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国产抗癌药荣登SABCS 2021国际舞台!!八大重磅研究进展开启乳腺癌新篇章

|2021年12月10日| 浏览:2233

一年一度的乳腺癌大会,圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)已于2021年12月7日~10日正式召开!小编整理了八项重磅研究进展,让我们一起来学习一下吧~

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中国之声:

恩替诺特改善晚期HR+乳腺癌患者PFS

恩替诺特是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在之前的一项II期研究中,恩替诺特联合依西美坦显示晚期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的总生存期显著改善。

在这项三期临床实验中,招募了 ECOG 体能状态为 0 或 1 的绝经前或绝经后中国晚期 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性。研究者以 2:1 的比例随机分配至接受每周 5 mg 的恩替诺特(n = 235) +每天25 mg的依西美坦或每周 5 mg 的安慰剂+每天 25 mg 的依西美坦 (n = 119)。给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。独立审查委员会评估的 PFS 是试验的主要终点;总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、临床受益率 (CBR) 和安全性作为次要终点。每8周进行一次肿瘤评估。

结果显示,恩替诺特组的中位 PFS 为 6.32 个月(95% CI,5.30-9.11),而使用安慰剂+依西美坦的中位 PFS 为 3.72 个月(95% CI,1.91-5.49),恩替诺特降低了 26% 的疾病进展或死亡风险。(HR,0.74;95% CI,0.58-0.96;P = .021 )。

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关于安全性,最常见的 AE 是血液学毒性,包括中性粒细胞减少症(恩替诺特组 73.2% 与安慰剂组 3.4%)、白细胞减少症(分别为 63.8% 与 5.0%)、血小板减少症(66.8% 与 12.6%)和贫血(21.3%与 6.7%)。

二代 TROP2 ADC数据亮眼,

Trodelvy耐药者有效!

Datopotamab deruxtecan为第一三共采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物。Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd;DS-1062)通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体(抗TROP2单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物,DXd)链接在一起。1期TROPIONPanTumor01研究的初步结果表明,DS-1062对非小细胞肺癌(NSCLC)(Meric-Bernstam,ASCO2021)和三阴性乳腺癌(TNBC)(Bardia,ESMOBC2021)患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

在 TNBC 队列中,44 名患者中有 42 名每 3 周接受 6 mg/kg 的DS-1062静脉注射 (IV),另外 2 名患者每 3 周接受 8 mg/kg 的 ADC IV。试验的主要终点是安全性和耐受性;次要终点包括疗效、药代动力学和抗药物抗体。

在试验的 TNBC 队列中的所有患者(n = 44)中,盲法独立中央审查 (BICR) 的 ORR 为 34%,中位随访时间为 7.6 个月(范围,4-13)。这包括 14 名患者 (32%) 确认的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR),以及 1 名患者 (2%) 的 CR/PR 待确认。17 名患者 (39%) 疾病稳定 (SD),2 名患者 (5%) 不可评估 (NE),8 名患者 (18%) 疾病进展 (PD)。总体而言,疾病控制率 (DCR) 为 77%。

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此外,在 8.8 个月(范围,4-13)的中位随访中,TNBC 患者之前未接受基于 Topo I 抑制剂的 ADC 治疗(n = 27)的 ORR 为 52%,其中包括13 名患者 (48%) 具有确认的 CR 或 PRS,另外 1 名患者 (4%) 具有 CR/PR 待确认。9 名患者 (33%) 患有 SD,1 名患者 (4%) 患有 NE,4 名患者 (15%) 患有 PD。DCR 为 81%。

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此外,DS-1062显示出可控的安全性,没有新的安全信号。最常见的治疗出现的不良事件 (TEAE) 包括恶心、口腔炎、呕吐和疲劳。然而,中性粒细胞减少症和腹泻都不常见。没有观察到判定为治疗相关间质性肺病的病例。

98% 的患者至少有 1 次 TEAE,其中 45% 被认为是 3 级或更高;23% 的人经历了 3 级或更高级别的治疗相关 TEAE。18% 的患者需要因 AE 减少剂量,14% 的患者因 AE 出现治疗中断。一名患者因 AE 停止治疗,没有报告致命的 AE。

瑞博西利改善患者OS达63.9 个月,

骨转移者有奇效!

2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布了 MONALEESA-2 3 期研究 (NCT01958021) 的探索性亚组分析结果。该研究招募了 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的绝经后女性,这些女性之前没有接受过晚期疾病的治疗,但允许之前(新)辅助内分泌治疗,包括他莫昔芬治疗。

患者以 1:1 的比例随机接受每天 600 mg 的瑞博西利连续 3 周和 1 周的来曲唑每天 2.5 mg(n = 334),或安慰剂+相同的来曲唑(n = 334)。该研究共招募了 668 名患者。本次探索性分析的数据截止日期为 2021 年 6 月 10 日。主要终点是根据 RECIST 1.1 标准在本地评估的无进展生存期,重点次要终点是 OS,其他次要终点包括总体缓解率 (ORR)、临床受益率 (CBR)、生活质量 (QOL) 和安全性。

结果显示:接受瑞博西利+来曲唑治疗的意向治疗 (ITT) 人群的中位 OS 为 63.9 个月,而接受安慰剂加来曲唑治疗的人群的中位 OS 为 51.4 个月(HR,0.76;95% CI,0.63-0.93;P = .004 )。对于仅有骨转移的患者,瑞博西利组合的中位 OS 为 72.6 个月,而安慰剂为 56.4 个月(HR,0.78;95% CI,0.50-1.21);瑞博西利组的 5 年和 6 年 OS 率分别为 58.6% 和 50.2%,而安慰剂组为 47.1% 和 33.8%。在没有仅骨转移的患者中观察到类似的益处,瑞博西利和安慰剂组的中位 OS 分别为 61.5 和 50.3 个月(HR,0.77;95% CI,0.61-0.96)。该人群的 5 年和 6 年 OS 率在瑞博西利组中分别为 50.6% 和 42.6%,而在安慰剂组中分别为 43.0% 和 31.5%。

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AI显著降低绝经前ER+乳腺癌的复发率,

但骨折风险增加

研究人员汇总了 7030 名绝经前 ER 阳性乳腺癌患者的个人数据,这些患者参加了以下 4 项不同的随机对照试验:ABCSG 12 (NCT00295646)、TEXT (NCT00066703)、SOFT (NCT0006669) ,和HOBOE (NCT00412022)。入组的患者都接受了卵巢抑制或消融。

试验参与者被随机分配接受 AI 或他莫昔芬治疗 3 年研究期(在 ABCSG 12 中)或其他试验(SOFT、TEXT 和 HOBOE)中的 5 年期。主要结局包括浸润性乳腺癌复发的时间,包括远处、局部或新的对侧原发乳腺癌,以及乳腺癌死亡率。

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值得注意的是,这 4 项试验采用了不同的化疗方案。在 ABCSG 12 中,只允许新辅助化疗,5% 的女性接受了这种治疗。在 TEXT 试验中,化疗是可选的,并且对 60% 的参与者与卵巢抑制同时进行。在 SOFT 中,只要患者在完成后仍处于绝经前状态,就在随机分组前给予化疗;SOFT 试验中 54% 的女性接受了这种治疗。最后,在 HOBOE 中,63% 的入组患者在随机分组前接受了化疗。

结果显示,在接受 AI 和他莫昔芬治疗的患者中,绝对复发率分别为 14.7% 和 17.5%;在 5 年的随访中,复发率分别为 10.1% 和 6.9%。总体而言,与他莫昔芬相比,使用AI的女性的年复发率平均低21%(RR0.79,95%0.69-0.90,p=0.0005)。尽管远处复发率降低,但两组的乳腺癌死亡率相似(RR,1.01;95% CI,0.82-1.24;P = .94 )。因此,需要更长时间的随访以正确评估对发病率的影响。

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尽管荟萃分析得出了总体结果,但患有 N4+ 疾病的女性似乎并未从 AI 中获益。N0 的风险降低为 29%(RR,0.71;95% CI,0.57-0.89,P = .002),N1-3的风险降低28%(RR,0.72;95% CI,0.58-0.89,P = . 005)。复发风险的增加与 N4+ 相关(RR,1.03;95% CI,0.73-1.46)。

此外,与接受他莫昔芬的女性相比,接受 AI 的女性发生骨折的比例更多(分别为 5.0% 和 3.8%:P = .02),并且很少发生非乳腺癌死亡(分别为 0.5% 和 0.2%;[RR, 1.29, 95% CI, 0.75-2.24])。

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图卡替尼三联体延长患者生存期,

PFS为8个月

在一项 1b/2 期试验 (NCT03054363)中,研究人员检查了 HER2 靶向 TKI、CDK4/6 抑制剂和抗激素药物在激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者中的联合应用,这些患者未经治疗的无症状或稳定的 CNS 转移。

为了符合入选条件,患者需要在绝经后或绝经前接受卵巢抑制治疗。此外,他们必须在疾病的任何时间接受过 2 种或更多 HER2 抑制剂,在转移性环境中接受过 1 种或多种 HER2 靶向药物,以及在转移性疾病中接受最多 2 种内分泌药物。允许患者接受来曲唑的先前治疗。但是,如果患者之前接受过 HER2 TKI 或 CDK4/6 抑制剂治疗,则将其排除在外。

入组者每天服用两次 300 毫克的图卡替尼,一次 125 毫克的哌柏西利,以及每天 2.5 毫克的来曲唑持续21天。数据截止日期为 2021 年 11 月 1 日,有12 名患者接受了治疗;其中 5 名患者在联合治疗后获得 6 个月或更长时间的 SD,6 名患者的 SD 少于 6 个月,1 名经历了CR。其中有两名患者未接受治疗;1 例硬脑膜病灶不可测量的患者 SD 持续 5 个月,另一名患者的硬脑膜病灶可测量,SD 持续 8 个月。在 15 名 CNS 转移患者中,三联方案的中位 CNS-PFS 为 8 个月;此外,这些患者的 1 年 CNS-PFS 率为 20% (n = 3),2 年 CNS-PFS 率为 13% (n = 2)。

关于安全性,先前的数据显示,三联疗法报告的最常见的 3 级或更高的不良反应 (AE) 包括中性粒细胞减少症 (58%)、白细胞减少症 (24%)、腹泻 (17%) 和疲劳 (14%)。值得注意的是,这些 AE 被确定为可控的。此外,中枢神经系统转移患者中没有报告脑水肿病例,包括在研究期间因孤立的中枢神经系统进展而接受放射治疗的患者。

哌柏西利未能使早期HR+乳腺癌患者获益

激素受体阳性(HR+)早期乳腺癌(eBC)的多学科护理进展显著改善了临床结果,然而,疾病复发仍可能发生,特别是在诊断时的中度或高危癌症患者。使用CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗(ET)是晚期乳腺癌的标准治疗,支持了在eBC环境中研究CDK4/6i的基本原理。在这里,我们提出了全球III期PALLAS试验的最终方案计划分析,研究在辅助ET中添加CDK4/6i哌柏西利(P)是否比单独ET改善HR+/HER2-EBC的预后。

PALLAS(NCT02513394)是一项随机III期开放标签试验,II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS);次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。

在中位随访 31 个月时,哌柏西利联合组的 252 名患者和仅 ET 组的 263 名患者发生了侵袭性无病生存 (iDFS) 事件概率相似(8.8%vs9.1%);同样,4 年 iDFS 率分别为 84.2% 和 84.5%(风险比,0.96;95% CI,0.81-1.14;P = .65)。差异无统计学意义。

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在接受哌柏西利治疗的患者中没有发现新的安全信号。3级或4级中性粒细胞减少是最常见的副作用(安全人群:1759/2841[61.9%]vs11/2902[0.4%])

随着事件的全部发生,PALLAS试验的分析显示,在持续的辅助ET中加入2年的P并不能改善II-III期HR+/HER2-eBC患者的生存终点。哌柏西利是否对某些亚组患者的辅助治疗有益,将通过长期随访和正在进行的转化科学项目进行进一步评估。

全面布局!

K药改善早/晚期三阴乳腺癌患者生存期

KEYNOTE-522(NCT03036488)是一项3期研究,采用术前新辅助K药/安慰剂+化疗,然后术后辅助K药/安慰剂治疗早期TNBC患者。初步分析显示,加化疗后无事件生存期(EFS)有统计学意义和临床意义。为了评估主要EFS结果的稳健性和一致性,我们对EFS进行了预先指定的敏感性和亚组分析。

既往未治疗、非转移性、集中证实的TNBC患者(T1cN1-2或T2-4N0-2期每AJCC)按2:1随机分至K药200mgQ3W或安慰剂,均给予4个周期紫杉醇+卡铂,然后给予4个周期阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺(新辅助期);手术后,患者接受K药或安慰剂9个周期,或直到复发或不可接受的毒性(辅助期)。

主要 EFS 分析的结果显示,784 名接受K药联合化疗随后接受K药治疗的患者发生 EFS 事件的发生率为 15.7%,而安慰剂联合化疗随后接受安慰剂组的 390 名患者发生 EFS 事件的发生率为 23.8%(HR 0.63;95% CI , 0.48-0.82; P = .00031)。两个队列的中位随访时间为 39.1 个月(范围,30.0-48.0)。36 个月的 EFS 率分别为 84.5% 和 76.8%。

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在3期试验KEYNOTE-355(NCT02819518)中,K药联合化疗治疗既往未治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC患者,其肿瘤表达PD-L1,联合阳性评分(CPS)≥10,在CPS≥1人群中,治疗组间差异无统计学意义。本次报道了不同PD-L1表达情况下的PFS和OS结果。

共有847例患者按2:1随机分至K药+化疗(白蛋白紫杉醇100mg/m2天1、8和15天;紫杉醇90mg/m2天1、8天15;或吉西他滨1000mg/m2+卡铂AUC2天1和8每21天)或安慰剂+化疗组最多35次,或直至进展/无法忍受的毒性。

结果显示,在 CPS 为 10 或更高的患者中,K药和化疗联合治疗的中位 OS 为 23.0 个月,而单独化疗为 16.1 个月(HR,0.73;95% CI,0.55-0.95 ;P = .0093)。K药组的 18 个月 OS 率为 58.3%,而安慰剂/化疗组为 44.7%;此外,在 CPS 至少为 10 的患者中,该组合引起的中位 PFS 为 9.7 个月,而安慰剂组为 5.6 个月(HR,0.66;95% CI,0.50-0.88)。K药组的 12 个月 PFS 率为 39.1%,安慰剂组为 23.0%。且随着CPS表达的提高,OS获益逐渐明显。

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K药目前已被 FDA 批准与化疗联合用于治疗局部复发性不可切除或转移性 TNBC 患者,这些患者的肿瘤表达 PD-L1(CPS ≥10)。而KEYNOTE-355 的最终结果支持这一决定,CPS≥10是个合适的阈值。

 

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