靶向药

双靶向药抗癌:疾病控制率超60%

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相信大家还记得之前咚咚肿瘤科分享的肺癌治疗——EGFR靶向药指南吧?什么,这么实用大干货没看到,红菇娘这里贴心附上☞全面解答: 肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药

今天菇娘仍要继续谈谈这EGFR靶向药物,谈谈一种新疗法:靶向药的联合治疗。

肺癌中85%为非小细胞肺癌,自发现了非小细胞肺癌最常见的突变——EGFR突变,靶向EGFR的药物,就蓬勃发展成燎原之势。以第一代EGFR靶向药物厄洛替尼(特罗凯)为例,早在2004年就被批准用于一线非鳞癌进展期非小细胞肺癌,其在半衰期、治疗浓度、生物利用度、患者生存获益上相比于其他第一代靶向药有一定的优势。尽管自靶向药物应用后,患者的疾病控制率大为改善,但是非小细胞肺癌的5年生存率仍低于20%;主要跟其他耐药位点如KRAS、HER2、MET的突变有关——癌细胞是一个打不死的蟑螂,癌基因的突变,则是“杀了夏明翰,又有后来人”,不断涌现、层出不穷。

今天,我们来谈谈MET。MET蛋白是一种跨膜酶,被各种生长因子激活后,就成为肿瘤帮凶。而MET和EGFR也是“狼狈为奸“的大恶魔,EGFR活化后,有时候也会同时激活MET;EGFR被靶向药抑制住了,MET又会顶替上来,继续作恶。因此,越来越多的科学家支持:双管齐下,同时抑制EGFR和MET。

十多年前,医学家就开始了寻找MET抑制剂的探索之旅,然而这一探索的道路并不一帆风顺。Onartuzumab能靶向MET,曾用于联合厄洛替尼治疗MET阳性晚期肺癌患者,虽然II期实验显示,患者总生存时间得到改善,但III期(16年底发表在JCO)未显示任何获益;此后,科学家又尝试了INC-280、卡博替尼(184)等多种靶向药,目前都还在探索中。

最近,发表在《癌症》杂志(《cancer》)上一篇文章,介绍了一种新药:Rilotumumab。Rilotumumab联合特罗凯,给大家带来了新的曙光。Rilotumumab作为能中和生长因子的人源化抗体,能阻断MET的活化,从而发挥抗癌的疗效。该临床实验情况如下:

招募条件

招募一线或二线化疗后转移性的非小细胞肺癌患者。1期实验共8位患者。2期实验共45位患者。其中32位患者为腺癌,其余13位为鳞癌。45位患者突变情况如下:34位患者可检测KRAS基因,8位有KRAS突变(占23.5%);35位可检测EGFR基因,2位有EGFR突变(5.7%)。

用药剂量

因1期临床实验未发现治疗毒性,II期实验患者每3周静脉注射Rilotumumab 15mg/kg,同时每日口服特罗凯150mg。

临床数据

45人中疾病控制率达到60%,所有患者总生存期为6.6个月,无进展生存期为2.6个月。其中有EGFR突变的病人,疾病控制率100%(当然这是因为样本量太小);没有突变的病人,控制率为60.6%;有KRAS突变的病人,疾病控制率87.5%,没有KRAS突变的病人,疾病控制率61.5%。

招募条件副作用

患者总体可以耐受,I期临床未见剂量相关毒性。II期临床3-4级不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝功能损害等。

该研究有下列几项突破:

①组织学来源:不仅纳入腺癌而且还有鳞癌 

②不论KRAS突变:8位KRAS突变患者中疾病控制率为87.5%,1位达到部分缓解。

③EGFR野生型治疗反应好:33位野生型EGFR患者中,一半患者已处于三线治疗,其疾病控制率为60.6%,总生存时间为7个月。而既往研究中,野生型EGFR二线治疗的患者单用厄洛替尼疾病控制率最好仅为26%,大大说明了联合治疗有不小的前景。

可以看出,这一联合方法的I、II期结果还是令人期待的,纳入鳞癌患者,而且在EGFR野生型人群中效果挺好。但是鉴于人数限制研究代表性不足,而且其兄弟药物Onartuzumab研究失败,我们对此要谨慎地保持乐观,静待其在III期临床实验中的表现。 

 

参考文献:
[1]Ahmad A. Tarhini et al. Phase 1/2 Study of Rilotumumab (AMG 102), a Hepatocyte Growth Factor Inhibitor, and Erlotinib in Patients With Advanced Non–small Cell Lung Cancer. Cancer 2017.
[2]Vicki Brower. Onartuzumab ineffective in non-small-cell lung cancer. December 22, 2016. Lancet Oncology.
[3]https://dd.shengwu315.com/app/newsviewShare?id=396


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