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组蛋白去乙酰化酶抑制剂:这货,竟可逆转靶向药耐药!

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作者:萝卜

组蛋白去乙酰化酶抑制剂,这是什么东西?这么长的名字,几乎可以和李健在《歌手》总决赛牵着小岳岳唱的神曲的名字(《唐僧在女儿国抒怀并看着女儿国王的眼睛》)相媲美了。

不着急,萝卜医生知道你们大多数人,看不懂。简而言之,这是一类新型的抗癌药,是最近几年来学术界和药厂关注的“新宠”。组蛋白去乙酰化酶抑制剂,这个奇怪的名字可以拆成三个部分:组蛋白,去乙酰化酶,抑制剂。

抑制剂不用说了,顾名思义就可以了。让萝卜医生来说一说“组蛋白”“去乙酰化酶”:人类的遗传物质,也就是DNA,是指挥人体每一个细胞每一项生命活动的“总司令”,也是父母遗传给子女最本质意义上的“传家宝”。这一整套遗传物质这么重要,肯定是要有“带刀侍卫”、“御林军”之类的保安同志死死地保护起来的啦。负责保护和维持DNA稳定性的东西之一,就是组蛋白。看下面这张图:图中橙色的圆柱型的东西就是组蛋白,蓝色的线条状的就是DNA,DNA就是一圈一圈缠绕在组蛋白上的。

那么,什么是“去乙酰化酶”呢?原来组蛋白这些橙色的柱子上可以贴上一些叫做“乙酰基团“的标签,贴上这类标签以后,那么缠绕在这根柱子上的DNA就会开始工作,合成一些相应的蛋白质了,就能发挥一些相应的功能;去乙酰化酶,就是与此反过来的一个过程,就是一个负责把标签撕掉的一个东西;就像《跑男》里的撕名牌一样的,这标签一撕掉,这段组蛋白上缠绕的DNA就挂掉了,就没有功能了,就不能合成有用的蛋白质了。

癌细胞邪恶的很,通常都会高表达很多去乙酰化酶,专门跑去撕掉“抑癌基因“上的”乙酰基团“这个标签;抑癌基因,顾名思义,本来是可以抗癌的,但是它的名牌被癌细胞生成出来的去乙酰化酶给撕掉了,于是抑癌基因就不能合成原本可以抗癌的蛋白质了,于是癌细胞就可以肆无忌惮地繁殖起来了。

那么,怎么办?!以毒攻毒,医学家研发出了一些能对抗去乙酰化酶的新药,那就是去乙酰化酶抑制剂,全称就是“组蛋白去乙酰化酶抑制剂“,英文缩写是HDACi;这类药物在部分淋巴瘤中已经上市了,中国深圳有一家叫做微芯生物的公司,也研发了一个这类新药,叫做西达苯胺,已经上市,用于外周T细胞淋巴瘤;目前正在研究这个药是不是可以用来治疗乳腺癌等其他的癌症。

不过,这都不是本文的重点。本文的重点是:最近,有外国专家发现,这类药能逆转抗血管生成的靶向药,帕唑帕尼,的耐药性!

帕唑帕尼是一种广泛应用于肾癌和肉瘤的靶向药,但是用一段时间以后,病人总是会耐药,耐药以后怎么办,一直是一个困扰的难题。

近期一项联合使用帕唑帕尼和一个名字叫做Abexinostat的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床试验,给我们带来了曙光。这项试验入组了51名晚期癌症患者,其中30人接受过至少1种抗血管生成为主的靶向药治疗但都已经失败了。

结果显示:这两药联合最佳的剂量安排是:abexinostat 45 mg/m2 每2天一次+帕唑帕尼800mg每天1次。有效率方面,总人群的有效率是21%,其中肾癌的有效率是27%。最振奋人心的数据是:10名此前已经用过帕唑帕尼,并且已经明确耐药的晚期癌症患者,有7名患者达到了明显缓解,也就是有效率70%;一名肾癌的患者,原本已经对帕唑帕尼等5种靶向药耐药,联合上这个Abexinostat之后,效果非常好,而且疗效已经保持了3.5年!

上图就是这位幸运的肾癌患者的治疗经过,以及影像学片子,有图有真相呀:这个病人在接受联合疗法之前,已经试过索坦、多吉美、贝伐、帕唑帕尼、依维莫司等诸多靶向药治疗,都已经失败;用药之前,红圈圈里的白色点点都是转移灶,用药以后已经基本消失。

厉害了,我的“组蛋白去乙酰化酶抑制剂“!

 

参考文献:

[1]Aggarwal R, Thomas S, Pawlowska N, et al. Inhibiting Histone Deacetylase as a Means to Reverse Resistance to Angiogenesis Inhibitors: Phase I Study of Abexinostat Plus Pazopanib in Advanced Solid Tumor Malignancies. J Clin Oncol. 2017 Apr 10;35(11):1231-1239.
[2]HDAC Inhibition Overcomes Resistance to VEGFR Inhibitors in Solid Tumors. Cancer Discov. 2017 Apr;7(4):350. doi: 10.1158/2159-8290.

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