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破局脑转,彰显一线硬实力——两则ALK+NSCLC病例带来的临床决策思考

|2021年12月16日| 浏览:1448
随着精准医学的不断发展及靶向治疗药物的研发,非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗已发生翻天覆地的变化。二代间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的广泛应用,使得ALK+NSCLC患者的生存期得到大幅延长,肺癌慢病化初见可能。

与此同时,ALK+NSCLC患者的治疗还有另一不容忽视的难题——脑转移(BMs)。研究表明,ALK+NSCLC患者不仅基线脑转移比例高达23.8%[1],同时随着ALK-TKI带来的更长生存,超过半数的ALK+NSCLC患者在患病期间会发生BMs[2,3]

相比其他器官转移,中枢神经系统(CNS)转移严重影响患者预后,且对患者的生活质量影响极大。对此,“医学界”特别邀请了大连医科大学附属第一医院刘基巍教授,与我们分享ALK+NSCLC临床治疗慢病化及脑转移临床治疗心得和感受。

01

一线生机:ALK+NSCLC患者慢病化治疗逐渐成为可能

刘基巍教授表示,ALK-TKI的问世为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望,在传统化疗的时代,ALK+NSCLC患者的中位总生存期(OS)只有12.2个月[4]

直到2013年,一代ALK-TKI在国内上市,相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)和OS,开启了ALK+NSCLC靶向治疗的时代。但PROFILE 1014研究中,一代ALK-TKI的中位PFS仍不足一年,同时视觉障碍、腹泻和3/4级转氨酶升高发生率较高[5]

随后,二代ALK-TKI相继问世,与一代ALK-TK相比,二代ALK-TKI阿来替尼[6]、塞瑞替尼[7]进一步延长了患者的PFS,同时有更好的安全。自此,ALK+NSCLC的一线治疗已进入二代ALK-TKI时代。
针对ALK+NSCLC患者一线治疗,刘基巍教授本次分享了一例令他印象深刻的34岁孕产期女性患者的治疗经过。
2019年2月,该患者无明显诱因出现咳嗽、左胸部疼痛伴胸闷等症状,考虑到患者当时正处于孕产期,主治医生选择给予该例患者阿奇霉素治疗。但在给予阿奇霉素6日后,患者胸痛、胸闷无明显缓解,且剖腹产后上述症状持续加重,并出现间断高热情况。
2019年03月间,患者分别前往大连医科大学附属二院、大连医科大学附属第一医院呼吸科进行疾病确诊。同年5月,患者前往日本就诊,基因检测显示ALK+(FISH);完善PET/CT后,明确其分期为cTxN2M1a Ⅳ期。
确诊为ALK+NSCLC后,及早启用ALK-TKI治疗迫在眉睫。考虑到患者的治疗意愿强烈,结合当前临床研究中二代ALK-TKI阿来替尼的实际临床生存获益更优[6,7],如ALEX研究的中位PFS达34.8个月,5年OS率达62.5%(图1),且在展现了良好疾病控制效果的同时,阿来替尼的安全性表现也更为可控。综合患者的基础情况,决定给予患者阿来替尼治疗。
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图1.ALEX研究的PFS(左)和OS(右)曲线,提示阿来替尼治疗的长期生存获益
该患者于2019年06月起接受阿来替尼靶向治疗,治疗过程中曾短暂出现转氨酶升高,对患者进行停药调整及保肝对症治疗后情况得以改善;同年9月,患者减量应用阿来替尼治疗至今。截至目前,患者已持续用药近两年半,每3月规律复查,疗效评价为近完全缓解(CR),与此同时,患者耐受情况良好,无不良反应发生,可以完全回归正常的社会与家庭生活。
“随着治疗的革新,ALK+NSCLC患者的生存时间不断延长,因此临床上选用ALK-TKI时除了要考虑药物的疗效外,也需要兼顾用药的安全性。尤其是对于一些特殊人群,如该病例中的孕产期女性患者,安全性尤为重要。

令人欣慰的是,阿来替尼治疗该例孕产期女性患者的整体耐受性良好,仅在开始治疗短期出现过转氨酶升高,后经处理得到改善。截至目前,患者接受阿来替尼一线治疗的生存时间已超过30个月,充分验证了临床试验中阿来替尼一线治疗效果。正是以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI的广泛应用,使得ALK+NSCLC作为慢性疾病进行管理成为可能。”刘基巍教授总结道。
ALK+NSCLC患者在患病过程中有很大概率发生脑转移,脑转移患者常常伴随恶心、呕吐、语言障碍、肢体肌力减退、共济失调、颅神经麻痹等症状,生活质量不佳。脑转移患者治疗现状如何?什么药物可为脑转移患者带来更多获益?刘基巍教授针对ALK+NSCLC脑转移患者的治疗现状进行深度剖析。

02

转危为安:二代ALK-TKI,ALK+NSCLC脑转移破局之钥

脑转移NSCLC患者的预后通常较差,PFS仅7个月(95%CI 2.63-18.8)。而脑转移作为ALK+NSCLC患者治疗中的一大难题,目前在临床治疗中仍有不少挑战。一代ALK-TKI克唑替尼颅内疗效有限,对于基线脑转移的患者颅内病灶控制效果不佳;且一线治疗时CNS转移的总发生率高达60%[8]
刘基巍教授认为,影响ALK-TKI治疗ALK+NSCLC脑转移患者临床疗效的一个重要因素是血脑屏障。ALK-TKI必须通过血脑屏障才能进入脑部发挥治疗作用。从机制上来看,与一代ALK-TKI相比,二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白(P-gp)的底物,因而不受P-gp的外排转运影响,可以穿过血脑屏障,在脑脊液中的药物浓度较高,对颅内病灶的治疗效果可能更好[9]

ALEX研究[10]结果显示,对已经发生脑转移的患者进行分组,与克唑替尼组相比,阿来替尼组患者的CNS缓解率更高(81% vs. 50%)。总体上,阿来替尼将患者脑转移风险降低了84%(HR:0.16,P<0.0001),疾病进展或死亡风险降低了53%。
刘基巍教授表示,在临床应用过程中,阿来替尼在脑转移ALK+NSCLC患者中的效果也令他印象十分深刻。他对一例在治疗过程中发生脑转移的患者治疗经过介绍如下。

该患者是于2018年7月16日因“体检发现左肺上叶及左胸膜肿物12天”就诊,完善支气管镜及病理诊断为肺腺癌,组织基因检测为ALK+,最终确诊为左肺腺癌cT2aN3M1a IV期,左胸膜转移癌。因患者经基因检测明确诊断为ALK+NSCLC,刘基巍教授选择给予患者靶向药物治疗。
2018年8月8日开始,患者接受初始克唑替尼靶向治疗;2019年04月28日复查脑核磁显示多发结节状强化影,最大结节达0.5cm;同年05月07日起患者加用贝伐珠单抗联合克唑替尼靶向治疗,8个周期后复查患者头MRI,结果显示,多发病灶部分较前显示不清,部分保持稳定。然而一年后患者复查脑核磁,显示多发强和结节,较前增多、增大。表明患者此时出现脑转移,治疗过程中克唑替尼对于脑部进展的控制效果不佳,需要及时换用能有效控制脑转移的ALK-TKI。
刘基巍教授表示,目前多项临床研究证实了阿来替尼在ALK+NSCLC脑转移患者中的疗效。其中,2020世界肺癌大会(WCLC)上公布的阿来替尼真实世界研究[11]显示,阿来替尼一线治疗基线脑转移患者,中枢神经系统(CNS)ORR高达95.6%,明显高于ALEX临床研究中的CNS ORR(81%),值得注意的是,该研究中阿来替尼治疗≥2线患者的颅内ORR仍可达82.4%(图2)。
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图2. 阿来替尼一线(左)和≥2线(右)治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果
结合阿来替尼在多项临床试验中所展现出来的对于ALK+NSCLC脑转移患者的显著疗效,2020年07月,刘基巍教授及其团队决定给予患者阿来替尼靶向治疗,在用药一个月后,患者复查头颅MRI,结果显示,左侧颞叶单一强化结节,余多发病灶部分未明确显示;12月25日,患者复查头颅MRI,头部MRI未见明显异常,疗效达CR。令人欣喜的是,患者接受阿来替尼治疗至今近一年半的时间中,头部、肺部病灶保持稳定,未出现明显不适,生活质量得到大幅改善。
“该例ALK+NSCLC患者经克唑替尼治疗后出现颅内转移,采用阿来替尼治疗后患者实现了持久地临床获益。首先阿来替尼起效非常快,患者接受治疗后的1个月即实现缓解,5个月即实现完全缓解;此外,阿来替尼疗效也很持久,患者实现完全缓解后病灶持续保持稳定,同时生活质量大幅改善。”刘基巍教授总结道。

03

四板大斧:“疗效+“安全性”+“耐药后的管理策略”+“药物经济学”,ALK+NSCLC脑转移患者临床用药不再迷茫

刘基巍教授指出,“精准治疗”的前提是“检测先行”。目前包含二代测序(NGS)、免疫组化(IHC)、逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)、原位杂交(FISH)在内的多种ALK基因融合突变诊断方法已广泛应用于临床实践。

而针对检测出ALK融合的患者,他强调,在选择ALK-TKI时,可结合药物的疗效、安全性、耐药后的管理策略和药物经济学四方面加以选择。他认为,理想的ALK-TKI在延长患者生存期的同时也需要兼顾安全性;一旦患者出现耐药,后线应该有明确的处理策略;此外,还应兼顾价格,以减轻患者在长期治疗过程中的经济负担。
目前针对ALK+NSCLC患者的治疗,已经进入了“2+X“的时代,二代ALK-TKI已经成为一线治疗的标准选择。对于初诊时即发生脑转移的患者,应优先选用二代ALK-TKI阿来替尼进行治疗;对于初诊时未发生脑转移的患者,也应将阿来替尼这样的‘好药’用在前线。”刘基巍教授总结道。

小结

得益于阿来替尼等二代ALK-TKI在ALK+NSCLC患者一线治疗中的持续探索,肺癌患者的生存期不断延长,生活质量不断提升,肺癌的慢病化趋于可能。
脑转移是肺癌常见的的远处转移部位,同时也严重威胁着肺癌患者的生存,因此研发高效入脑的靶向药物逐渐成为目前的热点研究方向。幸运的是,二代ALK-TKI阿来替尼基于其机制特性,有更明显的入脑能力优势,也在临床中展现了对于脑部病灶更强的预防及治疗效果。
且随着阿来替尼2021医保的再次降价续约成功,对于患者长期治疗费用支出也有了进一步的保障。因此,对于明确有ALK基因融合的NSCLC脑转移患者,考虑到兼顾CNS和全身疗效及耐受性、药物经济学及耐药后的后线治疗策略,阿来替尼或许是ALK+NSCLC脑转移患者一线用药的更优选择。

参考文献
[1].Deepa Rangachari, Norihiro Yamaguchi, Paul A VanderLaan, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers.Lung Cancer. 2015 Apr;88(1):108-11.
[2].Gadgeel SM, Shaw AT, Govindan R, et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34)40
[3].Tomasini P, Egea J, Souquet-Bressand M et al. Alectinib in the treatment of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer clinical trial evidence and experience with a focus on brain metastases
[4].Lee et al. Cancer, 118, 3579-86 (2012)
[5].Solomon, et al. N Engl J Med 2014
[6].Mok T, Camidge D R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(8): 1056-1064.
[7].Soria, et al. Lancet Oncol 2017
[8].Isabella Zhang, Nicholas G Zaorsky, Joshua D Palmer.Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer.Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):e510-21.
[9].尹强,张振,刘群,李鹏,马莉,王鹏,孙增峰,李文良,王晓光.阿来替尼治疗ALK基因融合重排NSCLC脑转移瘤的临床疗效分析[J].中国肿瘤临床,2020,47(13):661-665.
[10].Solange Peter,MD et al.Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALk-Positive Non-Small-Cell lung cancer.The new England Journal of Medicine [J].2017
[11].X. Yang, et al. Alectinib in patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer as first-line or sequential treatment in China. 2020 WCLC Abstract 2487

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