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肺癌EGFR和ALK突变的靶向药梳理及用药顺序讨论

作者:小D|2018年08月31日| 浏览:618

在肺癌病人实际治疗过程中,一直采取的治疗措施是先使用一代靶向药物,然后再根据基因变异情况使用新一代的靶向药物 ,这个也被称之为靶向药物的“顺序给药治疗”。

 

但是,这种治疗理念逐渐地被怀疑,因为如果直接使用新一代靶向药物,患者有可能获得更长的无进展生存时间,更低的毒性,以及对脑病灶的控制,因此也有不少专家呼吁直接在一线就开始使用新一代靶向药物。

 

 

目前,支持这两派的人都声称有临床试验证据,那么究竟哪种方式好?

 

昨天刚刚发布自然杂志子刊的一篇综述回顾了目前研究数据,做出了总结。本文为大家编译了这篇文章,带大家一起走进这个肺癌靶向药物使用次序的辩论世界:

 

首先说明,文献中的数据主要针对的是肺癌中最主流的两个靶向药物集群:

 

一个是针对EGFR基因的靶向药物,如易瑞沙、特罗凯和泰瑞沙;

 

另一个是针对ALK基因的靶向药物,如克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼。

 

01

EGFR靶点的靶向治疗世界

 

EGFR第一代药物是易瑞沙、特罗凯和凯美纳,第二代药物是阿法替尼和达克替尼。

 

当病人使用第一代靶向药物的时候,会有50%的概率出现EGFR基因的T790M突变,使用第三代药物泰瑞沙(也称奥希替尼)治疗。

 

 

如上图所示,当第三代靶向药物耐药的时候,根据是否有C797S以及与T790M的构型来选择联合靶向治疗,或者化疗。

 

总体上EGFR靶点的靶向药物多,而且在不同的治疗时节都有很多选择和方式,在决定选择哪一种治疗策略的时候,需要结合病理分型和基因检测。

 

02

ALK靶点的靶向治疗世界

 

ALK的第一代药物是克唑替尼 ,但是耐药基因突变谱比较复杂,可能会涉及多个ALK基因位点,这个比例占到了56%,ALK的二代药物包含艾乐替尼、色瑞替尼、布格替尼(AP26113)、劳拉替尼(3922)。

 

 

相比EGFR靶点,ALK靶点的耐药机制更为复杂,而且ALK靶点的靶向药物往往比较贵。

 

因此在选择药物的时候应该有所抉择,最好结合病理分型和基因检测的结果来进行确定。

 

没有较好治疗策略的时候,可以试着参加临床试验或者进行化疗。

 

03

靶向药物用药顺序怎么选?

 

注意本文的下一代的靶向药物,对于EGFR靶点是指泰瑞沙,对于ALK靶点是指艾乐替尼、色瑞替尼、布格替尼和劳拉替尼。

 

我们先来看一下EGFR靶点不同靶向药物,在无进展生存时间这个维度的数值比较情况,很多临床试验给了我们一些参考和启示。

 

 

如上图所示,对于EGFR靶点,如果是先是一代,病人足够幸运是T790M突变阳性,然后再使用三代EGFR靶点药物,则无进展生存时间是最长的。

 

而且大家注意到一线使用达克替尼的PFS是14.7个月,如果加上二线泰瑞沙的10.1个月,那就是24.8个月,这自然是比一线使用泰瑞沙实惠。

 

这里所有的可能性是病人一代靶向药物耐药之后,要是存在T790M突变才可以。

 

围绕EGFR靶点,估计是否一线直接使用泰瑞沙,还需要继续争论一段时间。

 

之前有专家呼吁直接用新一代靶向药物,这不仅仅是提现在无进展生存时间PFS的相加的数目上,还会表现在新一代靶向药物对脑病灶的控制能力,以及对生活质量的改善。

 

以ALK基因突变为例,有22-23%的ALK突变的肺癌病人在诊断的时候就已经有了中枢神经系统转移,在使用第一代ALK靶向药物克唑替尼的时候这个比例增加到了45-70%,而新一代的ALK靶向药物如色瑞替尼、艾乐替尼的脑部病灶控制活性就好很多,使用色瑞替尼的病人有45%的病人有脑部病灶应答,艾乐替尼的病人则是64%有脑部病灶的应答。

 

标准剂量的布格替尼(AP26113)的脑部应答率达到了67%,脑部病灶中位无进展生存时间PFS达到了18.4个月。

 

而且如果病人使用过2种以上ALK靶向药物且脑部病情进展后,使用三代ALK药物劳拉替尼又可以获得42%的控制,劳拉替尼的脑脊液的渗透率可以达到75%。

 

也就是对于ALK突变的病人,直接使用新一代靶向药物,可能更好地可以控制脑部病灶的进展,可以改善生活质量。这就不单单是把PFS相加起来的数目问题了。

 

 

如上图所示,上面这个ALK靶点的靶向药物的临床试验表明,其实在一线使用克唑替尼似乎不是很有优势,而且克唑替尼对脑部病灶的控制较弱。

 

而如果再一线使用艾乐替尼、色瑞替尼则病人获益应该是最好的。

 

从上图来看,二线使用布格替尼的效果似乎优于艾乐替尼,但目前还没有布格替尼一线治疗ALK突变病人的治疗数据,而且最重要的是二代ALK药物对脑病灶的控制能力都不错,这对于病人的生活质量是影响很大的。

 

一个比较明显的加减法题目,病人一线使用克唑替尼,二线使用色瑞替尼的无进展生存时间总和是16.3个月,而一线使用色瑞替尼的PFS是16.6个月。

 

如果病人一线使用克唑替尼,二线使用艾乐替尼的PFS总和为10.9个月加9.6个月,总和为20.5个月,但是一线使用艾乐替尼的PFS是25.7个月。

 

也就是先用克唑替尼一线,再用其他二线ALK药物的PFS上是不利的。

 

结合脑部病灶的控制能力,这些也说明了为何临床专家在呼吁一线使用新一代ALK靶向药物。当然价格也是一个因素,卖的便宜点估计就好了。

 

04

结语

 

最后总结一下本文的重点:

 

1.  目前围绕肺癌EGFR和ALK靶点的最佳靶向治疗策略仍然存在争议。

 

即一代药物耐药后使用新一代靶向药物(顺序治疗),还是直接一线就用新一代靶向药物。两种策略都有优缺点,需要结合病人的各种条件综合权衡。

 

2.  EGFR靶点的最佳策略之争还将继续,尤其二代药物达克替尼的PFS可以达到14.7个月,几乎追上了三代药物泰瑞沙。

 

而如果这部分病人再可从泰瑞沙治疗受益,将会是获益最大的群体。

 

3.  ALK靶点的靶向药物,从上面的图示可以看出,一线使用新一代ALK靶向药物是比一线使用克唑替尼,不管是PFS、脑病灶控制、毒副作用上,都是更好的。

 

当然这里价格是一方面的因素,呼吁这些药厂考虑中国国情,降低药价,更多的人买药物达到薄利多销。

 

参考文献:

Gonzalo Recondo,et al., Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI?, Nature Reviews Clinical Oncology ,14 August 2018

 

本文来源:癌度

 

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