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度伐利尤单抗进军肝癌一线,III期研究结果爆阳即进指南推荐,实力不可小觑

作者:半夏|2021年12月10日| 浏览:1396


近年来,肝细胞癌(HCC)的治疗经历了重大进展。尤其是针对晚期肝癌的一线治疗,从索拉非尼、仑伐替尼单药治疗到免疫联合治疗。众所周知,现有获批的免疫联合方案均为免疫+抗血管生成药物。而随着HIMALAYA研究结果的公布,这一情况被打破,度伐利尤单抗+Tremelimumab双免联合方案首次在晚期肝癌一线治疗中取得突破,获得了阳性结果!虽然目前该研究的完整数据暂未公布,但近日该联合方案已被BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南收录,用于晚期肝癌的一线治疗,这可能是肝癌治疗领域的独一份!

联合治疗成大势所趋

度伐利尤单抗联合治疗

肝癌领域初尝试即获成功

CTLA-4和PD-1/PD-L1在抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用。其中,CTLA-4可与B7-1/B7-2 配体结合,其发挥作用是在T细胞与抗原呈递细胞接触后的初始活化阶段;而PD-1发挥作用是在效应T细胞识别周围组织细胞抗原的阶段。因此,PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合并不是简单的1+1,在理论上,两种药物可以相互配合协调,联合使用更有力地削弱了肿瘤的免疫逃逸能力,促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。

在晚期肝癌的治疗中,已有双免联合方案获批,即纳武利尤单抗+伊匹木单抗(O+Y)组合,尽管用于晚期肝癌的二线治疗,但也证实了双免联合方案的安全性和有效性。参考这一联合治疗研究的经验,结合理论基础,研究人员开展了PD-L1单抗度伐利尤单抗联合CTLA-4抗体Tremelimumab(“D+T”)治疗晚期肝癌的相关研究,结果不负众望,更是登上了JCO杂志!

研究

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Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅱ期临床试验,旨在评估不同剂量Tremelimumab(T)+度伐利尤单抗(D)、T单药、D单药用于一线/二线治疗晚期不可切除的肝细胞癌(uHCC)患者的安全性和有效性。

332例经索拉非尼治疗进展或不耐受/拒绝索拉非尼治疗的既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期uHCC患者,随机分为4组:

T300+D组(n=75例):T药300 mg + D药1500 mg,1个疗程后序贯D药1500 mg,Q4W(每4周1次);

单药D组(n=104例):D药1500 mg单用,Q4W;

单药T组(n=69例):T药750 mg单用,前7个疗程Q4w,7个疗程后Q12W;

T75+D组(n=84例):T药75 mg + D药1500 mg,连续4个疗程后序贯D药1500 mg,Q4W。

研究结果显示,在所有治疗组患者中均观察到临床获益,其中T300+D组优势最明显,获得了长达18.73个月的中位OS和24%的ORR。T300+D组mDOR尚未达到,其余3组mDOR均超过了11个月。

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关于安全性,在四个治疗组中,分别有20.8%~43.5%的患者发生了3~4级治疗相关不良事件(TRAEs)。对于T300 + D方案组,最常见的TRAEs为1级或2级皮肤不良反应。严重TRAEs的发生率在Tremelimumab单药治疗中最高(24.6%);T300 + D、度伐利尤单抗和T75 + D组的发生率分别为17.6%、10.9%和14.6%。不难看出与T75+D或单一疗法相比,T300+D方案无论是从mOS还是ORR数据,都进一步支持了其在uHCC上的应用。

III期研究结果曝阳

肝癌一线治疗终登“喜马拉雅”之巅!

在I/II期研究获得积极研究结果的前提下,度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。基于Study 22和HIMALAYA研究的部分数据,2020年1月20日,度伐利尤单抗+Tremelimumab(D+T)已被美国食品药品监督管理局(FDA)授予“孤儿药”资格,用于治疗晚期肝癌。

2021年10月15日,肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果,与索拉非尼单药治疗相比,度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时,总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善,达到了该研究的主要终点。此外,度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益,且在数值上优于后者,同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。

值得注意的是,该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案(T300+D),即患者首先接受一次Tremelimumab(300mg)和度伐利尤单抗(1500mg)的联合给药,然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗(1500mg)单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时,减少CTLA-4抗体的毒副作用。因此,这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性,且并没有增加肝脏毒性。

HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验,也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案,并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞,在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。

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本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。尽管未公布完整数据,基于OS之间的显著性差异,度伐利尤单抗+Tremelimumab已被写入最新版BCLC-巴塞罗那肝癌临床诊疗指南,与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(“T+A”)平起平坐,共同作为晚期肝癌的一线治疗方案。据小编所知,这是首个仅凭阳性结果就被纳入指南的治疗方案,也对“T+A”联合方案的地位构成了不小的威胁。

不止于肝癌,

胆道肿瘤一线治疗也要拿下

10月25日,阿斯利康宣布,TOPAZ-1 III期临床试验取得了阳性结果,与单纯化疗相比,度伐利尤单抗联合标准化疗在晚期胆道癌(BTC)患者的总生存(OS)获益具有显著统计学意义和临床意义。

在预先确定的中期分析中,独立数据监测委员会(Independent Data Monitoring Committee)得出结论,与单纯化疗相比,度伐利尤单抗联合化疗患者的OS得到了改善,该试验达到了主要终点。联合治疗还显示了无进展生存期(PFS)和总体缓解率(关键次要终点)的改善。与单纯化疗相比,度伐利尤单抗联合化疗耐受性良好,安全性与对照组相似,且未增加因不良事件导致的停药率。

晚期胆道癌一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年,患者迫切需要新的治疗方法。晚期胆道癌目前一线标准治疗仍是吉西他滨联合顺铂。在最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南里以及最新版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南里吉西他滨联合顺铂仍是1类推荐。这一III期临床研究的阳性结果无疑给胆道肿瘤的治疗注入了一剂强心剂,一线治疗领域终于迎来10多年来的首个优于标准治疗的方案,免疫加入战场,或将改变现有治疗格局!

在今年4月,《2021 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》在指南会上公布了初步修订意见,在“D+T”联合治疗一线治疗凭借阳性结果即入指南的情况下,我们期待度伐利尤单抗+化疗也能凭借该III期临床阳性结果在胆道肿瘤一线治疗领域创造历史,早日纳入指南推荐,为更多患者带来新的治疗选择!

参考资料:

1、Safety, Efficacy, and Pharmacodynamics of Tremelimumab Plus Durvalumab for Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Randomized Expansion of a Phase I/II Study

2、Imfinzi plus tremelimumab significantly improved overall survival in HIMALAYA Phase III trial in 1st-line unresectable liver cancer

3、Imfinzi plus chemotherapy significantly improved overall survival in 1st-line advanced biliary tract cancer in TOPAZ-1 Phase III trial at interim analysis (astrazeneca.com)

 

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