靶向药

9291耐药了怎么办?

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大部分肺癌患者的基因突变,都发生在EGFR这个基因上。这些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后,比较幸运的是有大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变,可以使用第三代靶向药物奥希替尼(AZD9291),但是奥希替尼也会耐药,那怎么办呢?

癌细胞总是倾向于产生随机的突变,来冲破靶向药物的围追堵截。其中,RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。

 

动物实验的希望之光

 

体外实验研究结果表明:

单独使用AZD9291 处理PC9细胞134天后,耐药细胞开始出现(NRAS基因突变和扩增),而AZD9291联合AZD6244在相同时间内没有观察到耐药细胞的出现。

 

图1  双药联合在细胞系实验中抑制肿瘤效果明显

 

图2  双药联合在老鼠模型实验中抑制肿瘤效果明显

 

如图1所示,单独使用AZD9291,或者MEK抑制剂(AZD6244或GSK212),都不能抑制癌细胞凋亡,而将这两种药物组合起来,就可以达到比较好的抑制效果,见上图红色方框的部分。

不只是体外细胞系实验,在老鼠模型中,这两种药物的联合也起到较好的对肿瘤的抑制效果,如上图2所示。

图中的HCC827/AR和PC-9/AR都是对AZD9291耐药的癌细胞系,从上图可以看到,移植了肿瘤细胞株的老鼠在接受AZD9291与MEK抑制剂AZD6244联合治疗后,肿瘤明显缩小,但这两种药单独使用却没有明显疗效。

实际表现为携带EGFR L858R+T790M基因突变的肿瘤老鼠每天服用AZD9291三个月后疾病进展出现耐药,接着使用AZD9291联合AZD6244后,50%的老鼠产生应答,1~2个月后肿瘤明显缩小;而用AZD6244单药无效。

 

临床试验初登大堂

 

众所周知,动物模型实验的成功,离人体临床应用有效是两码事,小鼠等动物模型对预测药物在人类治疗癌症中的作用,有效率和一致性非常低。人体临床实验是顺理成章应该做的事情。

阿斯利康在2014年启动了TATTON I期多方案组临床试验,分三个组:

 

○  AZD9291联合MEDI4736(PD-L1单抗);

○  AZD9291联合Selumetinib(AZD6244,MEK抑制剂);

○  AZD9291联合Savolitinib(MET抑制剂)。

 

本文仅讨论相关的第二组临床的初步结果。

入组标准:T790M阳性,MET阴性,接受过EGFR靶向药治疗(1、2、3代药,包括AZD9291)。

剂量方案:AZD9291,80mg每天一次;AZD6244,从25mg BID(一天二次)开始递增到50~75mg BID,另外还有间歇式服药方案,第1天和第四天75mg BID,75mg BID吃4天停3天。

副作用:腹泻,恶心,乏力,食欲减退,呕吐,皮疹和脱水等。

期待相关的试验结果尽快公布。

 

病友的大胆试验与探索

 

将“AZD9291联合AZD6244”这一仅在细胞系和老鼠模型上验证有效的方案,I期临床试验还未公布详细结果之前,病友自行尝试,无疑冒着较大的风险,面临许多未知因素。

但正因为这些心中充满大爱的病友,才有了一个个突破常规,走在医学前沿的治疗方案尝试,给众多无路可走的病友指引了生命的方向。虽然从科学的角度,小编不积极提倡,但心中感佩不已!

一位晚期NSCLC中国女性患者,胸膜转移,EGFR 21L858R突变,多线治疗,奥希替尼耐药后采用AZD9291联合AZD6244方案。

开始联合时,因为前期AZD9291的用量已经到了每日240mg,不敢减量,对AZD6244酌情减量,由标准的每日75mg降低至每日50mg早晚两次。一个多月后复查显示肺部基本稳定,肿瘤标记物降低,癫痫症状缓解,联合用药有效。

一位晚期NSCLC中国女性患者,双肺弥漫性转移,锁骨淋巴转移,并伴有心包积液, EGFR 19del突变,多线治疗,奥希替尼耐药后肺部病灶增大,心包积液新发且进展迅速,采用AZD9291联合AZD6244方案。

AZD9291每日一次,80mg,AZD6244每日两次,75mg*2。一个多月后复查显示肺部基本稳定,心包积液大大减少,联合用药有效。

 

参考文献

1. Puyu Shi, et al., Overcoming acquired resistance to AZD9291, a third generation EGFR inhibitor, through modulation of MEK/ERK-dependent Bim and Mcl-1 degradation,Clin Cancer Res. 2017 Aug 1.

2. Preliminary results of TATTON. ASCO 2015.

 

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本文由来源 癌度,由 小D 整理编辑!

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