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一文盘点:CSCO指南会值得关注的罕见靶点治疗进展

|2022年06月20日| 浏览:2.04万
近年来,随着检测技术的进步,越来越多的罕见靶点被发现,而与之相对的罕见靶点新药取得了突飞猛进的进展,给罕见驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了福音。
但值得注意的是,罕见基因突变的NSCLC仍然存在未被满足的需求。
4月23-24日,在中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会上,《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2022版)》(以下简称“2022版指南”)的更新重点公布。2022版指南的分子分型、治疗章节均有罕见靶点部分更新[1]
本文就NSCLC罕见靶点检测与治疗更新,相关靶点的治疗格局盘点以及新药获批情况进行整理分享。

CSCO NSCLC诊疗指南-

罕见靶点更新部[1]

分子分型部分:新增“MET 14号外显子跳跃突变检测(3类)”为不可手术III期及IV期NSCLC的I级推荐。
2022版指南
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该修订基于MET 14号外显子跳跃突变靶向药在国内获批上市。
解读:
MET 14号外显子跳跃突变在肺癌患者中是一种少见的驱动基因突变。以往MET 14号外显子跳跃突变的肺癌治疗以化疗为主,但疗效并不理想,中位总生存期(OS)仅半年左右[1]
2021年6月22日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准MET抑制剂赛沃替尼获批上市,用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此次获批是根据赛沃替尼治疗MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的研究[2],其结果显示,独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为49.2%(95%CI 34.1%-62.3%),疾病控制率(DCR)为93.4%(95%CI 84.1%-98.2%)。
另外,II期VISION研究显示,在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中,Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%,其中初治(n=69)和经治(n=83)患者的ORR分别为44.9%和44.6%[10]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示,Capmatinib在初治患者(n=28)中的ORR为67.9%,在经治患者(n=69)中的ORR为40.6%[11]
IV期EGFR 20外显子插入突变后线治疗:新增“Mobocertinib”作为III级推荐。
2022版指南
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该修订基于EXCLAIM研究扩展队列和铂治疗后患者(PPP)队列。
解读:
EGFR 20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见突变,在EGFR突变的NSCLC中发生率约为4%-12%[3],在整体NSCLC中发生率约为2%[4]相比常见EGFR 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变,EGFR 20外显子插入突变对一代、二代EGFT-TKI不敏感。
本次新增的Mobocertinib是基于一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究[4]该研究探索了Mobocertinib在含铂化疗经治的EGFR 20外显子插入突变转移性NSCLC患者中的治疗结果和安全性[4]研究设计了包括剂量递增、剂量扩展队列(PPP队列)和一个单臂延展队列(EXCLAIM队列)。
根据2021美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上更新的疗效结果,截至2020年11月1日,PPP患者队列中,经IRC证实的ORR为28%(95%CI 20%-37%),研究者评估的ORR为35%(95%CI 25%-45%),中位缓解持续时间(DOR)为17.5个月(95%CI 7.4-20.3个月),中位PFS为7.3个月(95%CI 5.5-9.2个月),中位OS为24个月(95CI 14.6-28.8个月);EXCLAIM队列中,经IRC证实的ORR为25%(95%CI 17%-35%),研究者评估的ORR为32%(95%CI 23%-43%)。
安全性方面,主要不良事件是腹泻。目前,Mobocertinib于2021年9月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR 20外显子插入突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

值得关注的罕见靶点新药进展

除了纳入2022版指南的罕见靶点药物,本次CSCO指南会上还分享了一些罕见靶点药物的前沿进展。
  • BRAF V600突变:达拉非尼+曲美替尼

BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%[5]然而对于这部分患者而言,含铂双药化疗效果差,预后通常不佳。
近期,达拉非尼联合曲美替尼获NMPA批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的治疗。这一组合疗法获批是基于BRF113928的研究结果。
BRF113928是一项多中心、多队列非随机开放标签研究[6],探索了达拉非尼±曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效。结果显示,在BRAF V600突变NSCLC的初治队列和经治队列中,达拉非尼+曲美替尼的ORR分别为61%和63%(IRC评估),中位DOR分别为未达到和12.6个月(IRC评估)。
  • HER2突变:吡咯替尼

一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究[8]探索了吡咯替尼用于HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入60例HER2突变、至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者,接受吡咯替尼400 mg qd治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。
研究结果显示,ORR达30%(95%CI 18.8%-43.2%),且在有和没有脑转移的患者中ORR相似(25%vs 31.1%),中位PFS达6.9个月(95%CI 5.5-8.3个月),中位OS达14.4个月(95%CI 12.3-21.3个月)。最常见的不良事件是腹泻(20%,均为3级)。
  • RET融合:Selpercatinib

RET基因融合多见于不吸烟的肺腺癌患者,在NSCLC中发生率为1%-2%[5]LIBRETTO-321研究[9]评估了Selpercatinib(LOXO-292)在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性,至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者,接受Selpercatinib(LOXO-292)160 mg BID治疗。
主要研究人群包括NSCLC患者(n=47),经中心实验室确认RET融合阳性的NSCLC患者(n=26),主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示,中位随访时间为9.7个月时,经IRC评估的ORR达69.2%(95%CI 48.2%-85.7%),9个月DOR率为93.8%。基于该研究,Selpercatinib(LOXO-292)上市申请获NMPA受理,被中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入优先审评。

 

参考文献:
[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社.
[2]Gow,Chien-Hung et al.“A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population.”Lung cancer(Amsterdam,Netherlands)vol.103(2017):82-89.doi:10.1016/j.lungcan.2016.12.001
[3]Lu,Shun et al.“Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study.”The Lancet.Respiratory medicine vol.9,10(2021):1154-1164.doi:10.1016/S2213-2600(21)00084-9
[4]Fang,Wenfeng et al.“EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer.”BMC cancer vol.19,1 595.17 Jun.2019,doi:10.1186/s12885-019-5820-0
[5]Zhou,Caicun et al.“Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer:A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial.”JAMA oncology vol.7,12(2021):e214761.doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761
[6].杨广建,王燕.非PFS肺癌少见基因突变的治疗研究进展[J].癌症进展,2019,17(12):1371-1376,1418.
[7]Odogwu,Lauretta et al.“FDA Approval Summary:Dabrafenib and Trametinib for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancers Harboring BRAF V600E Mutations.”The oncologist vol.23,6(2018):740-745.doi:10.1634/theoncologist.2017-0642
[8]Li B,Smit EF,Goto Y,et al.Primary data from DESTINY-Lung01:a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(Pts)with HER2-mutated(HER2m)metastatic non–small cell lung cancer(NSCLC).Presented at:2021 ESMO Congress;September 16-21,2021;virtual.Abstract LBA45.
[9]Zhou,Caicun et al.“Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy:A Multicenter,Open-Label,Single-Arm,Phase II Study.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.38,24(2020):2753-2761.doi:10.1200/JCO.20.00297
[10]Lu S,Cheng Y,Huang D,et al.Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer:a phase 2 trial.Presented at:2021 World Conference on Lung Cancer;September 8-14,2021.Virtual.Abstract MA02.01.
[11]Xiuning Le,et,al.Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC:Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice.Clin Cancer Res(2022)28(6):1117–1126.
[12]Wolf J,Garon EB,Harry JM,et al.Capmatinib in MET exon 14-mutated,advanced NSCLC:Updated results from the GEOMETRY mono-1 study.J Clin Oncol 2021;39(suppl_15):9020-9020.


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