随着科学家们对导致不同疾病的基因变异的了解日益深入，他们下一步正在努力解决的问题是：我们能够使用基因编辑技术来治愈这些疾病么？CRISPR-Cas9等基因编辑技术因此得到了业界的广泛重视。除此以外，Ionis Pharmaceuticals等公司也在使用反义RNA技术来靶向与多种疾病相关的mRNA。
而在佛罗里达的斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Matthew Disney教授选择的是另外一种方法，他致力于开发一种基于小分子的RNA靶向工具，它能够有选择性地消除特定基因产物。
▲Matthew Disney教授（图片来源：Scripps Research Institute）
Disney教授开发的工具让研究人员可能开发出治疗遗传疾病的小分子药物，让患者可以简便地消除体内的有毒基因产物。这项研究发布在最近的《Journal of the American Chemical Society》杂志上。
“这些研究像其它很多科学研究一样，是基于接近十年的不懈努力。我们非常期待看到它的进一步应用，”Disney博士说：“这项研究进一步表明RNA确实是一个可行的成药靶点。”
RNA是细胞内一组功能各异的分子，它们能够解读、调节或者表达DNA携带的遗传信息。在人类基因组中只有2%的序列编码蛋白，但是有70-80%的序列会被转译成RNA。因此RNA可能提供更多的成药靶点，但是直到最近，大多数研究人员认为RNA无法成药，因为它们很小而且相对不够稳定。
▲正在推进靶向RNA的小分子药物的12家公司
Disney博士的实验室多年来一直在利用计算机算法来发现相对稳定的RNA，并且找出能够与之结合的小分子化合物。在这项研究中，他的课题组在这一基础上更进一步，将能够与RNA特异性结合的小分子化合物与能够激活细胞内常见的核糖核酸酶L(RNase L)的寡核苷酸序列连接在一起。RNase L是人体抗病毒免疫机制的重要一环。它在每个细胞中少量存在，通常RNase L的表达会在病毒感染后激增，它们可以帮助消灭病毒RNA，从而治愈疾病。
▲Inforna：一种设计有选择性的小分子化学探针的生物信息学的方法（图片来源：The Disney Lab）
研究人员将名为Targaprimir-96的小分子化合物与激活RNase L的寡核苷酸序列连接在一起形成名为核糖核酸酶靶向嵌合体(ribonuclease-targeting chimeras， RIBOTAC)的新型小分子。Targaprimir-96是该实验室在2016年发现的能够与miRNA-96相结合的小分子。miRNA-96是一种能够促进肿瘤细胞增生的微RNA致癌基因，它在难于治疗的三阴性乳腺癌细胞中高度表达。实验结果表明，这种新型小分子能够在高度表达miRNA-96的三阴性乳腺癌细胞中激活RNase L，从而消除miRNA-96。这会导致促进细胞凋亡的FOXO1基因表达量升高，唤醒肿瘤细胞的自毁系统，从而激发肿瘤细胞的死亡。
利用细胞的RNA降解系统来唤醒身体杀伤肿瘤细胞的能力是治疗癌症的一条新路。而且RIBOTAC技术在治疗癌症和其它基因导致的疾病方面可能有更为广泛的应用。
“这项技术可以将细胞的天然防御系统用来销毁导致疾病的RNA。我们知道在几乎所有疾病中RNA都有关键性的作用，因此这项技术的应用前景非常广泛。我们将聚焦于那些目前没有有效疗法或者预后不良的疾病，例如难于治疗的癌症或者无法治愈的遗传疾病，”Disney博士说：“我们非常期待看到我们和其它研究团队能够将这项技术带向何方。”
参考资料：
[1] Novel RNA-modifying tool corrects genetic diseases, including driver of triple-negative breast cancer
[2] Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA
本文仅供医学药学专业人士阅读
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