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EGFR检测∣王洁教授全面解析:组织和血检结果的不一致

|2017年06月05日| 浏览:1.79万
编译:wrangx
来源:肿瘤资讯
组织和血液是检测EGFR最重要的材料,如何理解组织和血检EGFR突变状态不一致呢?王洁教授在JTO发表研究,肿瘤异质性和AMRS法低敏感度是导致不一致的主要原因。对组织检测阴性而血检EGFR突变阳性,TKI治疗依然有效。先血检后组织检测流程是合理的,因为检出效力不会下降且节省标本。

背景

组织是EGFR突变检测的金标准材料,但活检组织只是整体肿块一部分,无法克服肿瘤异质性,且有三分之一患者无法获得组织,因此在临床中需积极寻找替代组织的检测材料。ctDNA(循环肿瘤DNA)因无创、动态及克服异质性成为研究领域的热点。多项研究数据显示血检和组织EGFR突变状态一致性为60%~80%,血检阴性而组织阳性为不一致的主要原因,而血检阳性而组织阴性比例较低。ctDNA浓度低且不断被清除、ARMS敏感性低导致组织检测阳性而血检阴性,但即使采取更敏感的微滴数字PCR(ddPCR)或二代测序(NGS)仍存在组织阳性的血检阴性的情况。

为什么会出现EGFR突变T-/C+?原因可能为肿瘤异质性、样本量小甚至是假阳性。但EGFR突变T-/C+患者可从TKI治疗中获益,因此要识别EGFR突变T-/C+的准确性。

本研究目的分析组织(T)和ctDNA(C)EGFR突变状态不一致的原因和临床意义。

方法

2005年3月至2015年3月北京肿瘤医院和医科院肿瘤医院DHPLC或ARMS法血液检测EGFR5973例,有组织标本2463例。主要纳入条件ARMS检测组织和/或ctDNA阳性,且接受EGFR TKI治疗。分为三组,组A:EGFR突变T+/C+,组B:EGFR突变T-/C+,组C:EGFR突变T+/C-。组B采用ddPCR或NGS再次检测,组C采用ddPCR再次检测,对手术标本微切割后ddPCR检测。

结果

1. EGFR突变基线特征

组织或血检EGFR阳性1017例,其中,组织血检均阳性644例,仅组织阳性345例,仅ctDNA阳性28例。总体上,组织和ctDNA的EGFR检出率分别为40.1%和27.3%,一致性为84.9%。与组织比较,ctDNA用于检测EGFR敏感性和特异性分别为65.1%和98.1%。472例接受TKI治疗,A组264例,B组28例,C组180例。

2. 组B(T-/C+)综合分析

再次ddPCR检测28例均有突变(19外显子缺失16例,12例L858点突变),与AMRS检测结果一致。对组织标本行ddPCR检测,10例(10/28)EGFR突变由阴性变为阳性,2例原发灶突变阴性而肝转移灶标本检测阳性。NGS检测剩余16例患者, 1例因标本不足无法行NGS,10例为阳性,中位等位基因频率1.13%。

对ddPCR和NGS组织检测均阴性的5例患者采取微切割后再次行ddPCR,中位切割数值16,共78份切割标本。5例患者共10份微切割标本发现EGFR突变,中位等位基因频率为0.24%。这说明肿瘤内部具有异质性。

3. 组C(T+/C-)不一致性分析

ddPCR再次检测,64例ctDNA由阴性变为阳性。ddPCR检测阳性和阴性患者比较,EGFR阳性肿瘤负荷大(≥2个器官转移对比<2个器官转移)。尽管ddPCR高度敏感性,仍有116例血检阴性。假阴性率26%。

4. EGFR突变状态与TKI疗效间关系

客观有效率(ORR)组A、组B和组C分别为54.6%、46.4%和53.9%,三组间无差异(P=0.715)。组B中位PFS和OS为6.5个月和18.9个月,在数值上劣于组A(PFS和OS分别为9.5个月和25.0个月)或组C(PFS和OS分别为9.4个月和29.1个月),但未达到统计学差异。AMRS检测组织阳性444例,血检阳性292例,两组间PFS和OS结果类似(组织阳性组PFS9.5个月和OS26.6个月,血检阳性组PFS8.5个月和OS为24.8个月)。尽管TKI治疗均有效,但组织或血检都不能检测出所有阳性患者。

5. 检测顺序

仅依靠组织或ctDNA检测EGFR突变是不准确的,两者需要联合。临床上多选择先组织检测,在组织检测阴性或组织量不足时考虑血检(T→C模式)。与T→C模式比较,C→T模式可节约30%组织。

结论

因肿瘤异质性、ARMS检测低敏感性导致组织和血检EGFR突变状态不一致。血检→组织模式用于检测EGFR突变是合理的临床流程。

启示

本文重点是组织和ctDNA检测EGFR的不一致。文章三个发现,第一肿瘤异质性和AMRS低敏感性是导致组织或ctDNA检测出现假阴性的原因;第二对组织阴性而血检阳性者,尽管突变丰度低且肿瘤存在异质性,但仍从TKI治疗中获益;第三,AMRS检测组织或血液无法发现所有的EGFR突变。

文献报道T-/C+发生率为1~10%,作者认为组织为假阳性,因为该类患者发生于EGFR突变优势人群,即女性(57.1%)、不吸烟或轻度吸烟(67.9%)、腺癌(89.3%)。T-/C+组EGFR突变丰度低,需研究EGFR突变量与TKI疗效关系,但TKI疗效仍优于化疗。提示我们仅根据组织检测结果可导致患者丧失TKI治疗机会。

C→T与T→C两种模式检测效力类似,但C→T模式为其他基因检测节约组织,且C→T模式缩短了检测时间。这些结果都提示从血检到组织检测模式的合理性,但还需其他研究的支持。

参考文献

Comprehensive analysis of the discordance of EGFRmutation status between tumor tissues and matched circulating tumor DNA in advanced non-small-cell lung cance. Published online: May 25, 2017.

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