奇迹！36岁，不幸已罹患12种肿瘤，屡屡被治愈！

癌症通常被认为是一种衰老性疾病，即随着年龄增加患癌风险不断增大，但是很多癌症患者却因为基因缺陷导致他们本身就是“易患癌体质”，而这类人群患癌风险会大大增加。

你可能不会想到的是：有些基因突变可能会导致人在短短几十年里陆续患上十几种肿瘤。

近期，发表在Science Advances杂志上的一项新研究为我们剖析了易患癌体质背后的奥秘。1名女性在36岁时就已经罹患12种癌症，其中有5种还是恶性肿瘤！

这背后的原因是什么？而且时至今日该女性处于无癌状态，背后有何奥秘？

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从未出现的基因突变，导致癌症高发

研究中报道的该女性生于1986年，该女性的父母均健康且非近亲结婚。该女性在出生后的头几个月发育和精神运动均较为迟缓，而更加让人心惊的是她此后的患癌史：

• 2岁时，该女性诊断患有III期胚胎性横纹肌肉瘤；

• 2001年，发现患有内生性软骨瘤；同样在2001年，在无HPV感染的情况下被诊断IB期宫颈透明细胞癌；

• 2006年，诊断出左侧腮腺多形性腺瘤；

• 2006年～2010年，确诊乳腺脂肪瘤、低度恶性梭形细胞肿瘤和毛母质瘤，并切除了几个发育异常的痣；

• 2010年，确诊多结节性甲状腺肿瘤；

• 2012年，确诊黏膜内腺癌，2年以后切除了直肠腺癌。

36岁前，该女性一共确诊了12次肿瘤，其中有5次是恶性肿瘤。

这到底是为什么呢？

研究人员对该女性的基因组进行了分析，并找到了罪魁祸首：MAD1L1双等位基因突变——这是人类从未发现过的基因突变。

研究发现该女性存在MAD1L1双等位基因突变导致功能缺失.

该女性基因组中携带了2个名为 MAD1L1 的基因突变拷贝，分别来源于她的父母。

在正常的细胞分裂中，MAD1L1基因编码的MAD1蛋白可以保证细胞的DNA在分裂后可以顺利一分为二进入到子细胞中，从而保证细胞正常运作。当在小鼠中进行实验时，实验小鼠在携带MAD1L1 基因突变拷贝时直接就会在母鼠子宫内死亡。尽管这位女性活到了成年，但是不幸的是：她获得了“易患癌体质”。

然而，该女性尽管5次罹患恶性肿瘤，但是每次接受治疗后都实现了治愈，而在2014年最后一个肿瘤摘除后，该名女性至今再也没有长出新的肿瘤。

一次两次治愈恶性肿瘤或许可以归功于幸运，如此多次逃脱癌症魔爪，到底是什么在背后保护她呢？

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罹患12种肿瘤，为何屡屡被治愈？

为了了解该女性为何可以屡次被治愈，研究人员对该女性、她的父母以及另外两位健康供体的多达33604个外周血单个核细胞 （peripheral blood mononuclear cell，PBMC）进行了基因测序，结果显示：

由于该女性染色体MAD1L1基因突变导致的染色体数量异常会诱发人体的防御性免疫反应，多种免疫细胞会在全身各处诱发炎症反应，同时提升包括特定亚群T细胞和NK细胞介导的先天性免疫反应和适应性免疫应答，使得她自身的免疫反应要更强，从而在接受放化疗和手术后患者预后更好。

MAD1L1双等位基因突变外周血细胞转录组分析，患者的多种免疫细胞和对照组相比均发生了改变.

研究人员表示，尽管MAD1L1双等位基因突变导致患者出现了前所未有的肿瘤易感性，但是与此同时突变也使得患者的防御性免疫能力上调，使得免疫系统可以对肿瘤发展产生非比寻常的抑制作用。接下来，研究人员将进一步研究背后的机制，希望可以从中得到启发从而提升免疫疗法治疗效果，从而帮助其他癌症患者更好地抗癌。

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这些肿瘤会遗传！

我们知道，MAD1L1双等位基因突变导致报道中的女性在36岁时就已罹患12种癌症，呈现了前所未有的肿瘤易感性。

其实，大多数肿瘤是由于体细胞突变引起，肿瘤的发生属于散发性；同时约有5%-10%的肿瘤由胚系基因突变导致的，属于遗传性肿瘤。

遗传性肿瘤常呈现家族聚集发生，即家系一级至三级亲属中常有多个（如2例或2例以上）原发性肿瘤，因此称之为家族遗传性肿瘤。家族遗传性肿瘤具有独特的发病机制及临床病理学特征，与散发性肿瘤相比，家族遗传性肿瘤常有家族多个成员发病、发病年龄早、发病率高等特点，个人或家族成员罹患其他相关肿瘤风险也可能升高。因此家族遗传性肿瘤的预防干预、早诊和治疗策略不同于散发性肿瘤。

据最新数据显示，中国每年新发肿瘤患者约 457 万例，其中家族遗传性肿瘤约 5%~10%。家族遗传性肿瘤由特定的致病基因突变所导致，早发现，早干预是防治遗传性肿瘤最有效的方式。

1. 乳腺癌

迄今研究证实，约 10 多个易感基因的致病性胚系突变与乳腺癌遗传易感相关。目前认为 BRCA1、BRCA2、TP53 和 PALB2 是高度外显率的乳腺癌易感基因，携带上述基因的突变，增加至少 5 倍以上的乳腺癌风险。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤—乳腺癌）

2. 卵巢癌

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，10%～15%的卵巢癌（包括输卵管癌和腹膜癌）与遗传因素有关，遗传性卵巢癌综合征（HOCS）是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤—卵巢癌）

3. 胃癌

胃癌分为散发性胃癌、家族聚集性胃癌（FGC）及遗传性胃癌（HGC），大多数胃癌为散发，其中5%～10%的胃癌患者有家族聚集现象，1%～3%的患者存在遗传倾向。

家族聚集性胃癌指一个家族中呈现聚集性发病的胃癌，常因共同生活环境、饮食或某些偶然因素造成，也可由遗传因素导致，故家族聚集性胃癌范畴应包括家族遗传性胃癌。

家族遗传性胃癌为常染色体显性遗传病（或遗传性肿瘤综合征），大多有较明确的致病基因变异随家系向下遗传，主要包括三大综合征：遗传性弥漫型胃癌（HDGC）、胃腺癌伴近端多发息肉（GAPPS）及家族性肠型胃癌（FIGC）。家族遗传性胃癌还包括以胃癌为次要表现的胃肠道遗传综合征，如林奇综合征、幼年性息肉病综合征（JPS）、黑斑息肉综合征（PJS）、家族腺瘤性息肉病（FAP）等，上述综合征以家族遗传性结直肠癌为主要表现，同时有较高的胃癌发病风险。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤—胃癌）

4. 结直肠癌

结直肠癌通常为散发病例，但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。

根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类，前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MutY人类基因相关息肉病（MAP）、错构瘤息肉病综合征等。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤—结直肠癌）

5. 前列腺癌

前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症，据估计约40%～50%的前列腺癌与遗传因素相关。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。

以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA损伤修复基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤—前列腺癌）

6. 甲状腺癌

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。家族遗传性甲状腺癌包括遗传性甲状腺髓样癌（HMTC）和家族性甲状腺非髓样癌（FNMTC）。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤—甲状腺癌）

7. 肾癌

肾癌发病率居中国泌尿生殖系统肿瘤的第3位，仅次于膀胱癌和前列腺癌，占成人恶性肿瘤的2%～3%，发病率呈现逐年上升的趋势。2%～4%的肾癌患者由易感基因胚系突变导致，表现为发病年龄早、双侧、多灶性肾癌比例高、肾癌家族史阳性，被称为家族遗传性肾癌综合征。

目前发现的家族遗传性肾癌综合征及相应的易感基因包括：VHL综合征（VHL基因）、结节性硬化综合征（TSC1/TSC2基因）、遗传性乳头状肾癌（MET基因）、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征（FH基因）、Birt-Hogg-Dubé综合征（FLCN基因）、染色体3易位所致的家族透明细胞癌、BAP1癌症综合征（BAP1基因）、Cowden综合征（PTEN基因）、琥珀酸脱氢酶缺乏型肾癌（SDH基因）等。（推荐阅读：家族性遗传肿瘤—肾癌）

以上就是7种常见的家族性遗传肿瘤，通过对这些基因突变人群的的提早筛查、检测和预防，进行相关的健康干预和医疗管理，能够有效的减小这部分人群患癌的风险。

参考资料：

Villarroya-Beltri C, Osorio A, Torres-Ruiz R, et al. Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility. Sci Adv. 2022 Nov 4;8(44):eabq5914. doi: 10.1126/sciadv.abq5914. Epub 2022 Nov 2. PMID: 36322655; PMCID: PMC9629740.

Woman diagnosed with 12 tumors in her lifetime has a never-before-seen genetic mutation.https://www.livescience.com/woman-with-genetic-mutation-tumor-prone

作者：医世象 小小，转载请联系授权。