ESMO盘点| 5款ADC药物掀起乳癌研发热潮！DS8201持续发力，PFS超过2年！

欧洲肿瘤内科学会（ASCO）年会是最具影响力和权威性的全球顶级临床肿瘤会议之一，2021年ESMO年会已于9月16日~21日以全球虚拟网络会议的形式召开。其中，抗体药物偶联物（ADC）势头猛烈，在这次大会上公布了5款ADC药物在乳腺癌上的研究进展共6项，让我们一起来看看吧~

本次ESMO会议最受关注的ADC研究：非DESTINY-Breast03莫属。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。

截至2021年5月21日，共有524例患者按1:1随机分组，DS8201组的中位PFS尚未达到，T-DM1组的中位PFS为6.8个月;DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI，90.3-96.4)和85.9%(95%CI，80.9-89.7),HR为0.5546（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172，未超过预先设定的显著性界值）。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7-29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-25.1）。

两组观察到的TEAE发生率相似。两组均未发生药物相关死亡。10.5%的DS8201组患者（大多数[9.7%]为1/2级；0例为4/5级）和1.9%的T-DM1组患者（均为1/2级）发生了药物相关间质性肺炎(ILD)。

DESTINY-Breast01 是一项单臂、开放、全球多中心2期临床研究，评估了 DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗 HER2 阳性、转移性乳腺癌患者安全性和有效性，研究纳入了T-DM1治疗过程中或治疗后进展的HER2阳性MBC患者184例，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。患者均接受5.4 mg / kg DS8201治疗。主要终点是ORR， 其他终点包括反应持续时间，PFS和OS。本次报告了最终OS结果。

结果显示：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95% Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95% Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure 2）。估计12个月的OS为85%（95% Cl：79～90），估计18个月的OS为75% （95% Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95% Cl：51～65）。

安全性方面，DS8201与先前报告的结果一致。

随着生存随访时间的增加，18个月和24个月mOS表现出显著和持续的获益。这些最新的结果继续表明，DS8201对以前治疗过的HER2阳性MBC患者仍有生存益处（中位数既往治疗线数为6）。目前，DS8201的疗效和安全性还在进行进一步的随机对照临床试验研究。期待ing~

曲妥珠单抗duocarmazine（SYD985,Byondis B.V.,NL）是一种新型HER2靶向抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与含有duocarmycin的药物结合组成。TULIP研究评估了SYD985治疗晚期HER2阳性乳腺癌的疗效。

TULIP研究（NCT03262935）将既往接受过≥2种MBC治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者随机2:1分配至SYD985（1.2 mg/kg，每3周一次）治疗组和医生选择（PC）化疗组。主要终点是盲态中心审查评估的无进展生存期（PFS）。该试验具有在P<0.05显著性水平检测0.65风险比（HR）的把握度。次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。

结果显示：来自11个国家的437例患者随机分配至SYD985组（n=291）或PC组（n=146），中位年龄为56岁，既往MBC治疗的中位治疗线数为4 [范围1~16] 。中心审查的SYD985组中位PFS为7.0个月 [95%CI 5.4~7.2] ，PC组为4.9个月 [4.0~5.5]（HR=0.64[0.49~0.84]；P=0.002）。研究者评估的PFS也显著改善（6.9个月 [6.0 ~ 7.2] vs. 4.6个月[4.0 ~ 5.6]；HR 0.60 [0.47 ~ 0.77]；P<0.001）。在首次OS分析中，HR为0.83 [0.62~1.09]；P=0.153。未观察到ORR或HRQoL存在显著差异。

SYD985组最常报告的不良事件是结膜炎(38.2%)、角膜炎(38.2%)和疲乏(33.3%)，PC组是腹泻(35.8%)、恶心(31.4%)和疲乏(29.9%)。接受SYD985治疗的患者中有7.6%（5.2%为1~2级）报告间质性肺病/肺炎，包括2例5级事件。SYD985组导致停药的不良事件（SYD985组35.4%，PC组10.2%）主要与眼部疾病（20.8%）或呼吸系统疾病（6.3%）有关。

EMILIA 是一项随机、开放标签、3 期研究，比较了 T-DM1（3.6 mg/kg IV q3w）与卡培他滨（C；1000 mg/m 2 po bid，第 1-14 天，q3w）+拉帕替尼（L；1250 毫克/天 po qd）用于 HT 预处理的 HER2 阳性、LA/MBC 患者。

来自韩国、台湾、新加坡、香港和菲律宾的 76 名和 82 名患者分别随机接受 CL 和 T-DM1（75 名和 80 名可评估安全性）。在中位随访 13 个月时，CL 与 T-DM1 的中位 PFS 分别为 6.9 和 9.3 个月（HR，0.72；95% CI：0.48–1.06）。CL 和 T-DM1 的客观缓解率分别为 38.7%（95% CI：26.7–51.9）和 44.4%（95% CI：31.9–57.5），中位缓解持续时间为 6.9 和 9.6个月。在第二次中期分析中，中位随访时间为 19 个月，CL 与 T-DM1 的中位 OS 分别为 22.7 和 34.3 个月（HR，0.43；95% CI：0.24–0.77）。结果显示在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性LA/MBC亚洲患者中，与卡培他滨联合拉帕替尼相比，T-DM1能提供具有临床意义的获益，并与全球数据基本一致。

亚洲组3到4级血小板减少症的发生率相比全球数据增加；其他安全性特征相似。

Sacituzumab govitecan (SG) 是一种抗体偶联药物，由抗Trop-2抗体通过独特的可水解连接子与SN-38偶联而成。在ASCENT研究中，针对既往接受过二线或以上治疗的mTNBC患者，与医生选择的化疗(TPC)相比，SG显著延长了生存期（中位无进展生存期[PFS]，5.6个月 vs 1.7个月；中位总生存期[OS]，12.1个月 vs 6.7个月）。在转移性疾病阶段，激素受体(HR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的状态可能发生变化。虽然ASCENT研究要求患者在入组时最近的活检中诊断为TNBC，但约三分之一的患者在初始时并未确诊为TNBC。亚组分析评估了这些患者接受SG治疗的结局。

既往接受≥2种化疗难治或治疗后复发的mTNBC患者（转移阶段接受≥1种治疗）按1:1随机接受SG（第1天和第8天10 mg/kg IV，每21天一次）或TPC（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）。主要终点根据RECIST v1.1标准评估BMNeg患者的PFS。

总计146例患者在初始诊断时并非TNBC，70/235例BMNeg患者(30%)接受了SG治疗，76/233例BMNeg患者(33%)接受了TPC治疗。初始诊断并非TNBC患者的中位年龄为55岁（范围：27-80），63%的患者ECOG PS评分为1。针对这些患者，与TPC相比，SG显著改善了中位PFS（4.6个月 vs 2.3个月；HR，0.48；P = 0.0004）、中位OS（12.4 个月vs 6.7个月；HR，0.44；P<0.0001）和客观缓解率(31% vs 4%)。

主要≥3级治疗相关不良事件(SG vs TPC)为中性粒细胞减少症(59% vs 40%)、贫血(8% vs 7%)和腹泻(7% vs 0%)。未报告SG治疗相关的死亡事件。SG与TPC相比，在初始诊断为TNBC患者中，有效性得到了类似的改善，安全性相当。

LIV-1 在乳腺癌中高度表达。Ladiratuzumab vedotin (LV) 是一种研究性抗 LIV-1 抗体药物偶联物，具有与单甲基 auristatin E (MMAE) 偶联的蛋白酶可切割接头。每 3 周 (q3w) 给予 LV 2.5 mg/kg 通常耐受性良好，并且在预先治疗的转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC) 患者中显示出令人鼓舞的疗效。

SGNLVA-001 (NCT01969643) 是一项正在进行的、多部分、开放标签的研究，旨在研究 LV 在转移性乳腺癌 (mBC) 患者中的安全性和有效性。E 部分从 LV 1.0 mg/kg q1w 开始评估了 LV q1w 的升级和扩张。纳入一线 (1L) 或二线 (2L) 内分泌治疗难治性激素受体阳性 (HR+)/HER2 阴性 (HER2-) mBC 或 2L mTNBC 的患者。

截至 2021 年 3 月 19 日，E 部分中有 81 名患者接受治疗（中位年龄 55 岁，女性 100%，ECOG-0 62%，亚型：mTNBC 49%，HR+/HER2-51%）。在接受 LV 1.25 mg/kg 的 29 名 2L mTNBC 患者中，确认的客观缓解率为 28%（95% CI：13, 47）。

LV 1.0、1.25 或 1.5 mg/kg q1w 均未发生剂量限制性毒性。在 LV 1.5 mg/kg 时，9 名患者中有 6 名报告了中性粒细胞减少症（66%；1 名 1 级、1 名 2 级、1 名 3 级和 3 名 4 级）。随后的登记仅在 LV 1.25 mg/kg 队列中继续。使用 LV 1.25 mg/kg q1w (n=52) 观察到的最常见的治疗紧急不良事件 (TEAE) 是恶心 (60%)、疲劳 (58%)、周围感觉神经病变 (54%)、食欲下降 (44%)和便秘 (39%)。最常见的≥ 3 级 TEAE 是中性粒细胞减少 (21%)、疲劳 (14%) 和高血糖、低钾血症和低磷血症（各 12%）。最常见的严重不良事件是肺炎 (6%) 和腹痛 (4%)。