ASCEND-9新启发：塞瑞替尼在应对阿来替尼耐药方面初显疗效

 

  导  语  

 

二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂塞瑞替尼，不但可以应对一代ALK抑制剂克唑替尼耐药，还可以应对二代ALK抑制剂阿来替尼耐药！

 

ALK突变是非小细胞癌（NSCLC）常见的驱动基因，发生率约3%~7%。别看它发生率不高，其治疗效果可是相当出色的。因此，ALK突变也叫“钻石突变”。在我国，塞瑞替尼，阿来替尼和克唑替尼均可以用于局晚期和晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗。

 

尽管每款ALK靶向药物都有很好的疗效，但服用一段时间后，患者不可避免地产生耐药性。那么，一线ALK抑制剂治疗耐药后怎么办？目前，对于一线克唑替尼耐药的患者，二线治疗可选用二代ALK抑制剂（阿来替尼、塞瑞替尼），这两种药物在CSCO指南中均为I级推荐，有症状且为CNS/寡进展、有症状伴多发进展的IV期ALK融合基因阳性NSCLC的二线治疗^[1]。

 

然而，对于一线阿来替尼耐药的患者，尚无标准治疗方案。

 

为此，日本研究者们专门设计和开展了ASCEND-9研究，评估塞瑞替尼用于对阿来替尼耐药的ALK突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。那么，塞瑞替尼能否克服或逆转阿来替尼耐药呢？ 我们从ASCEND-9研究的详细内容一探究竟。

 

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ASCEND-9专为阿来替尼耐药

ALK阳性NSCLC设计

 

在ASCEND系列研究中，Ⅰ期ASCEND-1、Ⅱ期ASCEND-2、Ⅲ期ASCEND-5研究已证实，塞瑞替尼对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者有治疗活性。

 

而ASCEND-9研究是一项在日本9个医学中心进行的单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验。研究共招募了20例患者，其中95.0％患者罹患Ⅳ期疾病，60%的脑转移患者，30.0％患者经历过1种治疗，45.0％患者经历过2种治疗，25.0％患者经历过3种治疗，所有患者均为疾病进展停用阿来替尼。

 

既往阿来替尼治疗结果：3例（15％）CR，14例（70.0％）PR和1例（5.0％）疾病稳定；在17例最佳疗效为CR或PR的患者中，14例获得DOR，中位时间为9.3个月。此次入组基线较差，对塞瑞替尼挑战极大。

 

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ASCEND-9研究入组的患者

基线情况较差

 

研究共招募了20例患者，中位随访时间为11.6个月。在数据截止时，所有患者完成至少6个疗程（24周）或更早停药。14例（70.0％）患者主因PD而停止塞瑞替尼治疗；然而，3例患者由于有持续的临床获益，PD后仍继续接受塞瑞替尼治疗。

 

基线患者人口学和疾病特征主要包括：

• 中位年龄51岁，女性占60.0％，95.0％患者罹患Ⅳ期疾病，所有患者组织学类型均为腺癌；

• 脑转移患者比例为60%；

• 从最初诊断至开始塞瑞替尼治疗的中位时间为25.8个月。

• 既往治疗线数：30.0％患者为1线，45.0％患者为2线，25.0％患者为3线；

• 所有患者既往均接受了阿来替尼治疗，且100%因PD而停用阿来替尼；

• 既往阿来替尼治疗的最佳疗效包括3例（15％）CR，14例（70.0％）PR和1例（5.0％）疾病稳定；在17例最佳疗效为CR或PR的患者中，14例获得DOR，中位时间为9.3个月。

 

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塞瑞替尼全方位展现实力

 

临床结果：塞瑞替尼治疗的ORR为25%（5/20例，包括1例CR和4例PR），DCR为70.0%。中位DOR达6.3个月，中位PFS达3.7个月（图1）。12个月OS率为75.6％，但OS数据尚不成熟。

 

图1研究者评估的无进展生存

 

从治疗中位TTR（至缓解时间：即从开始药物治疗至首次完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的时间）来看，塞瑞替尼治疗应答迅速（仅1.8个月）。70.6％（12/17例）患者经塞瑞替尼治疗后肿瘤负荷较基线时降低（图2A）；缓解效果持久，1例患者表现出长期的疾病稳定，达12.4个月（图2B）。

 

图2 A、由研究者评估的治疗后肿瘤负荷较基线的最佳百分比变化（包括17例具有基线可测量病变且至少1次有效基线后评估的患者）Waterfall plot；B、所有接受塞瑞替尼治疗患者的swimmer plots。

 

除此之外，ASCEND-9临床试验数据显示塞瑞替尼对脑转移患者（无论靶病灶可测量与否，n=12）和没有脑转移患者均有疗效。脑转移者最佳总体疗效包括CR 1例（8.3％）和PR 2例（16.7％），ORR达25.0％。没有脑转移患者（n=8）的ORR也为25%，其均与整个研究人群的ORR一致。

 

另外，值得关注的是，1例脑转移既往克唑替尼和阿来替尼治疗从未获得CR的患者，塞瑞替尼治疗后获得了CR（表1，患者4）；另1例既往接受1线化疗、2线克唑替尼治疗（最佳疗效：PR）和3线阿来替尼治疗（最佳疗效：PR）的基线有脑转移患者，塞瑞替尼治疗后靶病灶消退，获得了PR（表1，患者5）。可见，塞瑞替尼在多线治疗后，仍可为患者带来生存获益。

 

表1 应答者的基线特征和疗效结果

 

研究者评估接受既往1、2和3种治疗方案患者的ORR分别为：16.7％（1/6例患者）、22.2％（2/9例患者）和40.0％（2/5例患者）。这可能意味着，无论既往治疗线数多少，都可观察到临床疗效。

 

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塞瑞替尼覆盖

ALK二次突变位点更为广泛

 

另外，我们从6例患者的肿瘤组织样本中分析得出，塞瑞替尼对于接受阿来替尼治疗后的L1196M突变患者仍然有效（表1，患者5），部分原因可能是其对ALK二次突变位点覆盖更广。研究者推测^[2]：塞瑞替尼对阿来替尼耐药患者的疗效，可能是特定分子改变的结果，而这些改变破坏了阿来替尼与ALK的结合。当然，未来还需要进一步开展调查研究，扩大临床试验探索。

 

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ASCEND-9研究安全性分析

塞瑞替尼总体可耐受

 

安全性分析：塞瑞替尼750mg空腹暴露的中位持续时间为3.7个月，中位相对剂量强度为68.6％，这与ASCEND-2（65.0％）^[3]和ASCEND-5（71.9％）^[4]研究的日本人群数据一致。

 

所有患者均发生了至少1次不良事件（AE），其中10例（50.0％）患者报告了严重不良事件（SAE，不论是否与治疗药物相关）。

 

总体而言，塞瑞替尼治疗的安全性与先前报道的安全性一致，未发现新的或意外的AE。在大多数患者中，通过剂量调整/中断治疗和/或额外治疗，即可控制AE程度。国内，塞瑞替尼以450mg随餐的剂量获批，腹泻、恶心、呕吐的发生率大大降低，中位剂量强度高达100%^[5]，大幅降低不良反应的同时提高了治疗依从性，给患者带来更多获益。

 

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小  结

 

ASCEND-9临床试验的数据显示：对于既往接受阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，塞瑞替尼治疗展现了令人欣喜的疗效（相关数据来源参见上文）：

• 应答迅速，至首次缓解时间为1.8个月；

• 尽管70%的患者既往接受≥2线全身治疗，60%的患者在基线有脑转移情况，但是，塞瑞替尼治疗的ORR仍然达到了25%，并且70.6%患者的肿瘤缩小，DCR率达70.0%；

• 中位DOR达6.3个月，中位PFS达3.7个月；

• 即使对于既往接受3线治疗、基线时有脑转移、阿来替尼治疗后检出L1196M ALK突变的阿来替尼耐药患者，塞瑞替尼治疗仍有效（患者5）；

 

通过此次临床试验，在塞瑞替尼治疗的安全性方面尚未发现新的或意外的安全性问题。

 

由此可见，对于阿来替尼治疗耐药的晚期ALK阳性NSCLC患者，塞瑞替尼可能会是一个令人期待的治疗选择，这一点上【ASCEND-9】临床试验已提供了较为充分的医学证据。希望，未来在更大型研究中进一步证实“塞瑞替尼在应对二代ALK抑制剂耐药方面的临床效果”，从而为二代ALK抑制剂耐药患者的临床治疗增添治疗选择！

 

 

刘雨桃

中国医学科学院肿瘤医院内科

副主任医师 肿瘤学博士 硕导

 

学术任职：

卫计委《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》学术委员会 学术秘书

中国老年学会老年肿瘤分会肿瘤与微生物学专委会秘书长 常委

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 副主任委员

全国中西医肿瘤防治专家委员会常务委员兼青委会 副主任委员

北京肿瘤学会肺癌专委会 常委

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会 常委

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 常委

《JCO杂志》中文版肺癌专刊编委

《中国肺癌杂志》青年编委

 

 

 

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2020年5月28日，塞瑞替尼获批了新的适应症：塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC，入局一线治疗，给ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗选择与希望。

 

 

参考文献：

[1]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2019.

[2]. Hida T, Seto T, Horinouchi H, et al. Phase II study of ceritinib in alectinib-pretreated patients with anaplastic lymphoma kinase-rearranged metastatic non-small-cell lung cancer in Japan: ASCEND-9[J]. Cancer Sci. 2018 Sep;109(9):2863-2872.

[3]. Hida T, Satouchi M, Nakagawa K, et al. Ceritinib in patients with advanced, crizotinib‐treated, anaplastic lymphoma kinase‐rearranged NSCLC: Japanese subset[J]. Jpn J Clin Oncol. 2017;47:618‐624.

[4]. Kiura K, Imamura F, Kagamu H, et al. Phase 3 study of ceritinib vs chemotherapy in ALK‐rearranged NSCLC patients previously treated with chemotherapy and crizotinib (ASCEND‐5): Japanese subset[J]. Jpn J Clin Oncol. 2018;48(4):367‐375.

[5]. 2018 ESMO ASCEND-8

 

 

声明：

本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据。