9291耐药了怎么办？

大部分肺癌患者的基因突变，都发生在EGFR这个基因上。这些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后，比较幸运的是有大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变，可以使用第三代靶向药物奥希替尼（AZD9291），但是奥希替尼也会耐药，那怎么办呢？

癌细胞总是倾向于产生随机的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。其中，RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。

 

动物实验的希望之光

 

体外实验研究结果表明：

单独使用AZD9291 处理PC9细胞134天后，耐药细胞开始出现（NRAS基因突变和扩增），而AZD9291联合AZD6244在相同时间内没有观察到耐药细胞的出现。

 

图1  双药联合在细胞系实验中抑制肿瘤效果明显

 

图2  双药联合在老鼠模型实验中抑制肿瘤效果明显

 

如图1所示，单独使用AZD9291，或者MEK抑制剂（AZD6244或GSK212），都不能抑制癌细胞凋亡，而将这两种药物组合起来，就可以达到比较好的抑制效果，见上图红色方框的部分。

不只是体外细胞系实验，在老鼠模型中，这两种药物的联合也起到较好的对肿瘤的抑制效果，如上图2所示。

图中的HCC827/AR和PC-9/AR都是对AZD9291耐药的癌细胞系，从上图可以看到，移植了肿瘤细胞株的老鼠在接受AZD9291与MEK抑制剂AZD6244联合治疗后，肿瘤明显缩小，但这两种药单独使用却没有明显疗效。

实际表现为携带EGFR L858R+T790M基因突变的肿瘤老鼠每天服用AZD9291三个月后疾病进展出现耐药，接着使用AZD9291联合AZD6244后，50%的老鼠产生应答，1~2个月后肿瘤明显缩小；而用AZD6244单药无效。

 

临床试验初登大堂

 

众所周知，动物模型实验的成功，离人体临床应用有效是两码事，小鼠等动物模型对预测药物在人类治疗癌症中的作用，有效率和一致性非常低。人体临床实验是顺理成章应该做的事情。

阿斯利康在2014年启动了TATTON I期多方案组临床试验，分三个组：

 

○  AZD9291联合MEDI4736（PD-L1单抗）；

○  AZD9291联合Selumetinib（AZD6244，MEK抑制剂）；

○  AZD9291联合Savolitinib（MET抑制剂）。

 

本文仅讨论相关的第二组临床的初步结果。

入组标准：T790M阳性，MET阴性，接受过EGFR靶向药治疗（1、2、3代药，包括AZD9291）。

剂量方案：AZD9291，80mg每天一次；AZD6244，从25mg BID（一天二次）开始递增到50~75mg BID，另外还有间歇式服药方案，第1天和第四天75mg BID，75mg BID吃4天停3天。

副作用：腹泻，恶心，乏力，食欲减退，呕吐，皮疹和脱水等。

期待相关的试验结果尽快公布。

 

病友的大胆试验与探索

 

将“AZD9291联合AZD6244”这一仅在细胞系和老鼠模型上验证有效的方案，I期临床试验还未公布详细结果之前，病友自行尝试，无疑冒着较大的风险，面临许多未知因素。

但正因为这些心中充满大爱的病友，才有了一个个突破常规，走在医学前沿的治疗方案尝试，给众多无路可走的病友指引了生命的方向。虽然从科学的角度，小编不积极提倡，但心中感佩不已！

一位晚期NSCLC中国女性患者，胸膜转移，EGFR 21L858R突变，多线治疗，奥希替尼耐药后采用AZD9291联合AZD6244方案。

开始联合时，因为前期AZD9291的用量已经到了每日240mg，不敢减量，对AZD6244酌情减量，由标准的每日75mg降低至每日50mg早晚两次。一个多月后复查显示肺部基本稳定，肿瘤标记物降低，癫痫症状缓解，联合用药有效。

一位晚期NSCLC中国女性患者，双肺弥漫性转移，锁骨淋巴转移，并伴有心包积液， EGFR 19del突变，多线治疗，奥希替尼耐药后肺部病灶增大，心包积液新发且进展迅速，采用AZD9291联合AZD6244方案。

AZD9291每日一次，80mg，AZD6244每日两次，75mg*2。一个多月后复查显示肺部基本稳定，心包积液大大减少，联合用药有效。

 

参考文献

1. Puyu Shi, et al., Overcoming acquired resistance to AZD9291, a third generation EGFR inhibitor, through modulation of MEK/ERK-dependent Bim and Mcl-1 degradation，Clin Cancer Res. 2017 Aug 1.

2. Preliminary results of TATTON. ASCO 2015.