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提前大半年发现肿瘤复发转移, ctDNA如何实现“滴血测癌”?

作者:小D|2019年08月06日| 浏览:1807

“监测肿瘤发展情况的新方法-ctDNA检测,可提前大半年发现肿瘤复发转移,比肿瘤标志物更早”

几乎所有的癌症患者,都需要定期做肿瘤监测和随访:

●  早中期患者:手术、同步放化疗等根治性治疗后,需要监测疾病复发、转移;

●  中晚期患者:化疗、靶向药、免疫治疗后,需要及时评估疗效,监测耐药情况;

一般而言,病情监测最靠谱也是最常用的金标准是影像学,包括CT、MRI、B超、PET-CT等。此外,抽血检测CEA、CA19-9、CA125、CA153、NSE、SCC等肿瘤标志物,也是临床工作中常用,且被病友们广泛接受的监测手段。

那么,除了这些,还有没有更先进的监测手段呢?

近年来,随着随着新技术的发展,一种被称为“肿瘤液体活检”的监测手段发展迅速,包括循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体等。尤其是最近一段时间,全球顶尖学术杂志发表了3篇重磅论文,为ctDNA用于不同肿瘤、不同分期的实体瘤的疾病监测打Call。

那到底什么是ctDNA呢?

其实,在肿瘤也一直在更新迭代,不断有细胞生长,也不断有细胞死亡。死亡的肿瘤细胞会释放出自身的突变DNA,进入血液中。通过捕获血液中的这种突变DNA,就能分析肿瘤本身的进展情况。一般来说,肿瘤越大,血液中的ctDNA浓度越高,肿瘤越小,ctDNA浓度越低。

而对于患者来说,只需要抽5-10ml血液,就可以检测ctDNA的高低。大概的过程如下:

 

 

下面,我们一起来看看最近发表的这三个通过ctDNA指标判断肿瘤复发情况的报道。

 

1

用于肠癌复发监测

提前8.7月预警

 

从2014年到2017年,125名1-3期的肠癌患者,在手术前、手术后1个月及此后每3个月一次,进行一次ctDNA的检测,用的是基于多重PCR的二代测序技术。这项研究得出了诸多有趣的结论:

1)绝大多数患者,在术前可以检测到肿瘤来源的特异性基因变异,阳性率是肿瘤标志物的2倍。122名患者接受了术前的ctDNA检测,阳性率为88.5%。I期肠癌病友的阳性率为40%,II期肠癌病友的阳性率为92%,III期肠癌病友的阳性率为90%。与此形成鲜明对比的是,在同样这122名病友中,术前CEA增高的比例仅为43.3%。

2)ctDNA持续阳性的病友,复发风险骤增。手术后30天,在接受辅助化疗之前,有94名病友再次检测了ctDNA监测,其中10名病友阳性,84名病友阴性。长期跟踪随访后发现,这10名阳性病友中7人最终复发转移,84名阴性病友,10人复发转移。

更有说服力的是:这10名阳性病友,辅助化疗完成后有3名病友转为阴性,这3名幸运儿没有复发转移,而另外7名病友化疗后依然阳性或者阴性后又很快阳性,最终都复发转移了。

 

 

3)ctDNA动态监测比常规影像学平均提前8.7个月预警肿瘤复发转移。从上面的分析可知,手术后、辅助化疗后ctDNA持续阳性,或者一过性清零后又反弹为阳性的病友,有极大的概率最终会出现疾病复发转移。

那么,动态监测外周血中的ctDNA,是否就可以用来预警肿瘤复发转移?在这项研究中,利用ctDNA动态监测,比传统的肿瘤标志物、影响学和肠镜,中位提前了8.7个月(最长的病友,提前了16.5个月)预警了肿瘤复发转移。

 

2

用于三期恶黑患者

阳性的预后更差

 

与上述肠癌研究类似,来自澳大利亚墨尔本的Sarah-Jane Dawson教授开展了一项针对三期恶性黑色瘤患者的临床试验。他们的思路,略有不同:首先在肿瘤组织中进行深度基因测序,137名患者中99名均携带特异性的致癌突变;然后,再把这些特异性突变整合在一个试剂盒里,用这个试剂盒来进行后续的、定期的ctDNA监测和随访。结果发现:

1.  99名患者中,有37名患者在外周血的ctDNA中可以检测到同样的特异性的致癌突变;

2.  手术前外周血ctDNA中,检测到致癌突变的病友,90%出现了疾病复发转移;

3.  手术后外周血ctDNA中检测到有致癌突变残留,且没有经过后续辅助治疗的病友,100%出现疾病复发转移。

4.  不论何时监测,外周血ctDNA阳性的病人相比于阴性的病人,生存期都要更短。该结论在另外一个独立的病例队列里,得到了验证。

 

 

3

用于膀胱癌

 

也有学者对ctDNA在膀胱癌中的应用进行了探索,一共招募了68名局部进展期的膀胱癌患者,连续动态采集了656份外周血,进行了深度基因测序和分析,核心的结论与上述两项研究,几乎如出一辙。

1.  手术后,患者一旦出现了ctDNA阳性,不管是持续阳性还是一开始阴性后来反弹为阳性,这部分病人中76%的病友,最终出现了疾病复发转移;而ctDNA一直阴性的病友,截至目前,无一例出现疾病复发转移——相比于常规的影像学手段,外周血中ctDNA转阳平均提前了106天。

2.  对于接受新辅助化疗的病友,ctDNA的动态变化,可以提前预判化疗的疗效:那些出现了ctDNA清零的病友,化疗后超过一半的病友出现了明显的病理学降期,术后疾病复发转移的风险大幅下降;而那些化疗期间,ctDNA一直保持阳性的病友,绝大多数对化疗不敏感,术后复发转移风险明显提高,生存期明显缩短。

 

 

综上所述,合理利用外周血ctDNA进行疾病监测,是未来肿瘤随访的一大利器。如何进一步提高血液检测的准确度,进一步降低相关的费用,是最近几年研究的热点和难点。一旦这两个问题得到根本性的突破,肿瘤液体活检,将得到大规模推广,用于众多恶性肿瘤病友的复查和随访。

 

 

参考文献

1. Analysis of Plasma Cell-Free DNA by UltradeepSequencing in Patients With Stages I to III Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2019May 9. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0528

2. Prediction and monitoring of relapse in stage IIImelanoma using circulating tumor DNA. Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):804-814.

3. Early Detection of Metastatic Relapse andMonitoring of Therapeutic Efficacy by Ultra-Deep Sequencing of Plasma Cell-FreeDNA in Patients With Urothelial Bladder Carcinoma. J Clin Oncol. 2019 Jun20;37(18):1547-1557.

 

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