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一文详解 | 肝癌转化治疗的过去、现在和未来

作者:半夏|2021年11月24日| 浏览:985

长时间关注过我们公号的人可能都知道,近段时间以来,我们的文章中出现了挺多关于“转化治疗”的案例或者治疗方案。但关于转化治疗,可能大家了解的都不太深,那么今天我们就给大家好好说一下转化治疗的发展史,包括它的过去、现在的研究进展以及未来研究要点。

转化治疗的定义

转化疗法的定义是任何旨在将“不可切除”的癌症转化为“可切除”疾病的治疗方法。在转化治疗和新辅助治疗之间有一些重叠和差异需要澄清。

新辅助治疗用于诊断为可切除肿瘤的患者,目的是延长患者的术后生存期或改善患者的手术条件。例如,新辅助治疗在乳腺癌环境下可以为患者提供行保乳手术的机会,对于大肠癌患者可以减少手术切除的范围。相反,转化治疗是指对最初不能切除的癌症患者进行治疗,目的是为手术干预创造机会。因此,适合转化治疗的患者人群是符合姑息治疗条件的一个高度选择性的亚组患者。

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“不可切除肝癌”的定义是转化治疗策略的核心。目前,无法切除的HCC患者主要分为三类:与姑息治疗相比,身体和肝功能对手术不耐受的患者、未来肝残量不足的患者以及晚期癌症(BCLC B-C期)患者可能导致切除失败或生存率较低。前两类患者的一般情况不允许安全手术,对于这类患者的定义和合适的治疗方法是比较明确的。对于最后一类患者,晚期HCC可能导致切除失败或比姑息治疗更低的生存率,没有推荐标准的治疗方法,对这类患者的最佳管理也没有达成一致。

接下来我们将集中讨论由于疾病晚期而不适合手术治疗的HCC患者转化治疗的最新进展。

转化疗法的常见治疗方法

对于ECOG评分为0-1且剩余肝体积足够的BCLC期B-C HCC患者,既往研究结果显示,切除后的生存率不及姑息治疗。因此,对于这类患者,不建议将手术作为首选。在2018年之前,唯一被批准用于HCC患者的系统性治疗是化疗和索拉非尼,其客观缓解率为3-10%。因此,历史上最常用的转化治疗方法是局部治疗,如经导管动脉化疗栓塞(TACE),肝动脉灌注化疗(HAIC),选择性内部放射治疗(SIRT)和放疗。

在可切除的HCC患者中,TACE作为一种新辅助治疗与显著的生存获益无关,可能会增加手术难度,如肝脏炎症。然而,对于最初无法切除的HCC患者,如多发性肿瘤,或肿瘤靠近大血管,TACE可导致肿瘤缩小,肿瘤数量减少,从而为手术带来机会。根据之前的研究结果,大约6-28%的HCC患者可以通过TACE进行降期(BCLC分期)

近年来,我国研究小组在应用HAIC治疗晚期HCC方面取得了很大进展。一项回顾性研究也显示,晚期HCC患者与HAIC治疗相关的ORR显著高于索拉非尼(mRECIST标准,47.8% vs. 9.1%, P<0.01)。在HAIC治疗组中,26.1%的患者达到了足够的降期,可以通过手术和射频消融进行根治性治疗。

SIRT,也被称为经导管动脉放射栓塞(TARE),目前优于外部放疗,因为其主要作用机制是内部放疗,这似乎对健康肝组织有更好的耐受性。一项对71例不可切除肝癌患者的研究,在TARE治疗后,26.7%的患者肿瘤收缩50%,其中4例(5.6%)接受根治性切除,2例(2.8%)获得病理完全缓解。此外,研究小组还对49例晚期HCC患者进行了随访,这些患者在接受化疗或TARE治疗后成功下行手术切除。结果显示,这些患者的5年生存率高达57%。

肝癌药物的最新进展对转化治疗的影响

自2018年以来,治疗晚期HCC的药物研发取得了很大进展。特别是,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂的联合治疗,如贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗,贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗,阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在晚期HCC一线治疗中报道了非常有前景的结果。

在单药方案中,仑伐替尼的ORR最高(18.3%;RECIST1.1)。一项回顾性研究分析了107例最初不可切除/TACE患者接受仑伐替尼治疗的数据。其中16例患者行手术随访治疗,9例患者行R0切除。本研究中位随访时间为27.4个月,R0切除患者的中位OS为19个月,远高于接受其他随访治疗的患者(P=0.0007)。

联合用药方案的ORR为19.0~54.2% (RECIST1.1),高于单药方案。这些高ORR为采用全身治疗的转化治疗提供了机会。35例CNLC IIIa期HCC患者接受PD-1抑制剂联合TKI治疗,转化切除率为42.4%。在一项进一步的研究中,评估了63例最初不可切除的HCC患者,PD-1抑制剂联合TKIs治疗后,转归切除率为15.9%。

肝癌全身治疗的发展也增强了以局部治疗为基础的转化治疗方案。已有多篇报道探讨了TACE/HAIC联合全身治疗在不能切除的HCC患者中的转化率。在一项门静脉侵袭的HCC患者的RCT中,将HAIC联合索拉非尼与索拉非尼单药治疗进行比较,结果显示联合治疗组的总有效率(ORR、无进展生存期、总生存期)明显优于索拉非尼组。联合治疗组12.8%患者治疗后降期,行根治性手术切除,其中3例患者达到病理完全缓解。

转化疗法目前面临的挑战

转化治疗的临床意义在于为更大比例的HCC患者提供根治性治疗的机会,提供更长的无瘤生存期和总生存期。大多数已发表的关于转化治疗策略的研究使用手术切除率和术后复发率等短期终点,只有少数研究使用长期生存作为主要终点。一些回顾性研究表明,转化切除术后的生存率比姑息性治疗(如TACE)具有更大的长期效益。值得注意的是,回顾性研究可能存在选择偏倚,这些不同研究中不可切除HCC的定义和手术切除标准并不统一,这限制了生存数据的可比性。因此,手术切除是否能使患者在转化治疗成功后获得长期生存,还需要对照研究的进一步证据。

此外,目前潜在可切除肝癌的定义仍然比较宽泛。它主要基于三个因素;肿瘤血栓、肝内病灶及肝外扩散,主要覆盖CNLC II-IIIa期患者及部分II-Ib期患者。由于HCC转化治疗的研究尚处于起步阶段,不同的研究包括不同的患者群体,使用不同的转化方法。总的来说,报告的转化率是8.4-56%。

因此,潜在可切除患者群体的定义仍需进一步细化,进一步区分易转化或难转化的患者亚组,并推荐个性化治疗方案。例如,虽然单药治疗的转化率不如联合治疗,但单药治疗的副作用相对较轻。因此,仑伐替尼等靶向单药治疗可能最适合乙肝病毒控制不佳、不适合免疫治疗的患者。靶向治疗和局部治疗的结合可能更适合需要肝移植的患者。在目前不同方案的疗效尚不明确的情况下,总的原则应该是选择ORR最高的治疗方案,以确保肿瘤有较高的降期概率,并提供最佳的转化机会。

最后,尽管HCC的转化治疗最近取得了进展,但由于使用联合治疗和转化治疗与手术之间的间隔相对较短,所有的治疗策略都可能增加不良事件和围手术期并发症的风险。也有报道称,术前TACE可增加术中失血量,引起肝脏炎症,增加术中并发症的风险。然而,在最后一轮TACE与手术之间有足够的间隔时,TACE对手术结果的影响最小。建议间隔至少4周,可大大降低TACE对手术结果、围手术期并发症发生率和死亡率的影响。

对未来转化研究设计的建议

大多数转化治疗的数据来自回顾性研究。如上所述,仍有许多挑战和问题需要解决,如手术时间窗的选择,实现病理完全缓解的患者转化治疗后手术的必要性,转化治疗失败的标准,如何选择二线方案。这些课题都需要进一步研究。此外,目前HCC转化相关研究中报告的转化率在不同研究中差异很大。造成这种异质性的一个关键原因是在不同的研究中对患者群体的选择和手术标准的定义不同。因此,为了使研究结果更加准确和可重复,需要仔细考虑转化治疗研究的未来设计,纳入标准和研究终点等因素需要进一步细化。

总的来说,晚期HCC的系统和局部治疗的进展促进了转化治疗在某些不可切除的HCC患者中的应用,并报道了有希望的初步结果。根据这些初步数据,BCLC B-C期HCC(相当于CNLC IIb-IIIa期)患者可以采用多种不同的治疗策略进行转化治疗。局部治疗联合全身治疗转化成功率高,适用于BCLC期B期HCC合并大肿瘤及有门静脉侵犯的患者。

由于局部治疗结合全身治疗也是一种标准的姑息性治疗选择,转化不成功的患者可以选择标准的二线治疗方案,在生存获益方面没有损失。对于实现成功转化的患者,是否需要手术切除或提供额外的生存益处仍有待证实。特别是,需要来自前瞻性试验的高质量证据来确定接受手术的患者是否比不接受手术的患者有更长的生存期。

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