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ODAC三日会议:那些曾获FDA加速批准的免疫“神药”,现在如何了?

作者:半夏|2021年05月06日| 浏览:870

文章来源:基因药物汇

 

在近几年里,新兴的免疫治疗药物如同一剂“强心剂”,为癌症患者们带来了全新的治疗希望。其中一部分药物更是获益于“加速批准”这一政策,凭借部分替代指标快速获批上市。

但随着后续试验结果的完善,一些免疫治疗药物的适应症落入了尴尬的境地。多款药物、多项适应症被撤回,一方面是FDA的口碑下跌,一方面是患者的治疗遭遇新的困境。

4月27日至29日,FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行公开会议,共同复审6项来自免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)的适应症加速批准。

这些曾经获得FDA加速批准的免疫治疗“神药”,现在究竟如何了?

阿特珠单抗 vs 三阴性乳腺癌

焦点:成败兼半,那么患者的需求将是评审重心;加速批准之后,试验设计可能会面对一些特殊的尴尬。

结果:7票赞成,2票反对

基于IMpassion130试验中无进展生存期和总生存期方面的显著优势,阿特珠单抗与白蛋白紫杉醇的联合方案获批三阴性乳腺癌适应症。

但其后的IMpassion131试验并没能取得积极的结果,阿特珠单抗联合紫杉醇(普通紫杉醇,并非白蛋白紫杉醇)的方案在总生存期、无进展生存期及缓解率方面的优势,并未能达到预期。其中,接受了阿特珠单抗治疗的患者总生存期甚至观察到了比较明显的缩短。

专家们的讨论重心同样聚焦于此。持赞同观点的专家认为,基于大部分Ⅳ期三阴性乳腺癌患者的生存期不到2年,IMpassion130试验中观察到的总生存期获益(PD-L1患者:25个月 vs 18个月)是难以忽视的。

但也有少数专家持反对意见。作为反对方发言人的Diane Zuckerberg博士指出,作为权威的评审机构,他们希望给患者带来的是真实的希望,而非希望的假象。IMpassion131试验中阿特珠单抗方案治疗的患者总生存期更短,两项试验中患者无进展生存期的优势都不够明显,这种药物的方案对于三阴性乳腺癌患者的益处很可能并没有我们期望的大。

而药企方则是指出,由于在获得加速批准之后,阿特珠单抗的方案在各大医院、医疗机构中已经得到了广泛的应用,后期IMpassion131试验的招募遇到了很大的困难。医生不可能指导患者放弃现有的阿特珠单抗治疗方案、转而参与到化疗方案的治疗中,因此IMpassion131试验几乎难以完整复制IMpassion130试验的设计,这也是可能导致最后结果差异的原因之一。

经过反复讨论,专家表示,由于目前三阴性乳腺癌患者的选择非常有限(甚至是匮乏或“几乎没有”),阿特珠单抗为这些患者提供了一个重要的选择——“别无选择”当中的“一线生机”。

派姆单抗 vs 尿路上皮癌

焦点:成败兼半,那么患者的需求将是评审重心。

结果:5票赞成,3票反对

与阿特珠单抗相似,基于KEYNOTE-052试验的成功,派姆单抗获批尿路上皮癌适应症;但随后的KEYNOTE-361试验却并未能验证派姆单抗的优势。

经过反复讨论,最终这一批准以5票对3票的优势得以保留。持赞同观点的Christopher J. Hoimes博士指出,若派姆单抗的批准被撤回,意味着这部分患者将面对没有全身疗法的尴尬境地。这是任何人都不希望看到的。

Hoimes博士强烈建议将派姆单抗的批准保留,他表示,他代表他的患者以及医生团队,期望FDA能够为患者们保留这种可以选择的治疗方案。

阿特珠单抗 vs 尿路上皮癌

焦点:应当为难治癌症保留每一种至关重要的治疗方案。

结果:10票赞成,1票反对

基于IMvigor210试验的结果,阿特珠单抗方案获得了尿路上皮癌的加速批准。其后的验证性IMvigor130试验同样证实了阿特珠单抗+化疗的方案在无进展生存期方面的优势,但总生存期方面的优势可能尚且不足。

当然,阿特珠单抗同样也展现出了一项非常具有特点的优势——超长的缓解持续时间。阿特珠单抗治疗能够使患者获得数年的疗效(IMvigor210试验:中位缓解持续时间59.1个月),这是铂类化疗方案望尘莫及的。

FDA的论点是,在IMvigor130试验得到最终的总生存期结果之前,是否应当维持阿特珠单抗一线治疗适应症的批准。但同样,基于患者角度的考虑,是专家们最终达成共识,保留这一适应症。

与会专家同时指出,在评估一项适应症的时候,他们总会考虑这种治疗方案对于这一类癌症患者的价值。如果是一类治疗方案严重不足的癌症(比如尿路上皮癌),那么任何一种具有价值的治疗方案都至关重要。

派姆单抗 vs 胃癌

焦点:试验不算失败,但也没有显著的优势。

结果:2票赞成,6票反对

派姆单抗治疗胃癌的适应症,是此次讨论会中第一个被驳回的适应症。KEYNOTE-059试验验证了派姆单抗三线治疗胃及胃食管结合部癌的效果,KEYNOTE-061和KEYNOTE-062试验评估了派姆单抗在二线和一线治疗中的效果。对于一线、二线治疗来说,派姆单抗治疗有一定的益处,但并没能超过化疗方案。

在持支持态度的专家中,Diane Reidy-Lagunes博士认为派姆单抗治疗胃癌的数据曲线尾部(即接受派姆单抗治疗的患者中生存期及缓解持续期较长的患者)优势显著,证明这部分患者可以持续从治疗中获益。

而持反对态度的专家则指出,目前胃癌患者已经有了多种选择方案,包括近期获批的TAS-102、Enhertu以及纳武单抗方案。这些方案的问世,已经使胃癌的治疗格局与2017年派姆单抗获批时迥异。

派姆单抗的优势淹没在了新药当中,变得不再夺目了。

派姆单抗 vs 肝癌

焦点:当今治疗环境的变化,是否会影响曾经的批准结果?

结果:8票赞成,0票反对

基于KEYNOTE-244试验的结果,派姆单抗获得了肝细胞癌二线治疗适应症的加速批准。此次复审的焦点在于,随着2018年以来肝癌治疗环境的改变,派姆单抗方案是否仍能在二线治疗中展现出优势?

Christopher Lieu博士持赞同意见,他指出,根据KEYNOTE-224试验的结果,派姆单抗的二线治疗适应症仍然具有恰当的优势。但目前的矛盾之处在于,肝癌的前线免疫治疗方案(比如“A+T”方案)已经获批,二线的免疫治疗方案是否仍具有价值?

Lieu博士指出,前线方案并不能保证所有患者获益,假设只有15%至20%的患者对于贝伐单抗不敏感,那么这部分患者对于二线免疫治疗方案仍然存在着需求。

专家表示,他会持续关注其后进行的KEYNOTE-394试验,直到最终结果公开。

纳武单抗 vs 肝癌

焦点:后续试验不足,难以评估优势;可以考虑进一步缩小适应症范围,明确获益人群。

结果:4票赞成,5票反对

基于CheckMate-040试验的结果,纳武单抗获批肝癌适应症,但其后的CheckMate-459试验并未得到理想结果,总生存期没能观察到显著优势。

当然,作为一款免疫治疗药物,纳武单抗同样有着长期获益的特点。但持反对意见的专家Anthony D. Sung博士仍然认为,也许确实有一部分患者能够从纳武单抗治疗中获益,但从整体人群来看,这种益处并不明显

但同时他也鼓励药企进行更加深入的研究,以详细评估各类生物标志物对于纳武单抗治疗效果的影响。将适应症规定在某一个特定的、能够更加明确地从纳武单抗治疗中获益的群体之中,将是下一步研究最有希望的方向。

药企表示,他们即将在后续的CheckMate-9DX、CheckMate-9DW和CheckMate-74W试验中进一步评估纳武单抗的临床益处。

患者、医生、药企与审批标准,免疫治疗还有更长的路要走

从上述6项复审的报告中来看,我们可以明显地发现一点——患者的实际需求正在受到越来越多的关注。

即使一款药物的疗效并没有非常明显的优势,当患者的治疗需求出现空白的时候,审核机构也会酌情允许它的应用;但当患者已经有了更好的替代选择的时候,一款药物很可能就会不再受到欢迎。

有些人会因此而质疑“加速批准”的意义,但实际上,加速批准的策略使得一些真正有效的药物跳过一些耗时更长的步骤,迅速与患者们见面。患者们从中获益,能够更早地使用到新药;药企同样也能够从中获益,更早地将药物投放至市场。

而免疫“神药”们的部分适应症受到的质疑与认可同样也提醒了我们,在临床实际应用中既不应该盲目相信、夸大免疫疗法的效果,认为免疫治疗“无所不能”;也不应该过分怀疑,从而拒绝所有没被写入指南的方案

任何一种抗癌方案都有最适合的患者。作为医生真正应该做的事情是,针对患者的实际情况、为患者选择更合适的方案,既不能故步自封,也不能盲信盲从。

祝愿每位患者都能找到适合自己的“特效药”,收获“长生”。

 

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