 1.4~4.4个月），中位DoR为10.3个月（95%CI 1.7~NR）。根据mRECIST，中位至治疗反应时间为1.6个月（95%CI 1.4~2.7个月），中位DoR为13.1个月（95%CI 1.7~NR）。 患者中位随访时间为14.7个月（95%CI，6.6~21.9个月）。中位PFS为12.2个月（95%CI，3.8~NR），12个月PFS率为50.2%（95%CI，31.4%~80.1%）。中位OS未达到（95%CI，16.3个月~NR），18个月OS率为77.9%（95%CI，54.6%~100.0%）。 出现免疫相关不良反应（irAE）的患者的中位PFS明显长于未出现irAE的患者（NR vs 6.8个月，P=0.02）。此外，3级TRAEs患者的中位PFS也明显长于非3级TRAEs的患者（NR vs 8.7个月，P=0.03）。 总的来说，随着时间的推移，AFP水平下降较大的患者比AFP水平下降较小、没有变化或增加的患者的治疗持续时间更长。此外，有AFP反应的患者比无AFP反应的患者表现出更大的PFS获益(16.3 vs. 3.6个月)。 总的来说，随着时间的推移，AFP水平下降较大的患者比AFP水平下降较小、没有变化或增加的患者的治疗持续时间更长。此外，有AFP反应的患者比无AFP反应的患者表现出更大的PFS获益(16.3 vs. 3.6个月)。   此外，与基线LDH相比，治疗8周内10例患者血浆LDH水平升高，10例患者血浆LDH水平下降。与LDH水平升高的患者相比，LDH水平降低的患者的中位PFS明显更长(NR vs. 5.2个月，P = 0.020)。 总的来说，这项单臂II期临床试验是首次研究信迪利单抗与安罗替尼联合一线治疗中国中晚期肝癌合并HBV患者的疗效和安全性。结果显示，联合治疗的ORR为55.0%，DCR为95.0%。40%的患者发生3级TRAE，且可控；无4/5级TRAE报告。这些研究结果表明，信迪利单抗和抗血管生成药安罗替尼联合使用是安全的，并为未接受过系统性治疗的不可切除或转移性HCC患者提供了有前景的临床益处。 参考来源： Safety and Efficacy of Sintilimab and Anlotinib as First Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma […]

以前，我们认为手术是治疗肿瘤的最好方式，刀起瘤落，彻底治愈，挨一刀也值了。   现在，这个观念可能要变了：有些药物的效果可能不亚于手术，连刀都不需要开了。   在今年的ASCO年会上MSKCC的Andrea Cercek博士分享的一项研究[1]，无需手术，也不用放化疗，单凭免疫治疗药物dostarlimab就让全部12位局部晚期直肠癌患者完全缓解。 数据截止时，这12位患者均没有复发或进展，其中4人已持续临床完全缓解超过1年，最长一人已持续25个月。该研究同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 该研究的另一位领导者Luis A. Diaz也表示：“这是癌症史上第一次发生这种情况。”   Cercek博士（左） 局部晚期直肠癌的治疗一直以手术和放化疗为主，生存率并不低，3年无病生存率可以达到77%[3]。但直肠癌的手术对患者日后的生活影响还是比较大的，尤其是肿瘤位置较低的患者，常常要切除肛门，以后只能依靠腹壁造口排便，严重影响生活质量。 近些年来，对局部晚期直肠癌非手术治疗的探索逐步增多，仅使用新辅助放化疗就可以达到77%的3年无病生存率和58%的三年器官保留率[4]。但在直肠癌中，大约有5%~10%存在错配修复缺陷，对标准化疗反应不佳，而对免疫治疗较为敏感。这些患者使用新辅助免疫治疗能否有更好的效果？     Cercek博士等人一共招募了16位错配修复缺陷的II期或III期直肠腺癌患者，中位年龄54岁，62%是女性，15人有局部的淋巴结转移。按照计划，这些患者要先接受6个月共9个周期的dostarlimab治疗，而后进行标准的放化疗和手术。 数据截止时，中位随访了12个月。其中12位患者已完成6个月的dostarlimab治疗，全部获得临床完全缓解，无论是核磁、PET、肠镜、指检还是活检，各种检查方法都无法发现残余的肿瘤。目前，已有4位患者在dostarlimab治疗后持续完全缓解超过1年，最长一位已持续完全缓解25个月。   一位患者在基线、3个月和6个月时的内镜、MRI和PET图像 由于疗效过好，医生认为他们无需接受进一步的治疗，12位患者中无人进行试验计划中的放化疗和手术，也因此无法获得病理缓解率的数据。 安全性上，dostarlimab的表现也十分优秀。全部16位患者中无人发生3级或以上的不良反应。常见的1级或2级不良反应包括皮疹或皮炎（31%）、瘙痒（25%）、疲劳（25%）和恶心（19%），1名患者出现甲状腺功能的异常。 Dana-Farber癌症中心的Kimmie Ng博士对这一研究评论道：“6个月的dostarlimab新辅助治疗对于II/III期错配修复缺陷的直肠癌患者来说是一种有前途的新疗法。我们还需要更长的随访时间来获得无病生存期和总生存期数据，并进行更大规模的研究。”   如今，PD-1药物已经成为癌症治疗中的常用药，价格也屡屡下调，不再高不可攀。期待未来能有更多癌症无需开刀，仅用免疫治疗就可治愈。     参考文献： [1].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213772 [2].https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201445 [3].Bahadoer R R, Dijkstra E A, van Etten B, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, […]

引言 但愿世间人无病，何妨架上药生尘。 咚咚“CR故事”栏目，是我们为患友开辟出的一个抗癌故事专栏。在这里，我们抗癌故事的主角们用勇气与坚持，去对抗狰狞的癌症病魔。他们可能只是日常生活中一个擦肩而过的普通人，但面对骤然袭来的汹涌疾病，他们又爆发出难以想象的光芒，与癌症打一场漂亮的歼灭战。 这个栏目设立的初衷，就是在于用他们的故事，去照亮那些笼罩在癌症阴霾中的患友。希望以他们对抗病魔的勇气和经验，能把更多患友拉出负面情绪的“泥潭”。 我们相信，这些精彩的故事能成为一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光。想起他们时，我们的患友们还会翻腾起热血，燃烧起斗志，这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 今天我们要说的故事，就是这样的一个故事。 抗癌五年，癌友yr8848已经成了咚咚癌友社群里一座精神堡垒了。分享经验，解答疑惑，只要他不倒下，癌友们鼓起劲抗癌的精神头就不会散。 在这个很多人听到“癌症”两个字就吓瘫的世界里，他成为了很多癌友的航标。 肺腺癌晚期，双肺转移，骨转移，PD-L1表达阴性，没有适合的靶向药物……在很多人看来是“地狱开局”的情况，硬是被yr8848变成了“打怪闯关”游戏，化疗药物、免疫药物、靶向药物，轮番上阵，他把艰难的抗癌日子过成了诗。 接下来的故事我们以癌友yr8848第一人称来描述，让我们看看他是怎样打败癌症的！ Yr8848摄于达瓦昆沙漠 1 当头棒喝 “关关难过关关过，前路漫漫亦灿灿。” 这用来形容我的五年抗癌生活，实在是再恰当不过了。这一路抗癌的日子走过来，艰辛曲折、起起伏伏当然不用说，与癌细胞的斗争也是有胜有败，但如今还能安安稳稳的坐在这里码字，还能洋洋洒洒和大家分享我的经历，已经十分庆幸了。抗癌的日子多的是辛酸，但也有家人朋友的陪伴和战胜癌症的快乐，有我自己背上背包天南地北的洒脱，个中的滋味也颇有点意思。 2017年1月25日，大年二十八，北京的冬天格外寒冷，我的人生也在这一天发生了彻底的改变。 时至今日我都清晰的记得那一天。虽然全城都已经洋溢在春节喜庆团圆的氛围中，但略显阴霾的天气还是让人的心情有些压抑。而我，一个人，与欢天喜地的喜庆的氛围格格不入。那个时候我正惴惴不安的站在医院CT打印机前，取增强CT影像报告。看着机器吐出一张张影像片子，最后慢慢的吐出了宣判书——一张普普通通的白纸。 我拿起报告眼睛迅速扫描了一遍后，感觉内心颤抖了一下，心说老天爷可真眷顾我啊，本想抖个机灵开两个自己的玩笑，可情绪瞬间失控，霎那间眼睛湿润，大脑一片空白，肺癌两个字把我打得喘不过气来。 迈着沉重的脚步，在医院找个椅子坐下，思绪乱飞，脑海里放电影似的划过一些画面：家人亲朋，过去的，未来的……乱七八糟的瞎想完，无奈的一笑，面对现实吧，呵呵～既然被馅儿饼砸到了那就吃吧，甭管啥馅儿的。 作为一名70后，突然从生活幸福事业顺利憧憬未来的天堂，掉落到癌症晚期生命倒数的地狱，当时内心也是非常崩溃的，愤怒-惊慌-恐惧-焦虑-绝望-无奈……各种坏心情轮番占据脑袋。 当然了，坏情绪自然打不垮我。随着心态慢慢释然，终于开始面对现实以后，当我对抗癌治疗的目的和意义有了正确的认识以后，我开始了与肿瘤细胞们“相爱相杀”的道路。 2 山穷水复 2017年，算是我有史以来最糟糕的一次春节，我可能也是确诊日期最“惨”的一位癌症患者。 当大年二十八得知了我被肺癌“背刺”的消息，虽然努力在劝慰自己，家人们也一起默契的装作其乐融融的样子，但我知道，大家的心里都压了块大石头。 更糟糕的是，由于赶上春节放假，及时诊疗就不用想了。在家休息的几天真是熬过来的，出虚汗、爱咳嗽，一咳嗽身体右侧的肋骨就很痛，每次咳嗽前都要做好心理准备，一手扶着右肋，一手扶着能用力倚着的地方，摆好姿势再咳，真的是非常痛苦。 好不容易熬过了春节假期，马上入院进行了一系列全面的检查，胸腹部增强CT、脑部增强核磁、骨扫描、B超等等一系列检查；同时，针对我的癌症病灶也第一时间进行了穿刺活检。 取得病理组织后，医生立马安排了病理诊断以及基因检测。诊断结果比我预想的还要糟糕：肺腺癌IV期，左肺原发灶4.5*4.1cm，肋骨骨转移，双肺转移，肺门及纵隔淋巴转移。同时基因检测并没有发现可以使用靶向药的靶点，仅有Kras和Tp53突变。 好吧，比确诊肺癌更糟糕的是，我的基因检测结果并不理想！ 主治医生根据诊断结果，安排了化疗联合抗血管药物的治疗方案，培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。别看这个方案现在相对普遍，在17年初，化疗联合贝伐珠单抗用药也算是比较前沿的方案了。当时也是小白一枚，以为治疗就会有效果，心怀美好的期待着尽快上治疗。 治疗前还有个小插曲。进行化疗时，医生问我要选择置PICC管还是输液港，当时也不太懂，只是觉得用PICC日常生活太不方便，输液港虽然要做个局麻的小手术，但是方便不影响生活，而且当时这家医院是输液港试点医院，可以医保报销大部分费用，就选择了输液港。现在看当时的选择是正确的，大家如果经济条件允许最好也选择输液港，只要当地医院方便能维护就好。 治疗的第一天，就深刻认识了什么叫做抗癌治疗的经济压力。医生开了处方，家人去医院旁的药店买药，化疗药物培美曲塞和血管抑制剂贝伐珠单抗都是自费药，国产培美一只两千多，贝伐一只五千多，一次三万多块就没啦。所幸，现在不少药物都纳入了医保，癌友们的经济负担应该是大幅减轻了。 培美+顺铂+贝伐的治疗方案用了两个疗程，副作用主要有：一是肠胃反应，因为提前吃了止吐药挺管用倒是没吐，就是恶心，有三四天基本吃不下饭，饿得前心贴后背的也吃不下，喝水都恶心；二是用药后乏力嗜睡虚汗出的厉害，睡觉醒来睡衣床单被子都是湿的，副作用虽然很难受但是总算也熬过来了。 第三次化疗，来到评估的时间了。遭了这么多罪，内心满怀期待治疗能有“神效”，却被检查结果迎面泼了一盆冷水，浇个透心凉。原发病灶虽有一定缩小，但是却出现了新发病灶，疗效评估为进展，即代表着方案无效。 当时自己也开始学习了解了一些癌症常识，知道Kras突变化疗效果不太好，但是却完全没想到疗效竟会这么差！一线治疗无效，当时整个人都不好了，甚至觉得一年都很难撑过去，内心也很迷茫，山穷水复，敢问路在何方？ 晚期肺癌病理确诊单 3 柳暗花明 两次化疗无效被评估为进展后，对于后续治疗方案，主治医生给了两个建议：一是继续使用二线化疗方案，选择紫杉醇类+卡铂+贝伐，二是尝试最新的免疫疗法PD-1抑制剂。 别看现在免疫治疗已经普及开，成了“国民抗癌药”，可在2017年的中国，不少医生都不太熟悉这个药物。 初闻PD-1，我也是一头雾水，只是听一个朋友说起过他的用药经历。再有就是知道这个药物国内还没有上市呢，要通过代购或者去港澳购买，价格堪称“天价”。 思前想后，再想想我的失败的一线化疗结果，为了自己的小命还是决定尝试PD-1抑制剂。说来真要感恩我的主治医生，在当时PD-1并没有上市的情况下告知我免疫治疗的前沿医学——O药、K药，以及刚上市不到一年的T药，并承诺可以给我输注。主治医生的坚定，让我心中燃起一线希望…… PD-1这是一款完全陌生的新药，疗效到底如何我心里也有些打鼓。毕竟药价这么高，而一旦无效又可能耽误病情。为求保险，我用穿刺剩下的病理组织进行了PD-L1表达的检测，尴尬的事件发生了：结果竟然是阴性！ 这段临时发生的小插曲把我搞懵了。这下怎么办？换药继续化疗？与主治医生做了沟通，主治医生认为即便是PD-L1检测，也可能出现假阴性的情况，况且PD-L1的表达情况并不是PD-1疗效唯一的判断标准。 好吧，我的生命我做主，化疗就算了，我选择PD-1治疗！对于疗效到底如何，我也甘于接受，愿赌服输。于是马上寻找购药渠道咨询价格，了解到自己到香港诊所就诊开药价格更优惠一些，还能顺路游玩散心。于是与香港的癌症诊所预约后，我果断踏上了求药之旅。 2017年4月25日，晴，北京，医院肿瘤科病房。第一支阿替利珠单抗T药，滴答～滴答～顺着输液器的生命线缓缓的流入我的体内，去尝试为我打开一扇希望之门。 ‘芝麻，开门吧’，情不自禁的，自己心中也祈祷，默念儿时读过的《一千零一夜》中的开门咒语。 由于病情正处于进展期，PD-L1表达又是阴性，为了尽早确定免疫治疗的治疗效果，我在第三次用药前就做了影像检查评估效果。 在惴惴不安的等待中，“北京喜讯传边寨”！一线化疗失败的我终于迎来好消息，T药评估有效！ T药使用后留念 4 风云突变 免疫治疗有了效果，我的抗癌路上终于见到了彩虹。 就这样每三周用一次药，每两个月做一次检查评估，一切都在向好的方向发展，主病灶持续缩小，转移灶逐渐都消失了，副作用也不大生活质量也挺好，又回到了岁月静好生活如常的状态。 转眼时间到了2017年8月下旬，T药也用完了第六次，有一天出门闲逛，买了一瓶矿泉水右手拿着，逛着逛着听见瓶子落地的声音，才发现不知不觉中水从手中滑落到了地上，当时也没在意。后来几天经常会出现手中拿的东西往下滑攥不住的情况，当时还以为是药物的副作用，手上没劲导致的。 […]

近几年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。美国免疫学家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 和日本生物学家本庶佑 (TasukuHonjo) 凭借「发现负性免疫调节治疗肿瘤的疗法」获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。 与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同, 肿瘤免疫疗法是利用人身自身免疫系统对肿瘤进行杀伤。那么关于免疫治疗，你到底了解多少呢？ 接下来，小编带大家一起认识肿瘤免疫治疗 什么是免疫疗法？它是如何起效的？   免疫疗法，也称为生物疗法，是一种新型肿瘤治疗方法，可增强身体对抗癌症的天然防御能力。它使用身体或实验室制造的物质来改善或恢复免疫系统功能。   恶性肿瘤是机体正常细胞恶变的产物, 具有不断增殖并有可能在体内转移的特点。 为了生存和生长, 肿瘤细胞能够采用不同策略抑制人体的免疫系统, 使其不能正常地杀伤肿瘤细胞, 其根本原因有很多，归根结底有两个： 1.癌细胞通过伪装，与正常细胞无异，使得免疫细胞无法识别和杀灭肿瘤； 2.体内免疫细胞数量下降，没有足够的兵力（杀手T细胞）去消灭癌细胞。   而免疫疗法会通过以下方式来阻止或减缓癌细胞的生长。 1.利用免疫相关物质激活并辅助免疫系统来更好地识别和攻击癌细胞。 2.采用疫苗类物质让机体产生对抗肿瘤的抗体。 3.通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制来消灭癌细胞。   免疫疗法和传统的药物治疗有什么区别？ 靶向治疗和化疗都是通过药物的细胞毒性，直接杀死癌细胞，而免疫治疗则是通过激活自身免疫来对抗癌细胞。   1.适用范围不同：与靶向药不同，它不区分肿瘤来源、广谱，可对多种实体瘤有效。 2.原理不同：免疫疗法是激活我们自身免疫系统击败癌症，比化学药物的整体副作用要小得多。 3.疗效更佳：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈。   免疫疗法的类型有哪些？ 目前，免疫疗法总共分为以下五大类：   免疫检查点抑制剂  PD-1 / PD-L1和CTLA-4途径是一种肿瘤细胞逃脱免疫细胞攻击的自我防护机制，这些途径通常被称为免疫检查点。 免疫检查点抑制剂可以阻断这些途径，使免疫系统能够发现并应对癌症，它就可以阻止或减缓癌症的发展。   截止目前，已有8种PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在欧美几十个国家上市，包括6种PD-1抗体和2种PD-L1抗体。   免疫调节剂  与单克隆抗体一样，免疫调节剂也可以帮助免疫系统杀伤癌细胞。大多数非特异性免疫疗法在放化疗之后或同时给予。这类非特异性免疫疗法两种常见的类型：   干扰素：干扰素α是癌症治疗中最常用的干扰素类型。 白细胞介素：白细胞介素有助于免疫系统产生破坏癌症的细免疫胞。常用的有白细胞介素-2（IL-2）。    过继性细胞疗法 过继性免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，采用特定的技术，严格控制环境在体外培养，使其数量扩增成千倍增多，并通过删选或特定修饰使其靶向杀伤能力增强，然后再回输到患者体内， […]

▎临床问题： 针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者，PD-1抑制剂作为新辅助治疗方案的长期有效性与可行性如何？ 程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂已被证实在包括NSCLC在内的多种癌症中具有可行性和有效性。但很少有研究对PD-1抑制剂作为新辅助治疗的有效性进行长期随访评估。在这项对NSCLC患者进行为期3年随访的1b期研究中，报告了接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗的患者的临床结局。Journal of Thoracic Oncology的一项研究表明：接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗时，PD-L1表达阳性且肿瘤突变负荷高的NSCLC患者具有良好的临床结局。 研究发表截图 ▎研究方案： 对IA-IIIB期的NSCLC患者共使用两次剂量的信迪利单抗（静脉注射，200mg）。在第一剂信迪利单抗注射后的29至43天内进行手术切除治疗，其后再注射第二剂。所有患者在入组时和手术前都接受了正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT），以评估给予PD-1抑制剂后的肿瘤代谢情况。其次，该研究还在32名符合条件的患者中，评估了程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达，并对其进行探索性分析。主要终点为安全性。总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、事件生存率（EFS）和主要病理性反应（MPR）是关键的次要终点。平均随访时间为37.8个月。 ▎主要发现： 平均随访的37.8个月期间，在R0期接受了切除术的患者中，3年OS率为88.5%，3年DFS率为75.0%。 在PD-L1表达阳性的患者中，3年OS和DFS率分别为95.5%和81.8%。 8例患者肿瘤复发，其中包括了肿瘤局部复发、肺转移、脑转移和骨转移。 PD-L1≥1%的患者比其他亚组具有更有利的临床结局（HR，0.275；95%CI，0.078-0.976）。 从该研究团队在既往文章中首次报告以来，在3年的随访时间中没有再发生新的不良事件（AEs）。 ▎不足与展望： 总的来说，这项研究是对接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗的NSCLC患者长期生存率的首次研究报告。且在为期三年的随访中，PD-L1表达阳性且肿瘤突变负荷高的患者具有更良好的临床结局。 参考资料： https://www.jto.org/article/S1556-0864(22)00216-7/fulltext    

到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市，竞争愈发白热化。 文 | Linan               当万金油PD-1遇上医保谈判，三年间，国产PD-1企业真实销售如何？“四小龙”中谁才是赢家？另一边，国产PD-1头部企业海外赛也开启，牵手跨国药企，闯关美国，征途是“星辰大海”，PD-1逐渐成为国内Biotech的练兵场…… 01 最新医保价执行，国产PD-1企业首季业绩揭晓 2021年双十一前后，新一轮医保谈判开启，各家PD-1企业携新适应症入围谈判。信达和百济神州的PD-1此次新增的主要是肺癌和肝癌等大适应症，降价进入医保目录的意愿更为强烈；君实、恒瑞的PD-1新增的主要是小适应症，降价压力较小。 最终，信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症分别以62%、33%、8.9%的降幅进入2021版医保目录。恒瑞放弃了自家PD-1新增适应症进入医保目录的机会。 2021版医保目录自2022年1月1日落地执行，至今已有四个月。近日，国产PD-1企业相继公布了2022年第一季度财报。数据显示，信达生物、百济神州的PD-1销售成绩旗鼓相当，不过同比去年，两家产品的销售额一个下滑22%，一个增长13%，君实则表示拓益同比、环比均显著增长，从低谷逐步回归正常。具体如下： 君实生物：特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）在实行2021版国家医保目录新价格后，2022年第一季度实现销售收入人民币1.1亿元，同比、环比均显著增长。君实表示，拓益国内市场的销售活动已经走出低谷逐步回归正常。 在2022年Q1财报里，信达生物并未直接透露PD-1信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）的销售额。截至2022年一季度，信达已有7款产品获批上市，总产品收入超过10亿元，相比2021年同期持续保持两位数增长，该业绩主要源于已获批商业化产品组合的持续放量。这当中，达伯舒新增三项一线大适应症进入新版国家医保目录，该产品的患者使用率及销量持续增长。 据其合作伙伴礼来今年一季度财报数据，信迪利单抗一季度销售额8500万美元，约合5.6亿元人民币，同比下滑22%，主要是由于医保降价导致。医保降价的影响从去年四季度开始显现，并持续至今，销售额则处于缓慢恢复阶段。 百济神州2022年一季报显示，PD-1抗体药物替雷利珠单抗（商品名：百泽安）一季度国内销售额5.57亿元，上年同期为3.17亿元，目前所有5项符合条件的获批适应症已全部进入国家医保药品目录。据悉，医保报销范围扩大带来的新增患者需求持续推动了百泽安的市场渗透率和市场份额的扩大。 由于没有谈判成功，恒瑞的卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）还是保持去年的价格。恒瑞2022年一季度实现营业总收入54.8亿，同比下降20.9%；实现归母净利润12.4亿，同比下降17.4%。在艾瑞卡的销售额上，恒瑞继续保持神秘，并未对外界透露具体销售数据。同时，其一季度显示，进一步加大创新投入力度，研发费用达到10.07亿元。 02 沉默的第一名，奋起直追的后来者 国产PD-1产品从2019年才开始陆续进入商业化，从近年来的销售情况来看，恒瑞的艾瑞卡虽然获批晚，但是销售额一直排在前列。 2020年，恒瑞的艾瑞卡全年销售额近50亿；2021年，虽然受85%的医保降价影响较大，艾瑞卡销售额下降15%至41亿人民币，但仍遥遥领先同行；君实的拓益虽然是首个上市的国产PD-1，但是由于内外因素影响，该产品也从先发优势上慢慢往下，不知未来能否跟上队伍；信达和百济神州的PD-1虽然销售额不及恒瑞的，但整体上保持增速。 去年是恒瑞最为难过的一年，市值蒸发6000亿，昔日的医药一哥宝座也拱手让人，股价惨跌。即便是PD-1销售依然排名第一位，老大哥也开始一声不吭，甘心做沉默的销售冠军，不直接向外界披露这一产品的具体销售额。然而，很多机构还是从侧面数据预估出来，即便增速为负，恒瑞的PD-1依然目前国产PD-1里卖得最好的。 同比呈负增长，也确实没有必要拿出来说。而且“老大哥”正醉心于转型，依然保留着志在千里的雄心，陆续又上市多款产品，以及拥有数款潜力产品。只是目前，没有几款产品的销售额能与PD-1媲美，而且国内PD-1市场竞争白热化，也给后续销售带来很多不确定因素。 抗癌神药PD-1上市没多久，医保谈判紧随其后。从前两年进入医保目录的销售情况来看—— 2019年，信达生物的信迪利单抗以64%的降幅成功进入医保目录，年费用由28万元降到9.67万元/年，成为首个进入医保目录的国产PD-1。2020年1月1日，2019版医保目录正式落地执行，2020年信达生物的达伯舒创下了超22亿的年销售额，是同期内未进入医保目录的拓益的两倍。医保效应，立竿见影。 2020年，君实、恒瑞、百济神州的三款PD-1以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接降到5万元/年。2021年3月1日起开始执行医保谈判价格，纵观2021年全年销售额，恒瑞、君实的PD-1销售下滑严重，其中最为严重的是君实。 在2021年财报里，恒瑞坦言，卡瑞利珠单抗价格降幅达85%，加上产品进院难、各地医保执行时间不一等诸多情况，造成卡瑞利珠单抗销售收入同比下降；君实则表示是因为销售团队频繁调整，以及拓益仅有小适应症纳入医保目录，2021年销量虽然有所提升，但未能实现“以价换量”等因素而导致其PD-1销售收入出现负增长。 可以看到，“玩家”越来越多，即便有医保放量，企业的销售额再也没有出现好几倍增长，市场在重新洗牌，甚至是有朝摊平趋势发展。 2021年，信达、百济神州、君实的PD-1新增适应症又进一步降价进入医保目录，按照70%、80%的医保报销比例（具体以地方为准）来计算，患者医保后年治疗费用可以低于1万。只有恒瑞选择了不降价，两项新增加的鼻咽癌计划在2022年与届时获批的新适应症一并再次申报。2022年的销售成绩，对于国产PD-1企业们来说也是一场实力较量。 截至目前，国内共有13款PD-1/PD-L1药物获批上市，其中4家为进口，9家为国产。值得关注的是，2021年新获批的康方生物的派安普利单抗、康宁杰瑞的恩沃利单抗，分别于2021年8月和年底启动商业化，全年销售额分别为2亿、1161万元。 据浦银证券统计，国内获批适应症最多的为百济神州、恒瑞和默沙东的PD-1，均有8项适应症获批，遥遥领先于其他竞品。除已获批的产品外，嘉和生物的杰洛利单抗、乐普生物的普特利单抗、李氏大药厂的首克注利单抗、科伦博泰的泰特利单抗以及恒瑞的PD-L1阿得贝利单抗也已申报上市，国内PD-1/PD-L1赛道日益拥挤。 安信证券预计，到2022年底将陆续有16款PD-1/PD-L1单抗在国内上市，竞争愈发白热化。这样的情形，不论是对PD-1头部企业还是后来者们来说，都不容盲目乐观。   03 征途是“星辰大海”，国产PD-1们紧盯海外市场 业内戏称，PD-1已经成为了国内Biotech的练兵场。这个比喻很形象。 国内PD-1/PD-L1赛道拥挤，国内企业纷纷盯向了更为广阔的国际市场，也不约而同的与国外知名药企们合作。 例如信达牵手礼来：2015年3月，两家公司就首次宣布在肿瘤领域达成合作，包括将在中国共同开发和商业化信迪利单抗；2020年8月，礼来与信达生物进一步扩大信迪利单抗的合作范围。礼来获得该产品在中国以外地区的独家许可，将助力其走向北美、欧洲及其他地区市场；2021年起，信达与礼来重新对信迪利单抗在国内的销售进行了安排。据了解，信迪利单抗在国内市场的推广已经全部交给信达来完成。 在2021年2月，君实与阿斯利康、Coherus分别达成合作，进一步推广特瑞普利单抗。其中，与Coherus就特瑞普利单抗的授权合作也是君实2021年总营收中的重要来源之一。 ——君实与阿斯利康制药达成商业化合作，授予其特瑞普利单抗在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应症的独家推广权，以及所有获批适应症在非核心城市区域的独家推广权。不过，该合作不到一年就以分手“告吹”。 ——君实与美国Coherus公司合作，君实授予Coherus特瑞普利单抗在美国和加拿大开发、制造、商业化、销售及以其他方式开发特瑞普利单抗的独占许可，并因此获得1.5亿美元的首付款，以及累计不超过3.8亿美元的里程碑款，外加任何包含特瑞普利单抗的产品在Coherus区域内年销售净额20%的销售分成。 百济神州选择了诺华。2021年9月，百济神州与诺华成功达成合作与授权协议，授权诺华在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化替雷利珠单抗。诺华支付6.5亿美元首付款，以及至多15.5亿美元潜在里程碑付款。    恒瑞则是从与美国企业合作转战韩国。2015年，恒瑞将卡瑞利珠单抗的海外权益出售给美国Incyte公司，但2018年2月，两家公司终止合作开发；2020年4月20日，恒瑞与韩国CrystalGenomics Inc.公司签署协议，以8775万美元交易总额将卡瑞利珠项目许可给CG公司，同时获得CG公司的销售分成，CG公司将获得卡瑞利珠单抗在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利，被许可进行研发和销售卡瑞利珠单抗用于所有人类疾病…… 另一边，信达、君实、百济神州、康方等已相继向FDA提交了PD-1抗体药物的BLA（生物制品执照申请），并在今年陆续迎接FDA的“审判”。 2022年3月24日，美国FDA未能批准信达生物信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的上市申请。FDA建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。 2022年5月2日，原本极为有希望成为首个海外上市的PD-1产品，也因为疫情等因素暂停。君实的特瑞普利单抗的BLA申请收到FDA的完整回复函，要求进行一项质控流程变更。君实计划与在2022年仲夏之前重新递交上市申请。 2021年9月，美国FDA受理了百济神州的替雷利珠单抗的BLA，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。2022年4月28日，百济神州宣布，替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期或转移性食管鳞癌患者的全球3期临床试验RATIONALE 306达到总生存期的主要终点。 另外，2021年5月，康方生物派安普利单抗向美国FDA提交BLA申请，申请适应症为：三线治疗转移性鼻咽癌。派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已经获得了FDA授予突破性疗法认定和快速审批通道资格；恒瑞在2021年财报里透露，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心Ⅲ期研究已在中国递交上市申请，项目团队已经启动美国FDA的BLA/NDA递交前的准备工作，已完成与FDA的多轮沟通，计划将在2022年递交。 […]

在PD-1抑制剂上市后的两三年，国内外学术界就开始报道一种可怕的现象：对于少数患者，接受PD-1抑制剂治疗，尤其是PD-1抗体/PD-L1抗体单药治疗的时候，有可能不仅没有效果，而且反而会诱发肿瘤爆发进展，从而导致患者快速去世。 这类PD-1抑制剂导致的爆发进展，在恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、消化道肿瘤等多种实体瘤中均可发生，同时还发现与患者用药时年龄太大、合并胸腹水、携带EGFR/MDM2/MDM4突变有关。相关情况，咚咚癌友圈做过多次报道：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！ 不过，关于PD-1导致的肿瘤爆发进展，一直以来有专家保持怀疑，因为虽然的确可以观察到5%-10%左右的晚期实体类患者接受了PD-1抗体治疗后出现肿瘤快速增大增多、疾病快速进展、患者在很短的一两个、两三个月内去世，但是这些现象到底是PD-1抗体导致的，还是原本就存在这么一群不幸的患友，其疾病已经很危重，不接受任何治疗，也会以同样的速度进展？——也就是说，在这小群危重的晚期实体瘤患者中，PD-1抗体只是没有疗效，并没有“往悬崖那边推了一把病人，加速患者死亡”。 为了厘清这个悬而未决且十分重要的学术难题，必须找到一组大样本的随机对照研究，一组用了PD-1抗体，一组是完全的安慰剂对照（而不是其他治疗），否则结果没有说服力。 学术界一直在等待这样一个有说服力的大型研究，近期终于出现了：来自美国、日本、韩国、德国和我国台湾地区的科学家，将一项在晚期胃癌和一项在小细胞肺癌中开展的3期临床试验，进行了2次分析。 ATTRACTION-2是一项国际多中心3期临床试验，入组的是至少2种标准治疗失败的晚期难治性胃癌患者，一组接受单药O药治疗，一组接受彻底的安慰剂对照，按照2:1的方式随机分组，一共493名患者入组，一组分到O药组，一组分到安慰剂对照。   另外一个小细胞肺癌的临床试验是CheckMate-451，入组的是接受一线化疗后疾病没有进展的小细胞肺癌患者，一共834名患者入组，1:1:1分组，一组接受O药治疗，一组接受O+Y双免疫治疗，一组接受安慰剂对照。 这一次专家们把这两个大型临床试验中，有足够的影像学片子可以分析的患者，全部拿了出来，然后按照3种不同的定义来分析爆发进展：治疗后第一次影像学复查肿瘤增大超过20%、超过50%和超过100%。   结果显示：在晚期胃癌的ATTRACTION-2试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组和单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，甚至O药组还略低一些，分别是33.7% vs 46.1%，6.2% vs 11.3%，1.6% vs 1.7%。   言外之意，接受PD-1抗体治疗，并没有让更高比例的患者出现疾病快速进展，出现疾病快速进展的患者比例在完全不接受任何治疗，单纯接受安慰剂的患者里其实更高。这意味着，晚期胃癌患者中的一小部分出现疾病快速进展，是这部分患者肿瘤难治的自然表现，并不是PD-1抗体“害”的。   同样的现象，在小细胞肺癌的临床试验中，也得到了证实。在广泛期小细胞肺癌参与的CheckMate-451试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组、O+Y、单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，分别是27.1% vs 27.4% vs 45.7%，10.2% vs 11.2% vs 22.3%，2.8% vs 2.8% vs 6.3%。 从数字上看，免疫治疗参与以后，相比于单纯的安慰剂对照，出现疾病快速进展的患者比例其实还是降低的，免疫治疗虽然没有帮上大忙，但是没有害病人病情加速进展。 这篇重磅论文的出现，可以一定程度缓解肿瘤病友接受PD–1抑制剂治疗的顾虑。对于其他条件符合，也符合治疗和药品说明书推荐的适应症，那么该接受PD-1抗体治疗的患者，还是要勇敢的接受免疫治疗，肿瘤爆发进展或许只是一个伪命题。 参考文献 [1]. FerraraR, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive disease in patients withadvanced non-small cell lung cancer treated with […]

程序性死亡受体-1 (PD-1)免疫检查点抑制剂(ICIs)在肝细胞癌(HCC)患者中产生了令人鼓舞的结果，尤其是以免疫为基础的联合治疗更是颠覆了肝癌治疗的格局。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)作为最常用的基于细胞的免疫疗法，对多种癌细胞显示出溶细胞活性，对HCC有令人鼓舞的初步疗效。最近有研究报道，CIK联合抗PD-1抗体治疗可为转移性肾癌和非小细胞肺癌患者提供一种实用的治疗选择。然而，在HCC患者CIK进展后进行抗pd -1抗体治疗尚未见报道。探索新的治疗方法，实现肝癌治疗的个体化和精确化，可能是未来临床研究的思路。今天我们就给大家介绍两例肝癌患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗失败后，通过抗PD-1抗体治疗获得完全缓解(CR)。 案例一： CIK细胞疗法耐药后换用替雷利珠单抗， 6个疗程达CR 患者男性，75岁，有乙肝、冠心病、房颤病史，2017年10月因腹胀入院。腹部MRI显示多发肝肿物部分融合，考虑HCC，Child-Pugh分级A级(5分)。HBV-DNA检测结果为6.25×10^5 IU/mL，血清α-胎蛋白(AFP)水平正常，血清CA199为52.26 ng/mL。肝活检病理结果为肝内胆管癌(ICC)，低分化，MUC1阳性(+)。最后，病理证实为T2N0M0期II期原发性肝癌、代偿性乙型肝炎肝硬化、心律失常/房颤。 2017年11月和2018年1月，患者接受了经动脉化疗栓塞(TACE)治疗，期间他在瑞戈非尼治疗2个周期(6周)后诱发严重房颤，并停止治疗。2018年3月，腹部CT显示肝脏S6病灶残留活动性增加，肝脏S5有新的活动性病变，其余病灶变化不大，疗效评估为疾病进展(PD)。 随后，该病例被纳入临床试验，用经双特异性抗体激活的CIK细胞处理4个周期。2018年8月19日CA-199复查正常，根据实体瘤(RECIST)疗效评价标准或改良RECIST疗效评价标准将疗效评定为稳定疾病(SD)或部分缓解(PR)，肿瘤活性明显降低。 2018年10月，腹部MRI显示肝脏S5、S6病灶明显大于之前，非靶区病灶继续坏死吸收。AFP水平增加到245.3 ng/mL。肝脏S5、S6病灶行超声引导下微波消融及肝穿刺活检。术后病理为混合型HCC-ICC(cHCC-ICC)，中分化。免疫组化结果显示，GPC-3(+)、肿瘤突变负荷(TML)为20.1 Muts/Mb (TMB-H)，其他无明显突变。术后肝脏病灶完全消融。但患者出现肝脓肿，经消炎引流治疗2个多月后痊愈，肿瘤完全坏死，AFP为177.1 ng/mL。 2019年2月，腹部增强MRI显示原发性ICC结节消失，肝右叶2个结节为活动病灶， AFP水平再次升高至203 ng/mL，继续给予5个周期的双特异性抗体偶联CIK (GPC-3)治疗。2019年12月，肝脏病灶明显增大，出现新病灶，AFP为4553 ng/mL，疗效评估为PD。 2019年12月19日再次行肝活检，术后病理为HCC，中分化。基因检测显示没有明显的突变。患者于2019年12月2日接受TACE治疗，因新冠肺炎未进行复查治疗。2020年4月腹部MRI显示肝内肿瘤进展明显，AFP水平为20550 ng/mL。自2020年4月26日起，患者接受抗PD-1抗体治疗(替雷利珠单抗静脉注射200mg，每3周1次)，共10个周期。2020年7月16日(4个疗程)，以PR评价疗效，AFP水平降至8.7 ng/mL。2020年10月，疗效评估为CR。目前患者仍在接受替雷利珠单抗免疫治疗，且耐受性良好。 案例二： HBV相关性肝癌患者CIK无效后 信迪利单抗治疗4个周期即达CR 患者女性65岁，有高血压、II型糖尿病病史，2016年7月在当地医院确诊为HCC，行射频消融术。2017年9月来院就诊，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病变。2017年9月12日，患者接受微波消融，直至病灶完全消失。2018年9月，腹部MRI增强显示肝脏多发新的活动性病变，AFP为806.2 ng/mL, Child-Pugh分级为5分。2018年9月11日行微波消融及肝活检，术后病理结果为中分化HCC。免疫组化显示GPC-3(+)、CK7(-)、CK19(-)、CD34 (vascular+)和MUC1(-)。最后，患者被确诊为原发性肝癌、乙型肝炎肝硬化、高血压、II型糖尿病。 2018年10月至2020年3月，同样入选上述临床试验，应用双特异性抗体偶联CIK细胞(GPC-3)治疗4+4个周期。在此期间，根据RECIST或改良RECIST，疗效为SD。2020年3月，患者因病情进展停止CIK治疗，分别于2020年3月、6月行介入治疗。 2020年8月，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病灶，部分病灶比以前略大，部分病灶是新的。AFP水平为911.4 ng/mL。疗效评定为PD。2020年8月18日起接受抗PD-1抗体治疗(信迪利单抗静脉注射200mg，每3周1次)。 2020年9月，PD-1治疗因免疫性腮腺炎的发生而暂停，激素休克治疗后病情好转。2020年10月13日(PD-1治疗1个疗程后)，疗效评价为PR,AFP水平降至13.88 ng/mL。2020年12月26日(使用4个周期PD-1治疗后)，评价疗效为CR，AFP水平为3.38 ng/mL。目前患者仍在接受信迪利单抗免疫治疗，耐受性良好。 病例总结 最近，一项荟萃分析证实了CIK细胞免疫疗法在HCC辅助治疗、晚期或二线治疗中的可行性和有效性。CIK治疗可以提高肝癌患者的无进展生存期，但不能显著提高患者的总生存期，说明CIK治疗的非特异性并不能使所有肝癌患者受益。此外，CIK细胞的特异性识别能力有限，当CIK细胞在体内被稀释时，不能有效地作用到肿瘤部位。靶向癌症相关抗原粘蛋白1 (Mucin 1)或Glypican 3 (GPC-3)的抗体与CD3抗体化学结合，识别T细胞，形成双特异性抗体结合的CIK细胞，以帮助T细胞杀死癌细胞。 2例患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗进展后经抗PD-1抗体治疗后，取得CR，表明该治疗方案可获得良好且持久的临床反应，也意味着双特异性抗体偶联CIK免疫疗法在既往进展后进行抗PD-1抗体治疗可能对HCC患者有效且安全，这可能为今后肝癌的治疗提供新的思路。但这种治疗方案抗肿瘤反应的确切机制尚不清楚，因此，还需要进行更进一步的临床研究来探索。

外形神似葡萄，有着紫红色外皮和黄色的果肉，果实大小类似樱桃（仅有2-3cm），成熟时活像一个缩小了很多的石榴——这种新奇的水果，叫做卡姆果，原产于南美洲亚马逊河流域。   相信不少读者和我一样，在此之前从未听说过这种水果的名字，但事实上是这个新奇的水果正在被越来越多的人关注到。 卡姆果有着非常两极分化的评价：吃过它的人，称它的口味让人难以接受，品尝起来奇酸无比，还带有苦涩味；但喜欢它的人，则认为它在营养价值方面具有其他水果难以企及的优势。 在百科词条中，是这样描述卡姆果的：卡姆果近年来受到护肤品和营养学界的追捧，这是因为卡姆果的维生素C非常高，是公认的“维C之王”猕猴桃的近30倍。最重要的是其含有抗氧化能力出众的多酚类物质。 当然，今天我们这篇文章并非介绍卡姆果所具备的营养价值，而是要重点科普一个脑洞大开的临床研究： 来自加拿大的蒙特利尔大学Bertrand Routy研究团队，在了解到卡姆果的神奇功效后，天马行空的猜想卡姆果是否会对癌症治疗起到一定辅助作用，并开展了系列研究。 研究结果非常让人惊讶：卡姆果竟然真的能帮助抗癌药物疗效提升，准确说来是帮助癌症免疫治疗的疗效提升，并且在小鼠身上得到了证实（研究结果发表在著名医学期刊《Cancer discovery》上）。 到底卡姆果是如何帮助癌症免疫治疗的？这一切还要从它其内的特殊物质说起。除了刚刚提到的维生素Ｃ以外，卡姆果内还含有大量的多酚类生物抗氧化剂物质，包括栗木鞣花素、没食子酸等，以及花青素、类黄酮等。 而其中对提升癌症免疫治疗效果起到关键作用的，则是这种叫做栗木鞣花素的物质。 说起来简单，事实上Bertrand Routy团队在确定卡姆果辅助抗癌效果这一问题上，耗费了大量的研究精力。 确认卡姆果抗癌效果   研究伊始，团队成员们首先要做的，就是确认卡姆果到底有没有辅助抗癌的效果。在这个研究步骤，研究人员们分别采用了患有纤维肉瘤以及患有乳腺癌的小鼠，分别对这些小鼠进行PD-1治疗。 不同的是，临床研究组的小鼠采用了PD-1联合卡姆果治疗，而对照组则采用了PD-1联合普通的纯净水进行治疗。研究结果发现，PD-1联合卡姆果对两种癌细胞的生长都表现出了明显的控制作用，而对照组相比疗效并不惊艳。（事实上临床研究还添加了更多对照组别，例如PD-1抑制剂的同型抗体IsoPD-1，为方便大家理解，这里只对两个关键研究组别进行分析） PD-1联合卡姆果对两种肿瘤生长的抑制效果 确认卡姆果与益生菌、PD-1抑制剂之间的关系   为什么卡姆果会出现辅助抗癌效果，而不是苹果、橙子或猕猴桃？几经研究，研究团队们将关键机制锁定在了卡姆果与益生菌的关系上。 在既往的研究中，我们已经证实了卡姆果能增加肠道中嗜粘杆菌和双歧杆菌的丰度，而益生菌恰恰是帮助免疫治疗起效的关键。于是，研究人员们再进一步设计了关于卡姆果与益生菌、抗癌药物之间疗效的科研实验： 这一次，研究人员们设置了两个不同的实验组别，将水治疗过的小鼠肠道菌群（对照组）与卡姆果治疗过的小鼠肠道菌群（实验组）分别移植到三种不同的患癌小鼠模型中。 结果发现：只有来自卡姆果组小鼠的肠道菌群移植具有改善PD-1疗效的作用。通过进一步的分析，研究人员发现卡姆果组小鼠肠道内瘤胃球菌的比例明显增加。 卡姆果小鼠的PD-1疗效明显提升 在后续的科学研究中，研究团队们进一步通过小鼠实验发现了正是卡姆果中的栗木鞣花素这种物质在促进益生菌提升免疫治疗效果的过程中起到了关键作用： 栗木鞣花素与肠道益生菌中的瘤胃球菌相互作用，改变肠道益生菌情况从而产生了提升免疫治疗效果的作用。二者相辅相成，缺一不可。 而更重要的是，研究者们发现卡姆果不仅能帮助PD-1疗效提升，还能帮助PD-1耐药的小鼠重新恢复PD-1治疗敏感性。 通过一系列复杂的人体反应，这种来自南美的神奇水果最终成为了帮助癌症免疫治疗疗效提升的辅助帮手。当然，这一切只是停留在论文的临床研究中，停留在小鼠实验中。 我们也迫切的希望能有更多针对癌症患者的初步临床启动，针对卡姆果以及其关键物质栗木鞣花素对患者免疫治疗辅助作用的具体数据尽快出炉。 同时，我们注意到，在各大购物APP中搜索卡姆果，都能出现一堆各类所谓的“营养果粉”。但由于缺乏足够的人体临床数据，在具体数据披露之前，我们并不清楚卡姆果是否能真的对癌症患者的免疫治疗有着较大帮助。因此也希望各位患者不要盲目追捧所谓的卡姆果“营养果粉”，避免造成不必要的经济浪费。  

早用早好是免疫治疗的一个显著特点。趁着癌症患者的身体状况较好，免疫力较强的时候及时应用免疫治疗药物，可以更有效调动患者的免疫力，战胜癌症。 不过依然会有人因为种种原因，把免疫治疗当做最后一根救命稻草，甚至到病情十分危重，濒临死亡时才用上免疫治疗。免疫治疗在这些人中的治疗效果是怎样的呢？ 近日，佛罗里达大学的Matthew D. Bloom等人分析了佛罗里达大学健康癌症中心和附属医院中，在去世前30天内接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的97位患者，其中40%的患者仅接受了一剂ICI治疗。 面对癌症，不少患者会有这样的担心：我做化疗，会不会反而死得更快？虽然说积极化疗对绝大部分癌症患者是利大于弊的，但如果不顾患者的身体状况，一味进行化疗，那确实有可能导致患者死得更快。 特别是疾病发展到了终末期，身体状况很差的患者，在化疗中更容易出现比较严重的副作用，不但无法挽救生命，还会导致生活质量降低，甚至生存期缩短。因此ASCO将减少生命最后阶段化疗的使用作为一个指标纳入了其优质肿瘤学实践计划[2]，近些年来在癌症患者生命最后30天中的化疗使用量一直在稳步下降[3]。 不过ICI的诞生打断了这种趋势。随着免疫治疗的获批，转移性尿路上皮癌患者在生命最后60天内开始的系统性治疗数量，在2015到2017的两年间翻了一倍[4]，黑色素瘤和非小细胞肺癌患者也有类似趋势。 在生命最后阶段使用ICI的效果是怎样的呢？Bloom等人分析了2015年4月1日~2019年4月1日的4年间，在佛罗里达大学健康癌症中心及其附属医院中就诊，并在死亡前30天内使用过ICI的97位患者的数据。 这些患者所患癌种包括非小细胞肺癌（34人）、头颈癌（17人）、胃肠道癌（15人）、黑色素瘤（12人）和其它癌症（19人），93%是IV期肿瘤，25%有脑转移，使用的ICI种类包括K药、O药和T药。除了最后的ICI治疗之外，23%的患者先前没有接受过任何治疗，40%的患者先前接受过一轮其它治疗，36%的患者先前接受过两轮或更多轮次的治疗。 在治疗目的上，94%的患者都是把最后的ICI治疗作为缓解症状的一个手段。但也有5位患者希望能治愈自己的癌症，其中4人都接受过其它治疗。 在纳入研究的4年时间里，生命最后阶段使用ICI的患者逐年增多。全部97位患者按时间划分，9人属于第一年，20人属于第二年，第三年有28人，第四年占40人。 但统计这些患者的ICI使用情况却发现，他们中位使用ICI的剂次只有2剂，有40%的患者仅使用了1剂ICI。而在使用了2剂或更多剂次ICI的患者中，中位治疗持续时间也只有91天。 40%的患者仅使用了1剂ICI 研究人员还对比了这些患者在第一剂和最后一剂ICI治疗时的ECOG评分。在第一剂ICI时，这些患者的中位ECOG评分是1分，其中20%的评分是0，只有12%的评分是3。而到了最后一剂ICI时，他们的中位ECOG评分是2，只有12%的评分是0，17%的评分是3。 第一剂和最后一剂ICI时患者的ECOG评分 研究人员表示，这97位在生命最后30天内使用过ICI治疗的患者，ECOG评分较差，姑息治疗咨询普遍较晚，临终关怀登记率低，登记时间也较晚。他们虽然使用了大量的医疗资源，但并没有避免死亡，在生命最后阶段的生活质量恐怕也要比那些及时进入临终关怀的患者要差。 免疫治疗并不能成为癌症患者的最后一根救命稻草。 参考文献： [1]. Bloom M D, SakerH, Glisch C, et al. Administration of Immune Checkpoint Inhibitors Near the Endof Life[J]. JCO Oncology Practice, 2022: OP. 21.00689. [2]. Zdenkowski N,Cavenagh J, Ku Y C, et al. Administration of chemotherapy […]

免疫治疗已经成为非小细胞肺癌的标准治疗方法之一，不过这个非小细胞肺癌前面还得加个限定词——“无可靶向驱动突变的”。换言之，有可靶向驱动突变的非小细胞肺癌患者，治疗的首选还是针对其突变的靶向治疗。 靶向治疗效果虽然很好，但几乎无可避免地最终会发生耐药的问题。接受靶向治疗后耐药的患者，能否回过头来去使用免疫治疗呢？ 不久前的ESMO大会上，国产PD-1药物替雷利珠单抗公布了其治疗EGFR抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者的II期临床试验的首次中期分析数据[1]： 32位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者接受了替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了59.4%和90.6%。 1986年，美国生化学家Stanley Cohen获得了诺贝尔生理学或医学奖。他获奖的原因十分简单，发现了表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR），而后者正是如今肺癌靶向治疗中最重要的一个治疗靶点。 针对EGFR，科学家们首先开发出了吉非替尼和厄洛替尼这样的一代EGFR抑制剂。但无论吉非替尼还是厄洛替尼，它们都与EGFR的结合都不十分牢固，容易让癌细胞产生耐药性，于是便又有了阿法替尼等共价结合的二代EGFR抑制剂，却依然不能阻止耐药的发生。 后来科学家们发现，一代、二代EGFR抑制剂的耐药，60%以上都是T790M突变导致的，又针对这一突变体开发了以奥希替尼为代表的三代EGFR抑制剂。EGFR突变的肺癌患者无论是先用一代、二代的抑制剂再用三代抑制剂，还是直接使用三代抑制剂，大多都可以维持一年半以上的疗效[2]，但最终肿瘤还是会耐药。 目前，三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及因T790M突变之外原因对一代、二代EGFR抑制剂耐药的患者，基本处于无药可用的状态，只能选择化疗。而免疫治疗成为了他们一个新的希望。 EGFR发现者Stanley Cohen     本次试验一共招募了40位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗，4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。首次中期分析时32人完成了首次疗效评估，被纳入了疗效分析。   这32位患者中有15人为女性，17人的突变类型是19外显子缺失，14人是21外显子L858R突变。17位患者在之前的治疗中使用过一代/二代抑制剂和三代抑制剂，并都发生了耐药。10位患者在之前还接受过抗血管生成治疗。   32位患者中，19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅有3人的病情出现进展，疾病控制率90.6%。   特别是在EGFR19外显子缺失的患者和既往接受过抗血管生成治疗的患者中，替雷利珠单抗联合治疗的效果十分出众，客观缓解率分别达到了70.6%和70.0%。   不同亚组的治疗效果 安全性上，全部40位患者中有37人发生了不同程度的治疗相关不良反应，13人发生了较为严重的治疗相关不良反应，7人发生了严重的药物相关不良反应。主要发生的不良反应包括白细胞减少、中性粒减少、血小板减少、脱发、皮疹和感觉迟钝。 研究人员表示，替雷利珠单抗单抗联合化疗已经在EGFR抑制剂治疗失败的人群中初步显示出有希望的疗效和可控的安全性。这一试验将继续进行，持续检测治疗的安全性和有效性。 参考文献： [1]. Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. […]

近日，顶级期刊NEJM上公布了早期三阴乳腺癌使用K药新辅助治疗的III期临床试验Keynote-522的第四次中期分析结果[1]：在中位随访了39.1个月后，在新辅助治疗中使用K药+化疗的患者3年无事件生存率为84.5%，仅使用化疗的患者为76.8%。 相比仅使用化疗，K药的加入让早期三阴乳腺癌患者在3年内死亡或出现病情进展无法手术、局部或远处复发、第二癌症等不良事件的风险降低了37%。 三阴乳腺癌是乳腺癌中的“大魔王”。虽然乳腺癌整体的5年生存率已经达到了90%左右[2]，但哪怕是早期的三阴乳腺癌，5年生存率也只有77%[3]。 在2019年3月，FDA批准了免疫治疗药物T药用于晚期或转移性三阴乳腺癌的治疗。20年11月，K药也被批准用于不可切除或转移性的三阴乳腺癌。免疫治疗成为了晚期三阴乳腺癌治疗的一类重要方法（参考：星火燎原，免疫治疗正攻克最棘手的乳腺癌）。 当然，我们知道，免疫治疗要调动患者自身的免疫力，用得越早，患者自身越好，免疫力越强，就越容易获得更好的疗效。如果三阴乳腺癌患者能在疾病早期就用上免疫治疗，应当会有更好的疗效。 Keynote-522试验就测试了在三阴乳腺癌患者中早期应用免疫治疗药物K药的效果。研究一共招募了1174名II期或III期的三阴乳腺癌患者，其中784人被分配进入K药联合化疗组，390被分配进入化疗组。 K药联合化疗组患者要先接受一个或两个周期的K药联合化疗的新辅助治疗，之首接受根治性手术，术后继续使用K药做辅助治疗。而化疗组在新辅助治疗阶段仅使用化疗，而术后辅助治疗阶段只使用安慰剂。 在2020年2月的第一次中期分析中，K药联合化疗组的病理完全缓解率达到了64.8%，显著高于化疗组的51.2%[4]。这样的病理完全缓解优势能否带来患者的生存获益呢？ 在中位随访39.1个月时，K药联合化疗组的123位患者（15.7%）和化疗组的93位患者（23.8%）死亡或发生了病情进展无法手术、局部或远处复发、第二原发性癌症等临床不良事件，两组的3年无事件生存率分别为84.5%和76.8%。 在新辅助治疗和辅助治疗阶段加入K药，让早期三阴乳腺癌患者死亡或出现上述临床不良事件的风险降低了37%。 K药的加入显著增加了患者的3年无事件生存率 此次分析时，K药联合化疗组和化疗组分别有80名（10.2%）和55名（14.1%）患者死亡，估计两组的3年总生存率分别为89.7%和86.9%，尚无显著差异。但随着随访的继续，两组间生存率的差异应当会逐渐显著。 安全性上，K药联合化疗组和化疗组分别有34.1%和20.1%的患者发生了严重治疗相关不良事件，分别有4人和1人因治疗相关不良事件死亡。大多数的治疗相关不良事件都发生在新辅助治疗阶段。 研究负责人Peter Schmid教授表示：“这意味着三阴乳腺癌的治愈率大幅提高。仅在美国，这一新疗法每年将能拯救1万人的生命。” 目前，FDA已批准K药与化疗联合用于早期高危三阴乳腺癌的新辅助治疗，并在术后单独用于辅助治疗。 参考文献： [1]. Schmid, P., etal. (2022). “Event-free Survival with Pembrolizumab in EarlyTriple-Negative Breast Cancer.” New England Journal of Medicine 386(6):556-567. [2]. Siegel, R. L.,et al. (2021). “Cancer Statistics,2021.” CA: A Cancer Journal forClinicians 71(1): 7-33. [3]. Sikov W M,Polley […]

今天，小编沿着循证医学的方法，试着带大家比较不同PD-1用于肝癌治疗的价格。 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 重要事情说三遍，毕竟获得国家药监局适应症的方案是经过严格的临床研究验证，国家药监局认可的治疗方案，和没有获批使用的方案，混在一起比价格，完全不具有可比性。甚至有人拿没有III期临床研究数据（III期研究是公认的循证等级最高的验证药物疗效和安全性的研究）的方案和获批适应症的方案，放一起比较价格，那就没什么道理了，甚至是耍流氓了（真实世界或许有这样操作的，但是小编开头说了，一切沿着循证医学的方法讨论）。打个不太恰当的比喻，老板找人开大货车，拿A照的司机说一天工资300，拿C照的跑来说我更便宜一天100。两个没法直接比。 肝癌一线适应症的方案比比看， 究竟哪家强？ 信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一一线医保，性价比最高 。 我们将适应症获批认可的的肝癌一线治疗方案摆放在一起，做价格和疗效两个维度的比较，带着大家一起看看究竟有什么玄机？目前，肝细胞癌获批一线适应症的方案大致有以下几个： 信迪利单抗+贝伐珠单抗 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 仑伐替尼 索拉非尼 多纳非尼 目前其他PD-1产品，无论是卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗，还是特瑞普利单抗均未获批肝癌一线适应症，也就意味着那些PD-1不能获得一线医保报销。 首先，小编带大家看看疗效，肿瘤治疗药物选择主要看PFS（无进展生存时间）和OS（总生存时间）这些指标 从疗效角度，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，信迪利单抗+贝伐珠单抗、均通过大型III期多中心的临床研究，在PFS和OS等疗效数据上都显著优于索拉非尼；多纳非尼也证明疗效优于索拉非尼。详细如下： 信迪利单抗+贝伐珠单抗 > 索拉非尼（PFS：4.6个月vs 2.8个月；OS：未达到vs 10.4个月） 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 > 索拉非尼（PFS：6.8个月 vs 4.3个月；OS：19.2个月vs 13.4个月) 多纳非尼 > 索拉非尼（PFS：3.7个月 vs 3.6个月；OS：12.1个月vs 10.3个月） 仑伐替尼 = 索拉非尼（PFS：7.4个月 vs 3.7个月；OS：13.6个月vs 12.3个月） 补充说明下，研究之间不能将结果横向比较，不同研究统计设计、患者状态等不同，信迪利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的III期研究正赶上新冠病毒开始流行，两组用药和评估都受影响延迟。 从价格角度，这次信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一进入2022年一线医保，加上之前的一些已进入医保的方案，所有优于索拉非尼且一线获批适应症的方案中，免疫治疗方案里显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗性价比高。 信迪利单抗年费用3.67万元，按70%报销自付1.1万元； 贝伐珠单抗-达攸同（15mg/kg）年费用18.17万元，按70%报销自付5.45万元； 贝伐珠单抗-安维汀（15mg/kg）年费用是22.95万元，按70%报销自付6.9万元； 阿替利珠单抗 年费用13.12万元，无医保；  多纳非尼年费用9.33万元，双通道地区可报销，按70%报销计算自付2.79万元； 仑伐替尼多数医院目前可报销的只有原研乐卫玛，按12mg/d计算，年治疗费用11.66万元，按70%报销自付3.5万。 一线治疗临床常见的联合方案 价格比较 目前批准免疫用于肝癌一线的，只有信迪利单抗+贝伐珠单抗和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，但是在当前的肝癌治疗中，医生们采取靶向联合免疫的应用方案却十分普遍。 小编以仑伐替尼联合不同PD-1为基础，看看这种情况下病友们的价格花费情况： 从上面可以看到，靶向联合PD-1的方案中，PD-1价格表现最优的是信迪利单抗 […]

PD-1抗体、PD-L1抗体的出现改写了众多实体瘤的诊治指南，甚至改写了众多中晚期癌症患者的人生，让越来越多原来被判了死刑的病友重获生机。 不过，临床工作中依然存在着大量PD-1治疗失败的病友： ○ 首先，如果不加选择，绝大多数晚期实体瘤对PD-1抑制剂无效，毕竟PD-1治疗绝大多数癌症类型的有效率徘徊在20%左右； ○ 其次，即使是一开始治疗有效的病友，其中一部分经过一段时间后也会出现药物耐药。 对于这些PD-1抑制剂治疗失败的病友，接下来该如何治疗？这是近年来研究的重点，其实主要的思路，无非两种： ① 回归传统治疗 在PD-1抑制剂等免疫治疗出现之前，各类癌症都已经有诸如化疗、靶向治疗等传统治疗，既然PD-1抑制剂治疗无效或者失败了，重新回归原来的传统治疗，是目前大多数情况下的主流思路。 比如PD-1抑制剂治疗失败的晚期非小细胞肺癌，可以考虑接受化疗，可以考虑接受抗血管生成药物治疗，对极少数合并驱动基因突变的患者也可以尝试特异性的靶向治疗等。 有多项回顾性研究显示：PD-1抑制剂治疗失败的晚期实体瘤患者，接受化疗等传统治疗后，这些传统治疗的有效率，相比于历史记录，有时候会更高。比如单药多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的有效率一般低于20%，然而多项回顾性研究显示PD-1抗体单药或者PD-1抗体联合一线化疗失败后的晚期肺癌患者，接受多西他滨治疗的有效率可以高达30%以上。这种现象在肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌等多种实体瘤中均有报道。 ② 想办法再次启动机体的抗癌免疫反应，恢复免疫治疗的敏感性   比如，对合适的病灶进行立体定向放疗，减轻肿瘤负荷同时释放抗原，恢复PD-1抑制剂的敏感性（详见：价廉物美的立体定向放疗：治愈寡转移、增敏PD1）； 比如，加上CTLA-4抗体、LAG-3抗体、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等其他免疫治疗手段，恢复PD-1抗体的敏感性（详见：应对PD-1耐药，LAG-3来帮忙）； 再比如，尝试其他的免疫治疗新组合。近日一种全新的组合疗法闪亮登场，那就是靶向药达沙替尼联合树突细胞疫苗。 匹斯堡医学院的Walter J Storkus教授研发了一种全新的树突细胞疫苗，该疫苗靶向的抗原并不是直接来源于癌细胞上高表达的特殊蛋白，而是肿瘤组织中的血管内皮上高表达的特殊蛋白，比如DLK1，EphA2，HBB，NRP1，RGS5和TEM1等。 这些蛋白在肿瘤组织的血管内皮上表达量特别高，在正常组织的血管内皮上含量却不多。因此引导免疫系统攻击这些蛋白，可以摧毁给癌细胞供应能力和营养的血管，从而发挥抗癌疗效。而众多研究显示，达沙替尼具有增加免疫细胞浸润的功能，因此可以和树突细胞疫苗相配合的潜能。 Walter J Storkus教授开展的前瞻性临床试验，一共入组了15名PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者，接受达沙替尼（70mg一次，每天2次）联合新型树突细胞疫苗治疗，所有患者分成两组： ○ 一组先接受疫苗治疗，第五周开始口服达沙替尼治疗； ○ 另一组从一开始就接受达沙替尼和疫苗联合治疗。 13名疗效可评价的患者：4名患者肿瘤明显缓解，3名患者肿瘤稳定——而且一开始就口服达沙替尼的患者，有效率更高（66.7% vs 0%）、生存期更长（19.1个月 vs 8.3个月），起效的患者中，疗效维持时间最长的患者已经超过2年。 此外，该方案不仅对恶性黑色素瘤，国内的研究团队在动物试验中发现对包括乳腺癌在内的其他实体瘤或许也有效果。 上图显示，相比于未接受治疗的老鼠以及单独接受达沙替尼、单独接受树突细胞疫苗的乳腺癌老鼠，接受达沙替尼和树突细胞疫苗联合治疗的老鼠，肿瘤生长明显更慢、生存期明显更长。   参考文献： [1]. Dendriticcell vaccines targeting tumor blood vessel antigens in combination withdasatinib induce therapeutic immune responses in patients […]

近年来，各类肿瘤免疫治疗技术（免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫细胞治疗等）日新月异，给世界各地的癌症病友带去了福音。 除了已经上市的CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，治疗性肿瘤疫苗在过去几年里也取得了长足的进步： ● 靶向致癌病毒相关的疫苗（比如HPV、HBV来源的病毒蛋白制作而成的疫苗）； ● 靶向致癌基因突变导致的肿瘤新生抗原疫苗（这方面进展神速，已经公布了众多激动人心的临床试验数据，欢迎复习：疗效惊艳! “私人定制”的抗癌疫苗数据公布, 大幅提升患者免疫治疗有效率）； ● 抗原细胞混合疫苗（比如直接将肿瘤相关抗原与抗原呈递细胞有机整合在一起的国产疫苗，详见：新生抗原+树突细胞+PD-1：国产配方降伏难治性癌）。 这些治疗性肿瘤疫苗，都在不断优化并尝试与PD-1抑制剂做各种有机联合中，在可以预见的几年里，大概率会有相应的产品最终上市。 除了上述围绕肿瘤抗原进行研发的疫苗，还有其他思路设计的肿瘤疫苗。比如近期在《自然医学》杂志上闪亮登场的免疫调节型疫苗：   这类疫苗直接把调控肿瘤免疫反应的重要靶点（比如IDO、PD-L1等）设计成抗原，诱导病人的免疫系统对表达这些“免疫刹车”的癌细胞和“助纣为虐”的“坏”的免疫细胞，发动攻击，从而一方面直接杀灭癌细胞，另一方面清除免疫系统里的反叛分子，对病人的免疫系统进行一次大清理——除去坏分子、充实好同志。   因此，从理论上讲，这类新型的免疫调节型疫苗，具有事半功倍的疗效。 下图展示的就是将这类免疫调节型疫苗和PD-1抗体联合使用后，疫苗和PD-1抗体强强联合，在体内发挥抗癌作用的示意图： 除了理论上的先进性，本次公布的临床试验数据也鼓舞人心。 30位晚期恶性黑色素瘤患者接受了上述新型疫苗联合PD-1抗体O药治疗，其中60%的患者属于广泛扩散的M1c期，有10%的患者已经接受过CTLA-4抗体治疗失败，有43%的患者PD-L1阴性，属于免疫治疗不敏感的类型。 入组接受治疗后：13名患者肿瘤完全消失，占比43%；既往的3期临床试验提示，O药单药治疗晚期恶性黑色素瘤，肿瘤完全缓解率大约在20%左右，这一联合治疗让肿瘤完全缓解率翻倍。 此外，有80%的患者肿瘤大面积退缩或消失，客观有效率高达80%，既往研究显示即使是双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体），客观缓解率也只有60%左右，这一全新的联合治疗，进一步提高了有效率。而且该联合治疗的疗效维持时间非常长，87%的患者疗效维持时间已经超过1年，最长的已经接近3年，仍在随访和复查中。 除了疗效数据，该联合治疗的安全性同样可圈可点：绝大多数不良反应只是轻微的1-2级，常见的不良反应是乏力、皮疹、关节痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、瘙痒、骨痛等。3-4级不良反应的发生率为13%，与O药单独使用导致的3-4级不良反应发生率基本相当，远低于双免疫治疗导致的3-4级不良反应发生率（40%-50%）。 有1名患者出现了多种免疫性炎症，虽然经过积极抢救，但不幸死于副作用。其他患者的不良反应，均得到了有效的控制。 下图展示了一个确诊时合并多发且超大肝转移（11.5厘米）、皮下软组织转移的晚期恶性黑色素瘤患者，接受联合治疗后，肿瘤完全消失，在PET-CT上都找不到异常代谢的成功案例： 基于上述不俗的临床试验数据，目前疫苗研发企业和临床研究主持者正在准备开展更大规模的II/III期临床试验，让我们一起静候佳音。 参考文献： [1]. Kjeldsen,J.W., Lorentzen, C.L., Martinenaite, E. et al. A phase 1/2 trial of animmune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab inmetastatic melanoma. Nat Med 27, 2212–2223 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01544-x […]

不管怎么说，这个充满了困难与惊喜的2021年，总算是过去了。 在抗癌的日子里，癌友们不管是平平安安，或是跌跌撞撞的度过每一个年头，都是值得庆贺的—— 因为我们有一个“抗癌胜利”的倒计时：带瘤生存一年、带瘤生存三年、带瘤生存五年……带瘤生存五年是一个坎，只要过了这个坎，癌友们的长期生存概率就会大大提高。 想必每一位癌友在2021年都有属于自己或惊险或庆幸的抗癌故事，也为每一件重磅的抗癌事件进展而欢呼。2021年同样是我们抗癌最新进展“收获满满”的一年，接下来，我们就来盘点一下，2021年几项最值得关注的抗癌“重要事件”。   1 2021年度医保目录更新，免疫治疗全新癌症适应症获批是亮点 自2017年开始，每年的医保目录更新无疑是医生和患者们最为关注的抗癌重磅事件。无论新药怎样更迭，真正让抗癌药物负担得起，让患者们用上「神药平价」的抗癌药物，才是真正惠及患者们最实在的重要事件。 从这一点上来看，医保目录纳入更多抗癌药物和适应症，远比几个抗癌新药的面世重要得多。 2021年，国家医保目录的更新同样给力，在2021年末给所有癌症患者带来了一份令人振奋的大礼。 累计18种抗癌药物进入医保目录： 更值得庆祝的是PD-1抑制剂更多全新适应症续签纳入医保范围： 无论是需要使用免疫治疗药物（PD-1抑制剂）的患者或是需要使用其他纳入医保范围抗癌药物的患者们，都将大大受益于2021医保目录的更新及执行。 详情参考：神药PD-1又降价：最高62%，6年降了80倍 2 PD-1不再是疗效「天花板」，更多新兴抗癌药值得关注！   免疫治疗“神药”PD-1抑制剂的上市，要追溯到2014年起。就以目前最具代表性的K药为例，上市7年来，K药拿下了29项适应症，同时在联用领域创造了诸如肝癌“王炸组合”等一系列联用方案，一直以来都作为抗癌治疗中疗效“天花板”一般的存在。详情参考：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 随着我们的临床探究在不断突破，如今，我们已经不仅仅局限于PD-1抑制剂这个药物了，更多的新药，更多的临床实验正在挑战传统的PD-1抑制剂“老大哥”，为患者们带来更多更有希望的重磅抗癌药物。 根据我们的粗略统计，包括恒瑞、百济神州、君实、信达、乐普在内，诸多抗癌“明星企业”都在不断探索新的抗癌药物，开展与PD-1抑制剂K药这个行业龙头的“头对头”单挑对决： 而这仅仅是2021年抗癌新药的冰山一角。在这篇总结里，我们很难去一一概述，只是要请大家相信，更多更好的抗癌药物已经正在路上。   3 靶向、免疫治疗进军早期癌症！大大降低早期癌症复发概率 如果说2021年的抗癌治疗要有一个年段关键词的话，那么“早期癌症”一定是其中的热门。在2021年以前，早期癌症患者只有手术以及辅助化疗（新辅助化疗）这么一种治疗方式。通过这类治疗结束以后，后续癌症是否会复发，就要看“天意”了。 而就在2021年，靶向治疗与免疫治疗进军早期癌症的临床结果出炉，靶向与免疫治疗的介入大大提升了早期癌症患者的疗效，临床试验中复发概率大大降低，早期癌症患者们再也不是毫无选择，而可以选择疗效更佳的根治性治疗方案，跟癌症彻底说“永别”了。 ① 三代EGFR靶向药物——奥希替尼进军早期肺癌治疗   2021年5月，阿斯利康公布了奥希替尼III期临床试验ADAURA重磅结果： 在早期肺癌患者的治疗中，奥希替尼作为辅助治疗方案，临床效果明显： ● 针对Ⅱ和ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达80%，疾病复发或死亡风险下降83%； ● 针对IB、Ⅱ、ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达79%，疾病复发或死亡风险下降79%。 有意思的是，ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布，只因数据太好了，提前公布，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望。 详情可参考：颠覆历史! 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗, 疾病复发/死亡风险降低83% ② PD-1/PD-L1抑制剂进军多种癌症早期治疗   如果说靶向治疗只在肺癌的早期治疗中展现了惊艳风采外，我们寄予厚望的PD-1/PD-L1抑制剂，则在多种早期癌症中都体现出优异的疗效，为患者们带来全新的选择。 首先还是离不开我们最熟悉的肺癌。2021年，PD-1抑制剂O药的研发企业百时美施贵宝宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期的主要研究终点。 我们一定要说明的是，这项临床创造了一个令人目瞪口呆的惊艳数据：在本次报告的pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞）数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR，而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，疗效差距达到了十倍有余。 这就是为什么我们把免疫治疗称为跨时代的癌症治疗方式的重要原因。 除了肺癌以外，PD-1/PD-L1抑制剂在肾癌等多种癌症均在今年进军早期癌症治疗，并都取得非常优异的成绩。相信在不久的将来，我们能在癌症尚处在早期的阶段，就彻底消灭癌症！ 详情参考：势不可挡! 免疫治疗全面进军早期癌症, 这类癌症实现彻底治愈的未来已来！ 4 2021年，这些「神仙抗癌药」崭露头角，实现抗癌突破！ […]

胃癌是国内的一大癌种，按发病率在国内排第二位，按死亡率排在第三位，全球大约有一半的胃癌患者在中国[1]。 近些年来，胃癌治疗上比较大的突破主要有两个，一个是十年前的HER2靶向药曲妥珠单抗，另一个就是免疫治疗了。那如果将这两种方法结合起来，效果如何呢？ 近日，顶级期刊Nature上发布了免疫治疗药物K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌III期临床试验的第一次中期分析数据[2]。试验中，在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，使得患者的客观缓解率提高了22.7%，肿瘤的缩小也更为明显。 HER2是乳腺癌和胃癌中都比较常见的驱动基因。在乳腺癌中，已经有了不少的HER2靶向疗法，无论是拉帕替尼、奈拉替尼等小分子抑制剂，还是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子抗体药物，都对HER2阳性的乳腺癌有不错的疗效。 但在胃癌中，却只有曲妥珠单抗和新近获批的DS-8201两种可用的HER2靶向疗法，拉帕替尼、帕妥珠单抗等其它HER2靶向疗法的效果都十分有限，这是为何？ 曲妥珠单抗这样的抗体类靶向药，可以通过两条不同的途径来杀伤癌细胞： ● 一是通过抗体的头部（Fab段）结合目标分子，抑制目标分子的功能 ● 二是通过抗体的尾部（Fc段）引起ADCC作用，通过免疫反应来杀死癌细胞 研究显示，帕妥珠单抗结合癌细胞表面的HER2后很容易被水解丢失其尾部[4]，使其诱导抗肿瘤免疫的能力减弱。而曲妥珠单抗则被发现可以增加树突状细胞对HER2的摄取和呈递，引起更强的抗肿瘤免疫[5]。 或许在胃癌的HER2靶向治疗中，免疫相关的机制占据了主导地位，才使得多种HER2靶向药中，除“神仙抗癌药”DS-8201外，仅有曲妥珠单抗有较好的效果。那如果再加上PD-1，能不能与曲妥珠单抗产生1+1>2的效果？ 抗体包括Fab段和Fc段两个部分，Fab结合靶分子，Fc可以与多种免疫细胞表面的Fc受体结合，引起免疫反应 KEYNOTE-811试验就测试了PD-1抗体K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌的效果。研究纳入了434名晚期HER2阳性胃癌患者，217被分配到K药组，接受K药+曲妥珠单抗+化疗的治疗，216人被分配到安慰剂组，仅接受曲妥珠单抗+化疗的治疗。 此次中期分析时，全体患者中位随访了9.9个月。133名K药组患者和131名安慰剂组患者被纳入了疗效分析，这些患者中位随访12.0个月。 分析显示，K药组和安慰剂组的客观缓解率分别为74.4%和51.9%。在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，让HER2阳性胃癌患者的客观缓解率提高了22.7%。 此外，K药组患者的肿瘤缩小也更为明显。相比基线时，K药组患者的肿瘤体积中位缩小了65%，而安慰剂组中位缩小了49%。32.3%的K药组患者肿瘤缩小超80%，而只有14.8%的安慰剂组患者肿瘤缩小超80%。 K药组（上图）相比安慰剂组（下图）客观缓解率更高，肿瘤缩小更为明显 安全性上，K药组和安慰剂组的严重不良反应发生率相似，分别为57.1%和57.4%。两组中分别有24.4%和25.9%的患者因不良反应停止治疗，3.2%和4.6%的患者因不良反应死亡。两组中最常见的不良反应都是腹泻、恶心和贫血。 目前，FDA已加速批准K药联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗[6]。 参考文献： [1]. Wang S M, ZhengR S, Zhang S W, et al. Epidemiological characteristics of gastric cancer inChina, 2015[J]. Zhonghua liu xing bing xue za zhi= Zhonghua liuxingbingxuezazhi, 2019, 40(12): 1517-1521. [2]. Janjigian Y Y,Kawazoe […]

自2018.6月中国肿瘤免疫元年开启，至2021.12.12这短短3年半的时间 NMPA共批准了11款PD-1/PD-L1产品，涉及11个癌种，44个适应症   预计2022年仍会有多款PD-1/PD-L1产品获批，例如基石、复宏、嘉和等 非小细胞肺癌：MSD、恒瑞，百济，信达均获批了鳞癌和腺癌一线，AZ巩固治疗独此一家。 小细胞肺癌：AZ和罗氏两家PD-L1作为唯二的一线。 肝癌：罗氏和信达均获批晚期一线治疗。 食管癌：MSD和恒瑞获批晚期一线治疗。 胃癌：O药为目前唯一晚期一线治疗。 鼻咽癌：恒瑞和君实领衔一线治疗。 头颈癌：MSD，BMS均在一线。 结直肠癌：MSD为目前唯一MSI-H一线治疗。   尿路上皮癌：君实和百济领先，但均为二线疗法。   黑色素瘤：K药和君实领先，均为二线治疗。   霍奇金淋巴瘤：最密集，多达5种。