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​低蛋白血症、胸腔积液……MET-TKI不良事件处理方法,你知道吗?

|2022年05月16日| 浏览:1.56万
近年来,除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外,MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。
 
作为非小细胞肺癌(NSCLC)第四常见的驱动基因突变类型,MET14号外显子跳跃突变常见于老年患者,并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂(MET-TKI)的获批使用,MET14号外显子跳跃突变的治疗前景也日渐明朗,另一方面这类药物的不良事件(AE)管理也变得日趋重要[1]

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图1:MET-TKI关键不良事件监测及管理建议概览[1]

1.外周水肿

(1)发生特点:

①外周水肿是MET-TKI最常见的不良反应,多呈迟发性(8周-5个月不等),且为轻度至中度水肿,好发于老年用药人群。
 
②外周水肿的发生机制不明,需要鉴别与其他疾病引起的水肿相鉴别:如心源性、肝源性、肾源性水肿及局部继发的淋巴结水肿;此外还需要与其他药物引起的外周水肿相鉴别:如化疗、抗抑郁药、降压药、激素、抗病毒药物等。
 
(2)处理建议:

①重视早期的预防,以避免期避免药物的减量和利尿剂的使用。预防措施包括:用药期间使用护腿长袜、抬高床位、减少食盐摄入,并辅以水肿淋巴结按摩。

②对于出现外周水肿的患者,鼓励期保持日常活动,适当增加运动量。进行专门的锻炼,同时密切监测皮肤情况,避免损伤发生。此外,还可考虑酌情使用利尿剂及淋巴引流(手动或机械)。

③对于预防及治疗干预不佳的患者,应考虑靶向药物剂量减少、中断或间歇给药方案。

2.低白蛋白血症

 
(1)发生特点:

①发生机制不明,可能与肿瘤患者本身的血管同楼性、血清白蛋白水平及半衰期缩短有关。MET-TKI引发的水肿导致血浆渗透压的降低也可能是低蛋白血症的诱因之一。

②MET-TKI引发低蛋白血症多为轻度至中度。需要与肝、肾功能异常引起的低蛋白血症相鉴别。
 
(2)处理建议:

①对于非MET-TKI引起的低蛋白血症要进行及时对因治疗。

②酌情输注白蛋白及使用利尿剂有助于短期内缓解病情,防止病情恶化。

3.胸腔积液

(1)发生特点:

胸腔积液发生机制不明,有案例报道显示MET-TKI引起的胸腔积液细胞学特征以淋巴细胞为主[2]
 
(2)处理建议:

①患者使用MET-TKI期间若出现胸腔积液,首先要排除由于疾病进展引起的胸腔积液可能。此外,其他抗癌疗法,如化疗和放疗也可能引发胸腔积液,同样需要加以鉴别。推荐通过胸腔穿刺术和细胞学检查加以鉴别。

②≥3级胸腔积液推荐减少MET-TKI的使用剂量或中断治疗。

4.胃肠道反应

(1)发生特点:

文献报道MET-TKI导致的胃肠道大都数为为轻到中度,其发生率从高到低分别为:轻度至中度恶心(26%-46%)、呕吐(6%-29%)、腹泻(9%-39%)和便秘(20%)。
 
(2)处理建议:

①推荐将MET-TKI与食物同服,以减少胃肠道反应。

MET-TKI导致的轻到中度胃肠道反应通常不需要进行药物减量或者停药,而对于≥3级胃肠道不良反应则应考虑药物减量或停药。

②对于用药后出现腹泻的老年患者要加以重视,注意排除其他诱因。
 

5.血肌酐升高

 
(1)发生特点:
 
使用MET-TKI后的血肌酐升高,通常与MET-TKI抑制肌酐转运体有关,并不提示肾功能损害。一般情况下,服用MET-TKI 会使血肌酐水平较正常基线升高20%-25%,多表现为轻度-中度升高。
 
注:肌酐通过借由药物转运体,如有机阴离子转运体2(OAT2)、有机阳离子转运体2 (OCT2)、OCT3、多药毒素挤压蛋白1(MATE1)、MATE2-K等通过肾小球过滤和肾小管分泌进入尿[3]
 
(2)处理建议:

①在治疗的最初几个月对患者肾功能进行密切的监测,以便MET-TKI药物剂量的调整或停药。如患者血肌酐在使用MET-TKI短期内迅速升高,但停药后迅速下降(≤1 周)并恢复到正常值,通常提示MET-TKI对肌酐转运体的抑制而非肾功能损害。

②建议必要时肾病专科协助评估,以系统评价患者肾功能情况。

③可考虑使用胱抑素C(Cystatin C)作为监测肾功能的指标。CysC的血清浓度变化不受炎症、感染、肿瘤及肝功能等因素的影响,与年龄、性别、饮食、体表面积、肌肉量无关,具有较高的敏感性和特异度。

④如有可能,推荐测量其他评价肾小球滤过率的指标,如51铬-乙二胺四乙酸(Cr-EDTA)及125I碘酞酸盐[4]
 

6.肝酶异常

(1)发生特点:

与MET-TKI相关的肝酶异常(ALT/AST升高)多为轻度-中度,通过情况下是可逆的。
 
(2)处理建议:

①用药期间密切监测患者肝功能,对于轻度无症状患者通常不需要MET-TKI的减量及停药。

②基于循证医学证据,国内2015版《药物性肝损伤诊治指南》[5]尚不推荐预防性使用保肝类药物以减少药物性肝损伤的发生。建议在使用药物期间,特别是用药的前3个月加强生化检测,及时发现肝损并给予合理的治疗。

7.间质性肺病

(1)发生特点:

与MET-TKI用药相关间质性肺病(ILD)罕见,但一旦发病病情进展较为迅速。MET-TKI相关性ILD需要与肿瘤疾病进展、自身免疫性ILD及其他药物(如免疫检查点抑制剂)引起的ILD相鉴别。
 
(2)处理建议:

①对于考虑药物导致的ILD患者,建议请肺病专科协助诊治。

②积极完善相关检查,如肺活检、肺功能检查、支气管肺泡灌洗和支气管镜检查以协助诊断,并启动激素治疗。

 

参考文献:

[1] Cortot A, Le X, Smit E, et al. Safety of MET Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With MET Exon 14 Skipping Non-small Cell Lung Cancer: A Clinical Review[J]. Clinical Lung Cancer, 2022.
[2]Tachi H, Nishino K, Nakaizumi T, et al. A case of ROS1‐rearranged lung adenocarcinoma exhibiting pleural effusion caused by crizotinib[J]. Thoracic Cancer, 2020(7).
[3]Nakada T, Kudo T, Kume T, et al. Estimation of changes in serum creatinine and creatinine clearance caused by renal  transporter inhibition in healthy subjects[J]. Drug Metab Pharmacokinet, 2019,34(4):233-238.
[4]龚珂, 秦东芳, 王学晶. 肾小球滤过率测量方法的研究进展[J]. 中华检验医学杂志, 2020,43(4):5.
[5]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 中华肝脏病杂志, 2015,023(011):810-820.


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