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《Nature》重磅:又发现一个新致癌突变,老药却管用

|2021年12月13日| 浏览:1.15万
进入21世纪以来,肿瘤药物治疗领域最重大的突破主要是两个方面:靶向治疗和免疫治疗。

靶向治疗:是通过寻找癌细胞特异性的靶点(某个高表达的蛋白、某种特殊的基因突变等),然后通过设计小分子激酶抑制剂、大分子单抗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种方式来抗击和杀伤肿瘤。

免疫治疗:是通过激活病人自身的免疫系统杀灭癌细胞,具体的药物可以分成免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性癌症疫苗以及免疫细胞回输等。

靶向治疗和免疫治疗的出现,让众多晚期癌症患者,获得了实实在在的好处:不少难治性晚期癌症,5年生存率从5%-10%左右,提高到了15%-30%,部分敏感人群甚至提高到了50%以上。

不管是靶向治疗,还是免疫治疗,在新药研发的第一步,都是寻找真正靠谱的、可以成药的肿瘤靶点。俗话说得好,打蛇打七寸,抗癌的关键,也是寻找到肿瘤的“七寸”。

上周,《Nature》杂志重磅发布了又一个全新的肺癌驱动突变——CLIP1–LTK融合突变。体内体外研究显示,携带该全新突变的肺癌患者,对第三代ALK靶向药劳拉替尼敏感,而劳拉替尼在国外已经上市,在国内也已经进入正式的评审阶段,预计会在几个月内正式上市。

来自日本国家癌症中心的Koichi Goto教授利用RNA测序的方式,检测了75例晚期非小细胞肺癌患者的标本,从中就发现了1例携带CLIP1-LTK融合突变的患者,LTK和ALK是同一个蛋白酶复合体的组成部分,因此该团队初步推测该融合突变很有可能会对ALK的靶向药有效。言外之意,进一步研究该融合突变的阳性率、对肺癌发生发展的影响以及招募志愿者尝试ALK靶向药,具有重大意义。

接下来,该研究团队就检测了572例东亚地区晚期肺癌患者的标本:30例小细胞肺癌患者,没有1例LTK融合突变阳性;542例非小细胞肺癌患者,2例阳性,阳性率为千分之四。加上最初发现的那1例患者,该团队一共发现了3例LTK融合突变阳性的晚期非小细胞肺癌病例,均为肺腺癌患者。下图展示了CLIP1-LTK融合的具体形式:


再往下,该团队在肺腺癌细胞系和动物试验中,通过复杂而严谨的实验,初步证实了该融合突变可以显著推动和促进肺癌的发生发展,大概率是这类肿瘤的“七寸”,如果能通过药物抑制和阻断该致癌突变,大概率可以起到显著的治疗效果。

最后,该研究团队在其他标准治疗(化疗、PD-1抗体联合治疗等)均失败,患者知情同意的前提下,给1例晚期LTK融合突变的患者尝试了劳拉替尼,结果肿瘤快速且持久地缩小了,截止目前,疗效依然维持。


上图是该患者接受劳拉替尼治疗前后的CT和PET的图像,全身广泛转移的病灶大面积缩小,疗效堪称奇迹。

尽管目前初步看LTK融合突变阳性率只有千分之四,但是随着未来进一步深入挖掘,或许还会发现其他更多的LTK融合突变亚型(比如不同的融合搭档,不同的融合位点等),从而有望进一步提高该融合突变的阳性率。不过,即使一个致癌突变的突变率只有不到1%,但是依然每年全球会有上万肺癌病人属于这一类型,这些病人从此有望多了一种药物选择,也意味着多了一份生的希望。

EGFR、KRAS、HER2等阳性率较高的驱动突变,早就有靶向药上市,甚至已经有“三代同堂”、“四世同堂”超过十几种靶向药同时上市的盛况。最近几年,一些诸如ALK、ROS1、MET、RET、NTRK等低频突变(有的突变率低于1%),也纷纷有特异性的靶向药上市,造福了越来越多病友。突变发生率虽然偏低,但是被某个病友撞到了,那也是一条独一无二的生命,也值得医学界付出100%的努力。

除了非小细胞肺癌,近期在小细胞肺癌领域,也发现了一个重磅的、全新的致癌性的融合突变:Rlf–Mycl融合突变,该突变在A型小细胞肺癌(ASCL-1表达型小细胞肺癌)中阳性率高达7%,在所有小细胞肺癌中占比4.8%(这样一个阳性率已经比ALK和ROS1等突变率更高了)


截至目前,尚未发现能特异性征服该突变的靶向药。不过,最近几年制药界研发小分子靶向药的速度越来越快,我们有理由相信:在不久的将来,就会有针对该突变的高效、低毒的靶向药问世。有了靶点,就有了方向!



参考文献:
[1]. TheCLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer. Nature.2021 Nov 24.  doi:10.1038/s41586-021-04135-5. 
[2]. Rlf–MyclGene Fusion Drives Tumorigenesis and Metastasis in a Mouse Model of Small CellLung Cancer.

 


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