从“肉瘤”瞥一眼人生

本文来源：李进医生团队

 

很多时候，在临床琐碎中纵观人生各个阶段的“苦难”人群（本文围绕骨肉瘤和软组织肿瘤患者），对待同样疾病的患者心理截然不同。

 

简单几个词“痛苦、失落、恐惧、希望”是无法概括主客观环境带给每个人的情感动态。

 

经常在病房里见到七八岁到十几岁的孩子患这种疾病，脑中总能浮现的是，一双双纯净而清澈的双眼和脸上带着病痛却时而挂着爽朗的笑容，这些孩子，有的是爸爸背进病房，有的坐在轮椅上靠家人推进来，淋漓地呈现出生命里的“冷与美”。

 

 肉 瘤 

 

肉瘤，一群充满罪恶的异类，它们来源于间叶组织（像血管、神经、脂肪、肌肉等支持、填充并构成人体各器官的一些“辅助”组织），而非组成各大脏器的上皮组织，否则我们就叫它们癌（像平时说的胃癌、肝癌、肺癌等等）；而软组织肉瘤，是这么一群相对不太合群但恶性程度很高的“异类”。同时，骨肉瘤也是从间质细胞发展而来的骨恶性肿瘤中最常见的一种。下面，关于这两种肉瘤的治疗，我们姑且放在一块说。

 

（图片来源于网络）

 

目前（截止到本文撰写之时），手术仍是治愈绝大多数软组织肉瘤和骨肉瘤最有技术含量的粗暴措施（这里说的技术含量主要掌握在比较有肉瘤诊治经验的大夫手里：确凿的病理证据-“对术前或术中活检的正确判断”以及干净利索的切除-“切缘阴性”），因为临床上有很多年轻患者首次就诊被当成良性肿瘤开刀而未能完整切除，导致后期复发率增高，实为惋惜。

 

 最佳的治疗方案 

 

对骨肉瘤患者（大多数对化疗较敏感）来说，最佳的治疗方案是新辅助化疗-先化疗再手术，这样一般有两大好处：

1）能尽可能通过减小肿瘤体积获得保肢的同时干净切除肿块；

2）另外，手术获得的标本还能够用来对术前所用化疗药物的效果进行评估，为术后辅助治疗提供参考。

 

而软组织肉瘤，除了胚胎型或腺泡型横纹肌肉瘤等对化疗特别敏感的类型外，像其他亚类：如未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和恶性周围神经鞘膜瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤等，如果能首次切干净，都还是以尽早手术为妙。

 

除了手术，针对那些发现时已处于晚期、无法手术切除的肉瘤患者，下面我们从药物角度来谈谈，尤其针对骨肉瘤和软组织肉瘤近些年的新药研究（分子靶向药物以及免疫药物领域）。

 

这里事先澄清一点，新药的研究象征着科学的不断探索，而非它的“奇效”。若非这样，这世界本该是个没有疾病的仙境。

 

 近期研究 

 

骨肉瘤近几年的进展资料相对比较少，各位所能了解到骨肉瘤治疗的近期研究主要来自于三项国际较大规模临床试验的数据，其中一项大型临床试验EURAMOS-1 研究了2260例骨肉瘤患者，在54个月的中位随访期中，共得出以下三大发现：

1）MAPIE方案(甲氨蝶呤、多柔比星和顺铂联合加入异环磷酰胺及依托泊苷)相比MAP方案并未带给患者明显的生存期延长，反而增加了药物毒性^[1]；

2）同时这项研究比较了MAP化疗方案联合干扰素IFN-α-2b治疗和单用MAP方案，两者生存时间亦无明显差异^[2]；

3.）这部分人群的3年中位总生存与5年总生存分别为79%与71%^[3]。

 

目前我们还是推荐采用MAP这三种传统而行之有效的化疗药物(甲氨蝶呤、多柔比星和顺铂)，事实上，在临床实践中我们常把异环磷酰胺也加入此队伍中。

 

另外，关于骨肉瘤的靶向药物，近期一项研究将既往经过一线或二线化疗失败后的43例患者随机分组到瑞戈非尼(26例)或安慰剂组（12例），结果表明：17例瑞戈非尼组的受试人群达到了8周的无进展生存，而在安慰剂组中，无一人达到^[4]。另有一项靶向药物治疗骨肉瘤的尝试来自于欧洲的小规模临床试验，统计了38位晚期无法手术的骨肉瘤患者，采用靶向药物是索拉非尼联合依维莫司，研究终点为6个月的无进展生存时间。结果显示仅有17位患者达到了6个月的疾病稳定（不到半数人群，较试验预期结果偏低很多）^[5]。

 

可能有些人会觉得这项临床试验研究终点都定的这么低（6个月无进展时间），但必须认清的是，这就是目前晚期骨肉瘤治疗的残酷现实（实际上很多肿瘤都是这样），而且靶向药物价格不菲，不是每个人都有能力尝试。

 

然而，这时参加临床试验倒是一种高性价比的优势选择。

 

（图片来源于网络）

 

另外一项研究是针对Her2阳性的晚期骨肉瘤患者采用CAR-T细胞免疫治疗，研究数据显示：17个可评价病灶的患者，4人达到病情稳定（3到14个月不等），其中3人成功切除病灶，术后坏死率大于90%（这个数字一般作为临床上评价术前肿瘤治疗的效果，一般以90%为节点），所有患者平均中位生存时间为10.3个月（5.1到29个月不等）^[6]。然而，目前针对实体瘤来说，CAR-T细胞治疗仍存在瓶颈，这里建议大家分清具体情况再考虑尝试，不要过于盲目痴迷“神一般的宣传”。

 

尽管如此，临床研究的步伐仍在向前迈进，不是说晚期骨肉瘤除了化疗其他手段效果都不好，只是目前的科学能取得的数据尚有限，希望更多类似于PD-1免疫治疗能在肉瘤领域取得突破性进展(虽然在骨肉瘤目前研究的治疗效果不理想-整体有效率大约5%，仅在未分化多形性肉瘤及去分化脂肪肉瘤中应答率较高^[7])。

 

 软组织肉瘤的新进展 

 

接下来我们谈谈软组织肉瘤的新进展，相对骨肉瘤，软组织肉瘤进展还是有一些值得关注的。

首先是ESMO大会上（这是欧洲肿瘤学界最知名的年度会议）的报告，研究发现蒽环类药物联合异环磷酰胺对躯干/四肢软组织肉瘤采用新辅助化疗能够显著改善无复发生存和总生存（PFS, 62% vs 38%；OS, 89% vs 64%）。

 

以往的新辅助治疗都是针对化疗相对敏感的高级别软组织肉瘤（例如胚胎型或腺泡型横纹肌肉瘤）进行，其他的软组织肿瘤大多依据具体组织学类型采用不同化疗方案，而此研究结果有望改写目前的治疗指南（其中黏液样脂肪肉瘤由于曲贝替定相对以上传统的化疗药毒副作用较轻，且亚组分析中未显示两种方案的显著差异，仍然选择保留）^[8]。

 

另一项最值得关注的是，最近的国际多中心临床试验公布了第一个能够比以往治疗软组织肉瘤传统化疗方案提高10个月以上生存时间的新一代靶向药物Lartruvo (olaratumab)—奥拉单抗，olaratumab联合多柔比星可比多柔比星单药中位生存期延长11.8个月（26.5 vs 14.7个月），客观有效率为（18.2% vs 11.9%）^[9]；而以往的靶向药物帕唑帕尼仅作为二三线因传统治疗耐药或无法手术而考虑的解救治疗措施。可惜的是，此药大陆还没上市。

 

（图片来源于网络）

 

另外，值得注意的是，还有两种分子亚型算是软组织肉瘤中的两大奇葩，腺泡状软组织肉瘤和透明细胞肉瘤，它们对传统的化疗大都不敏感，而对针对VEGFR的靶向治疗比较敏感，目前正在紧锣密鼓的大型多中心临床试验中，类似的有国内的安罗替尼，在近年的国际会议上也已崭露头角，值得期待。

 

而关于免疫治疗，一项研究来自ASCO大会报告，显示PD-1对软组织肉瘤总的有效率（不区分特定类型）大概在百分之二十左右^[10]，目前得到数据还比较初步，也并没有与其他治疗措施进行“头对头”的疗效比较，还有待进一步的研究。

 

 患者对疾病的认知及心态 

 

最后，我想谈谈临床上患者对疾病的认知以及心态问题，而这些往往因平日临床工作的繁忙而无法有效的提供给患者。

 

下面举个例子简单聊下，她是我在临床里遇到的一位年轻女患者，骨肉瘤术前由于化疗效果不佳，未见肿瘤退缩以及疼痛无明显缓解，然后直接进行了手术大体切除，后续进行辅助化疗（由于瘤体较大手术常常无法获得较好的切除边界，一般术后常规给予辅助化疗以消除肿瘤潜在残余，提高治愈率），可是由于她个人体质较弱难以耐受化疗副反应-尤其是每次严重的骨髓抑制（其实大多数患者对此方案都能够耐受），又担心如果不化疗而难以达到最佳治疗效果，于是整天郁郁寡欢，忧思重重，平时在家也从来不出门不活动，虽然没有任何医学上提示复发的迹象，但一直被复发的恐惧笼罩着，心理负担极重。

 

这类患者临床上其实并不少见。这里我想说的是，临床治疗其实并非绝对，各种治疗手段都有它的优劣，也没有一个方案是百搭的，适不适合每个个体，都是根据多年的临床实践证据以及医生总结的经验结合而来，这里靠一部分科学成果、一部分自身的努力，还有一部分“运气”，所以倡导患者不要有太多主观的偏颇臆断和狭隘的消沉，也不盲目轻信江湖中的神奇传言，想想何来的“一药根治，药到病除”等吹嘘，倘若世间真是神奇和完美的。

 

何况，每个人生命的全部也并非只有“治病和等着离开”。在临床上，往往那些心态积极，不因化验结果中增高的小数点后零点几的数值而坐卧不安，心情快乐洒脱的患者，生、活得更好。最后提个醒，由于临床试验中对个人的心境以及生活态度没有理想的评价标准，谁能说愉悦的心情和达观的生活态度不是积极影响肿瘤患者生存时间的重要因素呢？

 

 

参考文献：

[1] Marina NM, Smeland S, Bielack SS, et al. Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an open-label, international, randomised controlled trial.Lancet Oncol. 2016 Oct;17(10):1396-1408.

[2] Bielack SS, et al. Methotrexate, Doxorubicin, and Cisplatin (MAP) Plus Maintenance Pegylated Interferon Alfa-2b Versus MAP Alone in Patients With Resectable High-Grade Osteosarcoma and Good Histologic Response to Preoperative MAP: First Results of the EURAMOS-1 Good Response Randomized Controlled Trial.J Clin Oncol. 2015.

[3] Smeland S, Bielack SS, Whelan J,et al. Survival and prognosis with osteosarcoma: outcomes in more than 2000 patients in the EURAMOS-1 (European and American Osteosarcoma Study) cohort. Eur J Cancer. 2019 Mar;109:36-50.

[4] Duffaud F, Mir O, Boudou-Rouquette P, et al. Efficacy and safety of regorafenib in adult patients with metastatic osteosarcoma: a non-comparative, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):120-133.

[5] Grignani G,et al. Sorafenib and everolimus for patients with unresectable high-grade osteosarcoma progressing after standard treatment: a non-randomised phase 2 clinical trial. Lancet Oncol. 2015.

[6] Ahmed N et al, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) -Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for the Immunotherapy of HER2-Positive Sarcoma. J Clin Oncol. 2015.

[7] Tawbi HA, Burgess M2, Bolejack V, et al.Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1493-1501.

[8] ESMO 2016: Significant survival gains from neoadjuvant chemo for high-risk soft tissue sarcoma.

[9] Tap WD, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial.Lancet. 2016

[10] 2016 ASCO：Safety and efficacy of PD-1 blockade using pembrolizumab in patients with advanced soft tissue (STS) and bone sarcomas (BS): Results of SARC028—A multicenter phase II study.