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还在围着“抗血管生成”转?肝癌靶向治疗还有这几大靶点值得关注

|2022年05月20日| 浏览:1507

近年来,免疫治疗快速崛起,尽管联合治疗已然成为晚期肝癌治疗的新标准,但考虑到其价格,靶向治疗仍然是一部分肝癌患者的首选,尤其是在一线治疗中。但众所周知,肝癌的靶向治疗一直局限在抗血管生成方面,今天,我们就带大家看一看,除了VEGF(R)这一靶点外,还有哪些靶点或可为肝癌治疗带来新的希望。

1、TGF-B靶点

TGF-B通路在HCC中的作用已被广泛报道。重要的是,TGF-B通路具有双重功能:配体TFG-B1在肿瘤早期阶段通过抑制细胞增殖而有益,而在晚期可促进细胞侵袭、血管生成、上皮-间质转化和耐药性。此外,通过肝癌细胞系实验表明TGE-B促进细胞增殖和入侵, 体外可通过细胞外信号调节激酶(ERK)途径诱导成纤维细胞生长因子受体4 (FCFR4)表达,而在体内TGF-B与FGFR4协同促进HCC转移扩散。此外,最近的研究报告表明,TGF-B通过促进T细胞的排斥来减弱肿瘤对PD-L1抑制的反应。上述发现为抑制TGF-B途径以规避HCC的侵袭性和治疗耐药提供了重要的理论基础。

Galunisertib (LY2157299 Monohydrate)是一种TFG-B受体1抑制剂,已被作为单一药物或与索拉非尼联合用于肝癌的广泛I/II期研究。在队列A中,109名AFP升高>正常值上限1.5倍的患者(58~65%的患者AFP >400 ng/ml),在索拉非尼失败后,Galunisertib作为二线药物单药治疗,患者的中位总生存期为7.5个月,安全可耐受。

有趣的是,在前6个疗程中,AFP或TFG-B1较基线减少>20%的患者比无生物反应的患者有更长的生存期(AFP分别为21.5个月vs 6.8个月,TGF-B1分别为11.2个月vs 5.3个月)。这表明Galunisertib对预后特别差的人群中的一个亚组有显著的影响。Galunisertib目前正在与索拉非尼联合进行进一步的研究。

2、MET靶点

c-MET (MET)是一种已知的单一配体,即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭,参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关,在关键的III期SHARP试验中,与安慰剂相比,血浆HGF浓度高于3279.1 pg/ml的患者从索拉非尼中没有明显获益。已有两款选择性MET抑制剂Tivantinib和Tepotinib已经在HCC中进行了研究。

在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中,相比索拉非尼,Tepotinib显著延长了主要终点TTP(至疾病进展时间,2.9 vs 1.4个月,P=0.0043)和患者的无进展生存(2.8 vs 1.4个月,P=0.0229);同时也改善了总生存(9.3 vs 8.6个月,P=0.3039),尽管没有统计学意义。可以看出,在MET+的亚洲晚期肝癌患者中,tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS,并且安全性可以接受。

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在之前的一项Ⅱ期试验中,对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者,接受tivantinib二线治疗(360 mg每天两次,然后240mg每天两次)与安慰剂相比,MET高表达(MET-高)亚组患者的中位数进展时间得到延长(2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03)。基于这项研究结果,开展了III期临床研究,但遗憾的是,研究取得了阴性结果,与安慰剂相比,Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月,HR=0.97;P = 0.81)。

3、FGFR靶点

在肝细胞癌中,FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合,能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明,FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此,FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是,临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。

H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂,可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42),38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性,也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据,H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时,12.5%的患者发生了3级TEAE,62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE,最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。

中期数据分析显示,QD治疗组中,既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月,无进展生存期为4.1个月,客观缓解率16.7%(均为PR),临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性,并显示出良好的毒性和安全性,在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。

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4、GPC-3靶点

近年来,CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效,特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止,已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。

Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签,剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者,2名受试者提前退出,无法进行评估。研究结果显示,在9例可评价受试者中,4例获得部分缓解(PR), 3例获得稳定疾病(SD), 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%,疾病控制率为77.8%。

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联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂(ICI)可能也是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 Codrituzumab 联合阿替利珠单抗的I期临床试验表明,这些药物耐受性良好,可有效减少晚期肝细胞癌患者的肿瘤生长。在18例可评估的患者中,1例被诊断为PR,10例为SD(包括1例未经证实的PR),其中6例在进展前有6个月以上的SD。未观察到DLT。GPC3-CAR-T与抗PD-1组合具有协同的抗肿瘤疗效,并可能具有治疗HCC患者的潜力。


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