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ASCEND-9新启发:塞瑞替尼在应对阿来替尼耐药方面初显疗效

作者:小D|2020年06月18日| 浏览:613

 

  导  语  

 

二代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂塞瑞替尼,不但可以应对一代ALK抑制剂克唑替尼耐药,还可以应对二代ALK抑制剂阿来替尼耐药!

 

ALK突变是非小细胞癌(NSCLC)常见的驱动基因,发生率约3%~7%。别看它发生率不高,其治疗效果可是相当出色的。因此,ALK突变也叫“钻石突变”。在我国,塞瑞替尼,阿来替尼和克唑替尼均可以用于局晚期和晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗。

 

尽管每款ALK靶向药物都有很好的疗效,但服用一段时间后,患者不可避免地产生耐药性。那么,一线ALK抑制剂治疗耐药后怎么办?目前,对于一线克唑替尼耐药的患者,二线治疗可选用二代ALK抑制剂(阿来替尼、塞瑞替尼),这两种药物在CSCO指南中均为I级推荐,有症状且为CNS/寡进展、有症状伴多发进展的IV期ALK融合基因阳性NSCLC的二线治疗[1]

 

然而,对于一线阿来替尼耐药的患者,尚无标准治疗方案。

 

为此,日本研究者们专门设计和开展了ASCEND-9研究,评估塞瑞替尼用于对阿来替尼耐药的ALK突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。那么,塞瑞替尼能否克服或逆转阿来替尼耐药呢? 我们从ASCEND-9研究的详细内容一探究竟。

 

1

ASCEND-9专为阿来替尼耐药

ALK阳性NSCLC设计

 

在ASCEND系列研究中,Ⅰ期ASCEND-1、Ⅱ期ASCEND-2、Ⅲ期ASCEND-5研究已证实,塞瑞替尼对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者有治疗活性。

 

而ASCEND-9研究是一项在日本9个医学中心进行的单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验。研究共招募了20例患者,其中95.0%患者罹患Ⅳ期疾病,60%的脑转移患者,30.0%患者经历过1种治疗,45.0%患者经历过2种治疗,25.0%患者经历过3种治疗,所有患者均为疾病进展停用阿来替尼。

 

既往阿来替尼治疗结果:3例(15%)CR,14例(70.0%)PR和1例(5.0%)疾病稳定;在17例最佳疗效为CR或PR的患者中,14例获得DOR,中位时间为9.3个月。此次入组基线较差,对塞瑞替尼挑战极大。

 

2

ASCEND-9研究入组的患者

基线情况较差

 

研究共招募了20例患者,中位随访时间为11.6个月。在数据截止时,所有患者完成至少6个疗程(24周)或更早停药。14例(70.0%)患者主因PD而停止塞瑞替尼治疗;然而,3例患者由于有持续的临床获益,PD后仍继续接受塞瑞替尼治疗。

 

基线患者人口学和疾病特征主要包括:

  • 中位年龄51岁,女性占60.0%,95.0%患者罹患Ⅳ期疾病,所有患者组织学类型均为腺癌;

  • 脑转移患者比例为60%;

  • 从最初诊断至开始塞瑞替尼治疗的中位时间为25.8个月。

  • 既往治疗线数:30.0%患者为1线,45.0%患者为2线,25.0%患者为3线;

  • 所有患者既往均接受了阿来替尼治疗,且100%因PD而停用阿来替尼;

  • 既往阿来替尼治疗的最佳疗效包括3例(15%)CR,14例(70.0%)PR和1例(5.0%)疾病稳定;在17例最佳疗效为CR或PR的患者中,14例获得DOR,中位时间为9.3个月。

 

3

塞瑞替尼全方位展现实力

 

临床结果:塞瑞替尼治疗的ORR为25%(5/20例,包括1例CR和4例PR),DCR为70.0%。中位DOR达6.3个月,中位PFS达3.7个月(图1)。12个月OS率为75.6%,但OS数据尚不成熟。

 

图1研究者评估的无进展生存

 

从治疗中位TTR(至缓解时间:即从开始药物治疗至首次完全缓解(CR)/部分缓解(PR)的时间)来看,塞瑞替尼治疗应答迅速(仅1.8个月)。70.6%(12/17例)患者经塞瑞替尼治疗后肿瘤负荷较基线时降低(图2A);缓解效果持久,1例患者表现出长期的疾病稳定,达12.4个月(图2B)。

 

图2 A、由研究者评估的治疗后肿瘤负荷较基线的最佳百分比变化(包括17例具有基线可测量病变且至少1次有效基线后评估的患者)Waterfall plot;B、所有接受塞瑞替尼治疗患者的swimmer plots。

 

除此之外,ASCEND-9临床试验数据显示塞瑞替尼对脑转移患者(无论靶病灶可测量与否,n=12)和没有脑转移患者均有疗效。脑转移者最佳总体疗效包括CR 1例(8.3%)和PR 2例(16.7%),ORR达25.0%。没有脑转移患者(n=8)的ORR也为25%,其均与整个研究人群的ORR一致。

 

另外,值得关注的是,1例脑转移既往克唑替尼和阿来替尼治疗从未获得CR的患者,塞瑞替尼治疗后获得了CR(表1,患者4);另1例既往接受1线化疗、2线克唑替尼治疗(最佳疗效:PR)和3线阿来替尼治疗(最佳疗效:PR)的基线有脑转移患者,塞瑞替尼治疗后靶病灶消退,获得了PR(表1,患者5)。可见,塞瑞替尼在多线治疗后,仍可为患者带来生存获益。

 

表1 应答者的基线特征和疗效结果

 

研究者评估接受既往1、2和3种治疗方案患者的ORR分别为:16.7%(1/6例患者)、22.2%(2/9例患者)和40.0%(2/5例患者)。这可能意味着,无论既往治疗线数多少,都可观察到临床疗效。

 

4

塞瑞替尼覆盖

ALK二次突变位点更为广泛

 

另外,我们从6例患者的肿瘤组织样本中分析得出,塞瑞替尼对于接受阿来替尼治疗后的L1196M突变患者仍然有效(表1,患者5),部分原因可能是其对ALK二次突变位点覆盖更广。研究者推测[2]:塞瑞替尼对阿来替尼耐药患者的疗效,可能是特定分子改变的结果,而这些改变破坏了阿来替尼与ALK的结合。当然,未来还需要进一步开展调查研究,扩大临床试验探索。

 

5

ASCEND-9研究安全性分析

塞瑞替尼总体可耐受

 

安全性分析:塞瑞替尼750mg空腹暴露的中位持续时间为3.7个月,中位相对剂量强度为68.6%,这与ASCEND-2(65.0%)[3]和ASCEND-5(71.9%)[4]研究的日本人群数据一致。

 

所有患者均发生了至少1次不良事件(AE),其中10例(50.0%)患者报告了严重不良事件(SAE,不论是否与治疗药物相关)。

 

总体而言,塞瑞替尼治疗的安全性与先前报道的安全性一致,未发现新的或意外的AE。在大多数患者中,通过剂量调整/中断治疗和/或额外治疗,即可控制AE程度。国内,塞瑞替尼以450mg随餐的剂量获批,腹泻、恶心、呕吐的发生率大大降低,中位剂量强度高达100%[5],大幅降低不良反应的同时提高了治疗依从性,给患者带来更多获益。

 

6

小  结

 

ASCEND-9临床试验的数据显示:对于既往接受阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者,塞瑞替尼治疗展现了令人欣喜的疗效(相关数据来源参见上文):

  • 应答迅速,至首次缓解时间为1.8个月;

  • 尽管70%的患者既往接受≥2线全身治疗,60%的患者在基线有脑转移情况,但是,塞瑞替尼治疗的ORR仍然达到了25%,并且70.6%患者的肿瘤缩小,DCR率达70.0%;

  • 中位DOR达6.3个月,中位PFS达3.7个月;

  • 即使对于既往接受3线治疗、基线时有脑转移、阿来替尼治疗后检出L1196M ALK突变的阿来替尼耐药患者,塞瑞替尼治疗仍有效(患者5);

 

通过此次临床试验,在塞瑞替尼治疗的安全性方面尚未发现新的或意外的安全性问题。

 

由此可见,对于阿来替尼治疗耐药的晚期ALK阳性NSCLC患者,塞瑞替尼可能会是一个令人期待的治疗选择,这一点上ASCEND-9临床试验已提供了较为充分的医学证据。希望,未来在更大型研究中进一步证实“塞瑞替尼在应对二代ALK抑制剂耐药方面的临床效果”,从而为二代ALK抑制剂耐药患者的临床治疗增添治疗选择!

 

 

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刘雨桃

中国医学科学院肿瘤医院内科

副主任医师 肿瘤学博士 硕导

 

学术任职:

卫计委《原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》学术委员会 学术秘书

中国老年学会老年肿瘤分会肿瘤与微生物学专委会秘书长 常委

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 副主任委员

全国中西医肿瘤防治专家委员会常务委员兼青委会 副主任委员

北京肿瘤学会肺癌专委会 常委

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会 常委

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 常委

《JCO杂志》中文版肺癌专刊编委

《中国肺癌杂志》青年编委

 

 

 


相关新闻

2020年5月28日,塞瑞替尼获批了新的适应症:塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC,入局一线治疗,给ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了新的治疗选择与希望。

 

 

参考文献:

[1]. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2019.

[2]. Hida T, Seto T, Horinouchi H, et al. Phase II study of ceritinib in alectinib-pretreated patients with anaplastic lymphoma kinase-rearranged metastatic non-small-cell lung cancer in Japan: ASCEND-9[J]. Cancer Sci. 2018 Sep;109(9):2863-2872.

[3]. Hida T, Satouchi M, Nakagawa K, et al. Ceritinib in patients with advanced, crizotinib‐treated, anaplastic lymphoma kinase‐rearranged NSCLC: Japanese subset[J]. Jpn J Clin Oncol. 2017;47:618‐624.

[4]. Kiura K, Imamura F, Kagamu H, et al. Phase 3 study of ceritinib vs chemotherapy in ALK‐rearranged NSCLC patients previously treated with chemotherapy and crizotinib (ASCEND‐5): Japanese subset[J]. Jpn J Clin Oncol. 2018;48(4):367‐375.

[5]. 2018 ESMO ASCEND-8

 

 

声明:

本文旨在传递医药前沿信息和研究进展,不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批,相关临床研究可能缺乏中国患者的数据。

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