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国内案例分享| 双罕见ALK融合患者PFS超过19个月!脑转移灶几乎消失,究竟有怎样的奥秘?

|2022年03月09日| 浏览:1.72万

ALK融合约占NSCLC的3%-5%。目前已经上市的ALK-TKI包括1代的克唑替尼(Crizotinib);2代的塞瑞替尼(Ceritinib)、阿来替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib);以及3代的劳拉替尼(Lorlatinib)。因为可用靶向药众多,生存预后佳,故有着“钻石突变”之称。

那么针对罕见ALK融合位点的患者来讲,使用ALK-TKI能否依然获得长期的带瘤生存呢?在这里,我们报道了一位42岁的女性肺腺癌患者,同时拥有两种罕见的ALK融合位点,一线使用阿来替尼无进展生存期(PFS)超过19个月;治疗期间肺右下叶实现了部分缓解(PR)脑部病灶几乎消失,未发生明显不良事件!具体治疗经过,让我们一起来看看吧~

案例分享

一名 42 岁中国妇女因刺激性咳嗽和呼吸急促,持续约 2 个月,被山东省肿瘤医院和研究所收治。

患者既往身体健康,无吸烟史或家族癌症史。

2020 年 3 月 10 日,对比增强计算机断层扫描 (CT) 扫描显示患者右下叶有一个 6.7 厘米 × 5.4 厘米的肿块,大脑中有多个大小不一的肿块。放射性核素骨扫描未发现骨转移(图未显示)。通过 CT 引导的肺活检获得活检标本。细胞形态与肺腺癌一致(图1A),肿瘤细胞甲状腺转录因子-1(TTF-1)和细胞角蛋白(CK)7阳性,CK5阴性(图1B )。经综合评估,患者被诊断为转移性肺腺癌(cT4N2M1c,IVB期)。

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图 1活检标本的组织学结果。(A) 肿瘤组织的苏木精和伊红 (HE) 染色 (100×, 400×) 显示肺腺癌;(B) 肿瘤组织免疫组化 (IHC) 分析显示甲状腺转录因子-1 (TTF-1) (100×) 和细胞角蛋白 (CK)7 (100×) 呈阳性,CK5 (100×) 呈阴性。

为了明确肿瘤的基因改变,专家们对从原发肿瘤活检获得的甲化固定石蜡包埋(FFPE)组织中分离的DNA进行了NGS检测。基于456个基因面板(Berry肿瘤公司,中国福建),DNA测序结果确定了2个新的ALK融合位点(HIP1)-ALK(等位基因频率:9.38%)(图2)和(LTBP1)-ALK(等位基因频率:10.28%)(图3)。

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图 2在 NSCLC 患者中鉴定和验证亨廷顿相互作用蛋白 1 ( HIP1 )-间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 融合。(A) HIP1和ALK的DNA 测序读数由 Integrative Genomics Viewer (IGV) 可视化;(B) HIP1和ALK的RNA 测序读数由 Integrative Genomics Viewer (IGV) 可视化;(C) 显示HIP1-ALK融合基因座结构的示意图。NSCLC,非小细胞肺癌。

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图 3 NSCLC 患者中潜在转化生长因子 β 结合蛋白 1 (LTBP1)-间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白的鉴定和验证。(A) LTBP1和ALK的DNA 测序读数由 Integrative Genomics Viewer (IGV) 可视化;(B) 显示LTBP1-ALK融合基因座结构的示意图。NSCLC,非小细胞肺癌。

进一步的IHC,使用D5F3抗体(Ventana医疗系统,图森,AZ,美国;图4A)和FISH(图4B)均对ALK为强阳性。ALK在IHC中的阳性表达和FISH结果提示ALK融合在蛋白水平上表达,提示该患者存在致癌突变

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图 4蛋白质水平的分子检测。(A) 使用 D5F3 抗体 (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA),免疫化学 (IHC) 分析表明肿瘤样本对间变性淋巴瘤激酶 (ALK) (100x) 呈阳性;(B) 肿瘤组织的荧光原位杂交 (FISH) 检测显示 ALK 呈阳性 (1,000×)。

为了进一步证实这一结果并探索确切的融合模式,专家们设计了一个基于扩增子测序的 RNA 融合 panel 来识别融合变异(Berry Oncology)。对 RNA 的 NGS 检测证实了HIP1-ALK融合,但对LTBP1-ALK失败。

接着又使用逆转录酶聚合酶链反应 (RT-PCR) 和 Sanger 测序验证融合结果。HIP1-ALK cDNA的序列分析表明, HIP1的外显子 30 与ALK的外显子 20框内融合,产生了一个融合信使 RNA (mRNA),其中包含一个完整的 5,415 碱基对开放阅读框,编码推断的 1,805 个氨基酸包含 epsin N 端同源性、卷曲螺旋、C 端同源性、近膜和激酶结构域的蛋白质序列(图 2,5)。LTBP1-ALK cDNA的序列分析表明, LTBP1的外显子 3 与ALK的外显子 19框内融合(图 3)。

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图 5 DNA 和 mRNA 水平的HIP1-ALK融合示意图。(A)在基因组和转录水平上对亨廷顿相互作用蛋白 1 ( HIP1 ) 和间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 之间融合区域的序列分析。(B) HIP1、ALK 和 HIP1-ALK 蛋白序列的功能域分析。

2020 年 3 月 31日,专家们确定了该患者具有 LTBP1 -ALK和HIP1-ALK融合突变,就立刻采用了阿来替尼(600 mg,每天两次)作为一线治疗

治疗1个月后,患者咳嗽、气促等临床症状完全缓解,除轻度便秘外未见明显不良反应。CT扫描图像(2020年4月27日)显示右下叶靶病灶有明显缩小(4.0 cm×3.0 cm),而脑部病灶几乎消失。根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1),患者实现了部分缓解 (PR),直到最后一次随访 (2021 年 11 月 3 日),显着反应一直保持 (图 6)

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在数据截止日期(2021 年 11 月 3 日),患者继续接受阿来替尼治疗PFS 已超过 19 个月。随访仍在继续。

讨论

这是首次报道的两种罕见的ALK融合同时出现且对二代ALK-TKI阿来替尼显示出良好反应的病例。特别有趣的是,在这种情况下,LTBP1-ALK在 DNA 水平上被检测到,但在 RNA 水平上没有表达。由于LTBP1不是ALK的常见融合位点,我们推测LTBP1可能根本不包括在本研究的 RNA-NGS 面板中。

此前已有7例HIP1-ALK +肺癌的报道,这种融合的患者接受了ALK-TKI混合治疗。在这些患者中,有3名接受一线克唑替尼治疗和1名接受一线阿来替尼治疗获得PR,有1名患者对克唑替尼表现出耐药但从阿来替尼中获益。值得注意的是,在所描述的病例中,只有 1 例具有在我们的病例中检测到的 H30:A20 融合变体,并且对克唑替尼和阿来替尼均表现出敏感性。一代ALK-TKI克唑替尼对HIP1-ALK患者疗效参差不齐的原因及其相关机制仍有待研究。

参考资料:https://tlcr.amegroups.com/article/view/60587/html


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