低蛋白血症、胸腔积液……MET-TKI不良事件处理方法，你知道吗？-咚咚肿瘤科

近年来，除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外，MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。

作为非小细胞肺癌（NSCLC）第四常见的驱动基因突变类型，MET14号外显子跳跃突变常见于老年患者，并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET14号外显子跳跃突变的治疗前景也日渐明朗，另一方面这类药物的不良事件（AE）管理也变得日趋重要^[1]。

图1：MET-TKI关键不良事件监测及管理建议概览^[1]

1.外周水肿

(1)发生特点：

①外周水肿是MET-TKI最常见的不良反应，多呈迟发性（8周-5个月不等），且为轻度至中度水肿，好发于老年用药人群。

②外周水肿的发生机制不明，需要鉴别与其他疾病引起的水肿相鉴别：如心源性、肝源性、肾源性水肿及局部继发的淋巴结水肿；此外还需要与其他药物引起的外周水肿相鉴别：如化疗、抗抑郁药、降压药、激素、抗病毒药物等。

(2)处理建议：

①重视早期的预防，以避免期避免药物的减量和利尿剂的使用。预防措施包括：用药期间使用护腿长袜、抬高床位、减少食盐摄入，并辅以水肿淋巴结按摩。

②对于出现外周水肿的患者，鼓励期保持日常活动，适当增加运动量。进行专门的锻炼，同时密切监测皮肤情况，避免损伤发生。此外，还可考虑酌情使用利尿剂及淋巴引流（手动或机械）。

③对于预防及治疗干预不佳的患者，应考虑靶向药物剂量减少、中断或间歇给药方案。

2.低白蛋白血症

(1)发生特点：

①发生机制不明，可能与肿瘤患者本身的血管同楼性、血清白蛋白水平及半衰期缩短有关。MET-TKI引发的水肿导致血浆渗透压的降低也可能是低蛋白血症的诱因之一。

②MET-TKI引发低蛋白血症多为轻度至中度。需要与肝、肾功能异常引起的低蛋白血症相鉴别。

(2)处理建议：

①对于非MET-TKI引起的低蛋白血症要进行及时对因治疗。

②酌情输注白蛋白及使用利尿剂有助于短期内缓解病情，防止病情恶化。

3.胸腔积液

(1)发生特点：

胸腔积液发生机制不明，有案例报道显示MET-TKI引起的胸腔积液细胞学特征以淋巴细胞为主^[2]。

(2)处理建议：

①患者使用MET-TKI期间若出现胸腔积液，首先要排除由于疾病进展引起的胸腔积液可能。此外，其他抗癌疗法，如化疗和放疗也可能引发胸腔积液，同样需要加以鉴别。推荐通过胸腔穿刺术和细胞学检查加以鉴别。

②≥3级胸腔积液推荐减少MET-TKI的使用剂量或中断治疗。

4.胃肠道反应

(1)发生特点：

文献报道MET-TKI导致的胃肠道大都数为为轻到中度，其发生率从高到低分别为：轻度至中度恶心（26%-46%)、呕吐（6%-29%)、腹泻（9%-39%)和便秘（20%）。

(2)处理建议：

①推荐将MET-TKI与食物同服，以减少胃肠道反应。

MET-TKI导致的轻到中度胃肠道反应通常不需要进行药物减量或者停药，而对于≥3级胃肠道不良反应则应考虑药物减量或停药。

②对于用药后出现腹泻的老年患者要加以重视，注意排除其他诱因。

5.血肌酐升高

(1)发生特点：

使用MET-TKI后的血肌酐升高，通常与MET-TKI抑制肌酐转运体有关，并不提示肾功能损害。一般情况下，服用MET-TKI 会使血肌酐水平较正常基线升高20%-25%，多表现为轻度-中度升高。

注：肌酐通过借由药物转运体，如有机阴离子转运体2（OAT2）、有机阳离子转运体2 （OCT2)、OCT3、多药毒素挤压蛋白1（MATE1)、MATE2-K等通过肾小球过滤和肾小管分泌进入尿液^[3]。

(2)处理建议：

①在治疗的最初几个月对患者肾功能进行密切的监测，以便MET-TKI药物剂量的调整或停药。如患者血肌酐在使用MET-TKI短期内迅速升高，但停药后迅速下降（≤1 周）并恢复到正常值，通常提示MET-TKI对肌酐转运体的抑制而非肾功能损害。

②建议必要时肾病专科协助评估，以系统评价患者肾功能情况。

③可考虑使用胱抑素C（Cystatin C)作为监测肾功能的指标。CysC的血清浓度变化不受炎症、感染、肿瘤及肝功能等因素的影响，与年龄、性别、饮食、体表面积、肌肉量无关，具有较高的敏感性和特异度。

④如有可能，推荐测量其他评价肾小球滤过率的指标，如⁵¹铬-乙二胺四乙酸（Cr-EDTA）及¹²⁵I碘酞酸盐^[4]。

6.肝酶异常

(1)发生特点：

与MET-TKI相关的肝酶异常（ALT/AST升高）多为轻度-中度，通过情况下是可逆的。

(2)处理建议：

①用药期间密切监测患者肝功能，对于轻度无症状患者通常不需要MET-TKI的减量及停药。

②基于循证医学证据，国内2015版《药物性肝损伤诊治指南》^[5]尚不推荐预防性使用保肝类药物以减少药物性肝损伤的发生。建议在使用药物期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。

7.间质性肺病

(1)发生特点：

与MET-TKI用药相关间质性肺病（ILD）罕见，但一旦发病病情进展较为迅速。MET-TKI相关性ILD需要与肿瘤疾病进展、自身免疫性ILD及其他药物（如免疫检查点抑制剂）引起的ILD相鉴别。

(2)处理建议：

①对于考虑药物导致的ILD患者，建议请肺病专科协助诊治。

②积极完善相关检查，如肺活检、肺功能检查、支气管肺泡灌洗和支气管镜检查以协助诊断，并启动激素治疗。

参考文献：

[1] Cortot A, Le X, Smit E, et al. Safety of MET Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With MET Exon 14 Skipping Non-small Cell Lung Cancer: A Clinical Review[J]. Clinical Lung Cancer, 2022.

[2]Tachi H, Nishino K, Nakaizumi T, et al. A case of ROS1‐rearranged lung adenocarcinoma exhibiting pleural effusion caused by crizotinib[J]. Thoracic Cancer, 2020(7).

[3]Nakada T, Kudo T, Kume T, et al. Estimation of changes in serum creatinine and creatinine clearance caused by renal transporter inhibition in healthy subjects[J]. Drug Metab Pharmacokinet, 2019,34(4):233-238.

[4]龚珂, 秦东芳, 王学晶. 肾小球滤过率测量方法的研究进展[J]. 中华检验医学杂志, 2020,43(4):5.

[5]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 中华肝脏病杂志, 2015,023(011):810-820.

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