免疫检查点抑制剂已在各种癌症中被广泛研究。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是两种抗PD-1药物，由于在一项III期临床试验（CheckMate-459）中，纳武利尤单抗未能证明其在一线治疗中优于索拉非尼，纳武利尤单抗撤销了肝癌二线治疗适应症。因此，探索一种潜在的联合用药成为纳武单抗未来的发展方向。
目前，越来越多的证据表明VEGF通路抑制剂具有免疫调节作用。VEGF通路抑制剂和抗PD-L1的组合可提高治疗效果，并成为HCC的标准治疗。许多阻断VEGF通路的多激酶抑制剂已被证明具有免疫调节作用，包括仑伐替尼。目前已有一项I期临床试验显示了仑伐替尼联合纳武利尤单抗的疗效，并且没有报告真实世界数据。因此，本研究的目的是探索仑伐替尼联合纳武利尤单抗在现实世界中的临床疗效和副作用。
研究共纳入40名接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗的HCC患者。77.5%（29/40）有HBV，10.0%（4/40）有HCV。Child-Pugh评分A占62.5%，Child-Pugh评分B占37.5%。50%的患者被诊断为门静脉血栓形成，25%的患者已经有远处转移。50%的患者接受过索拉非尼治疗。此外，还招募了47名接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，肝功能和肿瘤分期与联合组相似，但年龄较大，HBV感染较少。值得注意的是，仑伐替尼组的所有患者均为一线治疗。
研究结果显示，在L + N组中，根据mRECIST标准评估的ORR为45.0%，DCR为82.5%，根据RECIST 1.1标准评估的ORR为20.0%，DCR为82.5%。值得注意的是，三名患者（7.5%）被定义为具有mRECIST标准的完全缓解（CR）。与仑伐替尼组相比，L+N组的客观缓解率较高（45.0% vs. 23.4%，p=0.03）。
所有患者的中位随访时间为12.3个月（6.2-21.0）。L+N组的PFS（7.5 vs 4.8个月，p = 0.05）和OS（22.9 vs 10.3个月，p = 0.01）比仑伐替尼组更长。值得注意的是，L+N组的生存曲线呈长尾。
在L+N组，无论有无索拉非尼经治和HCV感染，总生存期均无显著差异。HBV感染患者(未达到vs. 12.4个月，p = 0.16)和标准REFLECT研究符合的患者(未达到vs. 14.6个月，p = 0.16)显示预后有更好的趋势。
对于那些根据RECIST 1.1标准获得反应的患者，有更好的肿瘤控制和更长的生存期。PR、SD和PD患者的中位OS有显著差异(未达到vs. 14.6个月vs. 4.7个月，p = 0.03)。PR、SD和PD患者的中位PFS分别为11.2个月、6.4个月和2.2个月(p < 0.0001)。
安全性方面，3~4级不良反应包括皮炎（15.0%），消化道出血（7.5%），高血压（5.0%），肺炎（2.5%）和口腔炎（2.5%）。值得注意的是，只有5.0%的患者出现1/2级手足皮肤反应。10%的患者出现严重不良事件，包括2例胃肠道出血、1例十二指肠穿孔和1例肺炎。
总结
据研究人员所知，这是第一份关于仑伐替尼和纳武利尤单抗在晚期HCC中联合使用的真实世界报告，该报告显示出有希望的结果，mRECIST的ORR为45.0%，PFS为7.5个月，OS为14.6个月。这些数据表明，仑伐替尼加纳武利尤单抗是晚期肝癌的潜在组合。这种方案是否可以成为标准治疗方案，仍有待在一项大型前瞻性临床试验中得到证实。
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