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重新定义HER2! DS8201为HER2低表达患者带来获益

|2022年11月22日| 浏览:1064

 

1998年,曲妥珠单抗(赫赛汀)的上市推动了肿瘤治疗的变革, 靶向HER2的药物在二十余年的开发中表现出了优异的临床疗效,成就了肿瘤领域中一个又一个的里程碑。自1998年曲妥珠单抗(赫赛汀)作为首个HER2靶向单抗上市,不仅改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局,也是推动了临床变革。目前,打不分抗HER2药物都是针对HER2阳性(IHC3+或IHC2+/ISH+)的患者,但对于HER2低表达(IHC 2+/ISH-或IHC 1+)患者,仍然存在未被满足的临床需求。

打破壁垒 ADC开启HER2低表达治疗模式

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2019年12月21日,基于DESTINY-Breast01研究,FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日,阿斯利康和第一三共联合宣布,双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法(BTD)认定,用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

DS-8201是一类ADC型药物,由抗HER2的IgG1单抗通过连接体,与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd(效能比伊立替康高10倍)组成,既可靶向结合抑制,也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1(HER2抗体+微管抑制剂),具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。

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短短3年,DS-8201以摧枯拉朽之势获FDA批准3大癌种5大适应症,“顺便”夺下多项第一:

2019年12月,HER2阳性乳腺癌晚期后线;

2021年1月, HER2阳性胃癌晚期二线及以后,成为第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC;

2022年5月,HER2阳性乳腺癌晚期二线;

2022年8月5日,HER2低表达乳腺癌晚期后线,第一次改写乳腺癌的HER2二分类标准;

2022年8月12日,既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),成为第一个获FDA批准的用于肺癌的HER2靶向疗法。

DS8201在HER2低表达肿瘤的优异疗效开启HER2治疗的新变革。

HER2低表达乳腺癌

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基于DESTINY-Breast04的结果,FDA批准DS-8201用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。这是首个获批用于HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法,该亚型是新定义的 HER2 阴性乳腺癌亚型。

DESTINY-Breast04共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例,按2∶1的比例随机分为两组:DS-8201(5.4 mg/kg)组373例、医生选择化疗(TPC)组184例,其中HR+494例(88.7%,DS-8201组331例、TPC组163例)、HR-63例(11.3%)。

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主要终点为HR+患者的无进展生存(PFS)。关键次要终点为全部患者(FAS;HR+/−)的PFS、HR+患者和全部患者的总生存(OS)。中位随访时间为18.4个月(95% CI:17.9-19.1)。

在HR+队列中,与TPC相比,DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%(HR=0.51,95% CI:0.40-0.64;P<0.001),DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%(HR=0.64,95% CI:0.48-0.86;P=0.003),两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。

在全体患者中,与TPC相比,DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%(HR=0.50,95% CI:0.40-0.63;P<0.001),DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%(HR=0.64,95% CI:0.49-0.84;P=0.001),两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。

对不同患者亚群的探索性分析显示,无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗,或此前接受过化疗种类的多少,DS-8201都显示出一致的疗效。

DESTINY-Breast04结果显示,与标准治疗相比,无论HR状态如何,患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益,且总体安全可控。

DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验,这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为过半数乳腺癌患者带来全新治疗模式!

HER2低表达胃癌

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近日,JCO发表一篇 DS8201治疗HER2低表达低胃或胃食管结合部癌的II 期试验的探索性队列结果。 局部晚期或转移性 HER2低表达胃或胃食管结合部癌(队列 1,免疫组织化学 2+/原位杂交阴性;队列 2,免疫组织化学 1+),患者接受过至少两种既往治疗方案,包括氟嘧啶和铂类,但未接受抗 HER2 治疗,所有每 3 周静脉注射一次DS8201 6.4 mg/kg。主要终点是客观反应率。

结果显示,队列 和队列2分别有19 名和 21 名入组。队列 1 中有5个部分缓解(PR),队列 2 中有两个,确认客观缓解率(ORR)为 26.3%(95% CI,9.1 – 51.2)和 9.5%(95% CI,1.2 – 30.4)。队列 1 中13 名患者 (68.4%),队列 2 中的 12 人 (60.0%)肿瘤缩小。队列 1 的中位总生存期(OS)为 7.8 个月(95% CI,4.7 -不可评估),队列 2 为 8.5 个月(95% CI,4.3- 10.9);中位无进展生存期(PFS)分别为 4.4 个月(95% CI,2.7 至 7.1)和 2.8 个月(95% CI,1.5 至 4.3)。队列 1 和队列 2 中最常见的 ≥ 3 级治疗突发不良事件是贫血(30.0% 和 29.2%),中性粒细胞计数减少(25.0% 和 29.2%),食欲下降(20.0% 和 20.8%)。每个队列中有一名患者发生药物相关间质性肺病/肺炎(1 级或 2 级)。没有发生与药物有关的死亡。

HER2低表达胆道肿瘤

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HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的DS-8201治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。研究纳入32例胆道癌患者,其中HER2阳性24例,HER2低表达BTC患者8例。22例HER2阳性患者中,IHC3+和IHC2+/ISH+患者比例分别为45.5%和54.5%,原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2,既往方案中位数为2个。

研究受试者均为难治性或不能耐受标准治疗,受试者每3周接受5.4 mg/kg DS-8201治疗,在开始治疗的24周内每6周进行一次肿瘤CT或MRI检查,随后每12周进行一次,并应用RECIST 1.1进行评估。

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研究结果显示,在22例可评估的HER2阳性患者中,ORR为36.4%,其中2例完全缓解(CR),6例部分缓解(PR),ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。

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在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效:ORR、DCR分别为12.5%(95%CI 0.3, 52.7)、75.0% (95% CI, 34.9 96.8);mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。

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在安全性分析中,≥3级的不良反应发生率为81.3%,常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。值得注意的是,8例(25.0%)患者发生间质性肺疾病的不良事件,其中2例为5级致命事件。

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总的来说,DS-8201在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。目前,一项大型多中心开放标签Ⅱ期全球试验正在进行中,以进一步评估DS-8201在HER2阳性肿瘤(包括胆道癌)中的疗效(NCT04482309)。


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