提起RET靶向药物，目前有三种常见的针对RET融合突变的靶向药物，分别是凡德他尼、卡博替尼（XL184）和仑伐替尼（E7080）。
这三款药物的缺点是不够“专一”，除了抑制RET融合突变以外，还抑制很多其他靶点，这就增加了毒副作用，也限制了药物的效果和剂量。
有两个后起之秀吸取经验教训，精准抑制RET，除了能对付融合突变，对点突变也有一定的效果。这两个新药分别是BLU-667和LOXO-292。
在2018年的两大医学会议上，两款RET新药大放光芒。
首先是BLU-667，这是Blueprint Medicines公司在研的RET靶向药，临床前的研究表明它比现有的多靶点抑制剂选择性高100倍，在临床上副作用较少。
AACR2018大会上公布了BLU-667的I期数据：
对非小细胞肺癌的客观缓解率为50%，治疗时间最长的患者已经持续缓解11.4个月，仍在继续缓解（图1）；最小有效剂量为每天一次60mg，最大耐受剂量为每天一次400mg；最常见的1级副作用为便秘，3至4级副作用较少。
图1 BLU-667对RET融合非小细胞肺癌的疗效
LOXO-292是Loxo Oncology公司在研的RET靶向药，ASCO2018大会上公布了LOXO-292的I期数据：
对非小细胞肺癌的客观缓解率为77%，尤其是将RET-KIF5B基因融合肺癌患者的肿瘤缩小近80%，治疗应答率达到82%（图2）；治疗时间最长的患者已经持续缓解超过了10个月。最常见的1级副作用为便秘和疲劳，3至4级副作用较少。
图2 LOXO-292对RET融合非小细胞肺癌的疗效
从I期临床数据看，两种新药具有疗效好、副作用小、适用人群广的优势，显示出对于RET基因突变患者的治疗潜力，但LOXO-292的优势更明显。
与目前常见的三款RET融合突变靶向药相比，两款新药具有以下四个特点：
Ø 第一，精准抑制RET，目标较为“专一”，安全性和耐受性都很好，毒副作用小。
Ø 第二，除了能对付融合突变，对点突变也有一定的效果。如在RET点突变的甲状腺髓样癌中，BLU-667的治疗应答率为40%，LOXO-292的治疗应答率为45%。
Ø 第三，药物活性与RET 的融合伴侣、 RET 突变类型或既往治疗无关。
Ø 第四，疗效具有广谱性，在多种具有RET突变的癌种中都见到了效果，显示出“异癌同治”的新思路。
近日，在加拿大多伦多举办的世界肺癌大会上，公布了LOXO-292的最新研究数据，小编带大家一起来解读下。
入组RET融合阳性非小细胞肺癌患者38名，其中女性患者22名，男性患者16名，平均年龄62.5岁，脑转移患者有8名。
研究结果显示：
第一，药物的客观缓解率达到68%，通俗的讲，26名患者的肿瘤病灶缩小30%以上；
第二，药物活性与RET 的融合伴侣、 RET 突变类型、起始剂量或既往治疗无关；第三，4名病灶可测量的脑转移患者中，全部观察到疾病部分缓解或完全缓解。（图3）
图3 LOXO-292对RET融合非小细胞肺癌的疗效瀑布图
第四，药物的II期临床推荐剂量为160mg，bid（每天两次，每次160mg）。38名患者中，有24名患者在该剂量下耐受。
第五，药物的持续应答方面，26名对药物有效应答的患者中，有25名患者仍然在继续治疗，17名患者响应时间超过半年。（图4）
图4 LOXO-292对RET融合非小细胞肺癌的治疗结果
基于LOXO-292良好的疗效与安全性结果，FDA已于2018年9月授予其突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因突变的非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌患者！
LOXO-292的临床数据令人欣喜，它为RET突变患者带来了新的治疗选择，我们期待这款新药能够早日上市，造福患者。
参考文献：
1. Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.
2. Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. 6/2/18. ASCO 2018 Annual Meeting.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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