HER2是抗癌领域最著名的明显靶点之一，HER2扩增或者HER2基因突变，在乳腺癌、胃癌、肺癌、肠癌等多种实体瘤中频繁出现。 目前针对HER2，医学界已经研发出多种抗癌药物：口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂、静脉注射的单克隆/多克隆抗体、以该靶点作导航后面连着一堆化疗药的抗体偶联药物、基因工程改造后能定点攻击携带该靶点癌细胞的T细胞疗法（TCR-T、CAR-T等）。 小分子抑制剂和单克隆、多克隆抗体，是最经典意义上的靶向药，也是最早研发成功的抗HER2的抗癌药，目前已经在乳腺癌中广泛应用，但其用于肺癌、肠癌等其他HER2阳性实体瘤，一直进展缓慢。 2023年1月19日，美国FDA加速批准一款联合使用单克隆抗体、小分子抑制剂的组合疗法，用于治疗晚期难治性HER2阳性肠癌：也就是批准靶向HER2单抗赫赛汀联合第二代HER2小分子抑制剂妥卡替尼，用于晚期HER2阳性肠癌患者的三线治疗（之前至少接受过2线化疗，均失败的患者），这是晚期HER2阳性肠癌第一个获得批准上市的靶向治疗方案。 获批的时候正值中国春节期间，笔者脑海里回想起黄宏主演的、春晚小品《装修》里的经典台词“大锤八十、小锤四十”；大分子静脉注射的单克隆抗体就相当于抗癌的大锤，小分子口服的酪氨酸激酶抑制剂就相当于抗癌的小锤，大锤加小锤，轮番上阵，自然是把癌细胞锤得死死的。 这项批文是基于一个前瞻性2期临床试验，一个入组了84例晚期标准治疗失败的、HER2阳性的肠癌患者，接受赫赛汀联合妥卡替尼治疗： 客观有效率达到了38%，中位无疾病进展生成期达到了8.2个月，中位总生存期达到了24.1个月，这是一组远超历史水平的疗效数据。 当然，除了这个单抗联合小分子抑制剂的组合拳疗法之外，HER2这个靶点近年来最火的药物就是横扫千军、势如破竹的新一代抗体偶联药物DS-8201。 这个药物在HER2阳性晚期肠癌中，也有一份2期临床试验数据，发表于2021年6月的《柳叶刀.肿瘤学》杂志上：53例HER2扩增阳性的晚期难治性肠癌患者，接受DS-8201治疗，有效率达到45.3%（与上述组合拳疗法相当，甚至更高），中位无疾病进展生存期为6.9个月（比上述组合拳疗法稍微短一点）。 因此，我们有理由期待，当DS-8201进一步扩大样本量进行前瞻性临床试验证实后，该药物也能在近期获批用于晚期HER2阳性肠癌患者的后线治疗。 除了单抗联合小分子的组合拳疗法、单抗联合化疗的抗体偶联药物，近期也有一款双抗Zanidatamab闪亮登场——这是一款同时靶向HER2蛋白上两个不同抗原的双特异性抗体（双抗）。 86例HER2过表达或HER2扩增的晚期肠癌（28人）、胆道系统肿瘤（22人）和其他实体瘤（36人）接受了该双抗的治疗，其中83人疗效可评价，客观有效率为37%（与本文开头的单抗联合小分子组合拳疗法非常类似）。 综上所述，不管是将靶向HER2的单抗和阻断HER2的小分子抑制剂联合，还是在靶向HER2的单抗后面挂上化疗药，亦或是优化改良出一个同时靶向HER2蛋白两个不同抗原的双抗，都能在晚期HER2阳性肠癌患者中产生40%左右的客观有效率，未来都有希望成为这类难治性患者新的治疗希望。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/view/fda-approves-tucatinib-plus-trastuzumab-for-ras-wild-type-her2-metastatic-colorectal-cancer [2]. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3. […]
能口服不注射，能肌注不静脉。热门药物口服剂型一直是药物研发的重点方向，抗肿瘤药物也不例外。9月14日，CDE官网显示，海和药物和大化制药合作开发的紫杉醇口服液的上市申请已获受理，适应症为二线治疗晚期胃癌。 Liporaxel是由DAEHWA Pharmaceuticals韩国大化公司与韩国科学技术研究所（KIST）共同开发的一种紫杉醇口服制剂，其中紫杉醇溶解于”DH-LASED”（DaeHwa–基于脂质的自乳化药物递送技术，是DAEHWAPharmaceutical Co.的一项专利技术）。 利用该技术，通过脂类递送活性成分紫杉醇，解决了造成紫杉醇口服生物利用度低的主要难点。DHP107已于2016年9月9日成功获得韩国食品与药品监督局（MFDS）的上市批准，适应症为晚期和转移性或局部复发性胃癌，是全球第一个开发成功并获批上市的口服紫杉醇产品。 海和生物于2017年9月获得该产品的中国大陆、台湾、香港及泰国权益，于2018年3月和7月先后递交胃癌注册临床试验申请和乳腺癌国际多中心III期临床试验申请，分别于7月和10月获得相关批件。 不止口服化疗药 还有口服SERD Elacestrant（艾拉司群）是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），曾在2018年获得了FDA授予的快速通道资格。2021年10月20日，Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受体降解剂elacestrant针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果！ Elacestrant是首个可以口服的SERD药物，是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 Elacestrant目前正在评估其作为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者每日一次口服治疗的潜在临床应用价值。基于之前EMERALD已完成的研究数据表明，Elacestrant以单药或与其他疗法联合使用在乳腺癌治疗领域存在较大发展潜力。 双抗也能皮下注射 靠谱么？ amivantamab是FDA批准的首个EGFR/c-Met双抗药物，2020年7月，强生/杨森已经向CDE申请amivantamab静脉注射剂型，并在同年9月获得CDE授予的突破性疗法资格。这款EGFR/c-Met双抗药物，不但能治疗治疗EGFR难治突变20ins，在奥希替尼耐药后产生MET突变的患者中产生很好的疗效。6月21日，CDE官网显示，amivantamab皮下注射剂型在中国申报临床试验。相较于静脉注射，皮下注射给药更方便，能提高患者的依从性。 于2020年10月披露了一项amivantamab皮下注射剂型治疗晚期实体恶性肿瘤的I期临床研究（NCT04606381，PALOMA研究）。今年AACR大会上公布的I期的PALOMA研究结果显示，amivantamab皮下注射剂型的使用，具有很好的疗效和安全性。 皮下注射的PDL1 梦想照进现实 2021年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗（KN035）用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。目前，在中国获批上市的PD1/L1已经高达10余款，而恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PD-L1。 恩沃利单抗是全球首个用于肿瘤免疫治疗的单域抗体，是全球第一款皮下注射PD-L1抑制剂。可在30秒内完成给药，能大幅节约了医患时间与医疗资源，提高患者依从性。与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比，它具有明显的差异化优势：安全性良好、可皮下注射、常温下稳定，可轻松完成给药过程，大大缩短给药时间，更好地改善患者生活品质，为实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标迈出了关键的一步。 皮下注射赫赛汀 给药仅需5分钟 2020年6月29日，FDA批准皮下注射剂Phesgo®上市。 Phesgo®是罗氏开发的一种皮下注射剂，将帕妥珠单抗（Pertuzumab）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）和透明质酸酶（Hyaluronidase）以固定剂量组合的方式联合起来，在几分钟之内就能完成给药，大大缩短了患者接受治疗的时间，与标准的静脉输注帕妥珠+曲妥珠+化疗方案相比，不仅从5小时缩短成5分钟，而且操作简单，疫情期间患者不用去医院，由专业人士在家或治疗中心就能完成，可谓是肿瘤医学界的一项重大创新！ 在 3 期随机 FeDeriCa 试验 (NCT03493854) 中，入组的500例患者均为局部晚期或炎性II-IIIC期的HER2阳性可手术的乳腺癌患者，将这些患者按1：1进行随机分组，给予静脉输注帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，420mg维持剂量）+曲妥珠单抗（8 mg/kg负荷剂量，6 mg/kg维持剂量）或皮下注射剂Phesgo（1200 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗负荷剂量15 mL，然后给予600 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗维持剂量10 mL），均每3周给药一次与新辅助化疗一起使用。 结果显示：皮下注射治疗组患者和静脉输注治疗组患者的病理学完全缓解率几乎相同，分别为59.7%和59.5%。GMR的90%CI下限为1.14，大于预先规定的非劣效性界限，即血液中药物浓度相当，同时表现出类似的有效性。此外，Phesgo联合化疗与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗和化疗的安全性相当，未发现新的安全信号，心脏毒性无显著差异。 总而言之，Phesgo与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当，安全性相似。但是与静脉输注帕妥珠+曲妥珠单抗相比，单次皮下注射Phesgo的给药速度要快90%以上，大大缩短了给药时间。 总之，肿瘤治疗中，提高药物疗效的同时，提高患者依从性、用药的便捷性与安全性也是重要的一环，给药方式的变革也会造福更多肿瘤患者。
罗氏旗下超级重磅肿瘤学“三驾马车”的业绩营收一直备受业界关注。近年来，受专利到期、仿制药竞品等因素影响，其三大王牌药物Rituxan（美罗华，通用名：利妥昔单抗注射液）、Herceptin（赫赛汀，通用名：注射用曲妥珠单抗）和Avastin（安维汀，通用名：贝伐珠单抗注射液）营收一直在走下坡路。 2019年是中国生物类似药元年，自首款中国生物类似药（复宏汉霖的利妥昔单抗）上市后，短短三年里，国产生物类似药如雨后春笋一般出现，搅动着原本平静的市场…… 01 罗氏原三驾马车已老，下一个爆款是？ 2022年初，跨国药企们相继发布2021年财报。罗氏财报显示，2021全年总收入628.01亿瑞士法郎（约690.12亿美元），同比增长9.3%。其中，制药业务收入450.41亿瑞士法郎，同比增长3.1%，诊断业务177.60亿瑞士法郎，同比增长29.5%。 2021年受生物类似药冲击，罗氏的安维汀、赫赛汀与美罗华年收入分别下滑38%，37%和28%，三种产品合计销售额相比2020年下滑45亿瑞士法郎。 而回顾2019年-2020年，罗氏这三款王牌药就呈现出“老态”。2019年赫赛汀、美罗华开始下跌，仅安维汀仍处在增长状态。安维汀销售额虽然未下降，但是也面临着潜在的危机。受仿制药、疫情等影响，仅2020年上半年，安维汀就同比下降18%；2020年赫赛汀、安维汀、美罗华年销售额均萎缩至50亿瑞士法郎以下，超预期下跌，同比分别-38%、-29%、-35%，三款药合计销售额只有129.47亿瑞士法郎，相比2019年减少了58亿瑞士法郎，同比下降30％。 据国盛证券统计，2021年罗氏的HER2系列里：Herceptin（Trastuzumab，HER2）：受生物类似药影响，下滑28%，销售额26.94亿瑞士法郎。但在中国销量增长了6%； Avastin（Bevacizumab，VEGF）：全球范围生物类似药冲击，美国下滑47%，欧洲下滑66%，中国也有明显影响。销售额30.56亿瑞士法郎（-37%）； MabThera/Rituxan（Rituximab，CD20）：用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、寻常天疱疮(PV)、类风湿性关节炎(RA)以及某些类型的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎。生物类似药导致市场收缩，美国下行44%，中国下滑13%，加拿大下滑59%。肿瘤部分销售额为19.99亿瑞士法郎（-38%）。自身免疫产品里：MabThera/Rituxan（rituximab，CD20）：生物类似药冲击使自免部分销售额下滑，5.66亿瑞士法郎（-43%）。 不过在老三驾马车失速时，罗氏新的三驾马车开始崛起。此前有分析称，罗氏的PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗），也即俗称的T药、帕妥珠单抗注射液（Pertuzumab Injection，英文品牌名：Perjeta）以及Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，中文商品名：赫赛莱）有望成为其肿瘤学新的三驾马车。 2020年，Tecentriq在一线适应症用药的激发下全球销售额达到27.38亿瑞士法郎（+55％），Perjeta在中国市场需求强劲，销售额达到38.83亿瑞士法郎（+18％），Kadcyla则因为全球各个市场的需求增加实现了17.45亿瑞士法郎的收入（+34％）。 尽管在2021年罗氏的Tecentriq（+24%）、kadcyla（+16%）、Alecensa（+18）等保持不错的增长，但是也难以抵消这三款昔日王牌产品营收下滑，罗氏整体肿瘤业务收入仍下滑11%。 2021年，罗氏制药业务收入增长主要来自Hemlibra(血友病)、Ocrevus(多发性硬化症)、Tecentriq(癌症)、Evrysdi(脊髓性肌萎缩症)和Phesgo(癌症)的强劲需求，此外COVID-19相关产品Ronapreve（COVID-19高风险患者）和Actemra/RoActemra（COVID-19严重肺炎）的放量也对其业绩产生促进作用。 因为新产品快速放量表现亮眼，也抵消了MabThera/Rituxan、Herceptin and Avastin遭受的生物类似药冲击。 值得关注的是，罗氏的新冠检测和基础诊断拉动诊断业务板块高速发展，再加上新上市创新药产品表现亮眼，公司整体在大基数上获得了高个位数业绩增长。 02 无声的战场，国内生物类似药密集上市 从中国区市场的表现来看，罗氏中国总体营收保持稳定，Perjeta（帕妥珠单抗，HER2/neu）、Alecensa（阿来替尼，ALK）和Heceptin（曲妥珠单抗，HER2）的增长与生物类似药的冲击抵消。2021年制药业务收入32.76亿瑞士法郎，占比制药业务总收入的7.3%，同比增长4%。 但在中国市场上，罗氏老三驾马车的市场份额有被国内生物类似药逐渐抢占的危机。而且，随着《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》发布，国产生物类似药进入集采目录的可能性也在加快。 从2019年~2022年，国产生物类似药密集上市。罗氏肿瘤学三驾马车里，贝伐珠单抗的国产生物类似药最多，利妥昔单抗已被集采盯上，曲妥珠单抗的国产生物类似药也在排队上市。 贝伐珠单抗：2004年2月，安维汀首次获FDA批准上市，目前已在全球已经获批多个适应症，在我国获批6个适应症，分别是：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、卵巢癌、宫颈癌。 2004年，安维汀在美国上市，2018年全球销售收入70亿美元，占据2018年全球畅销药物榜第七位。2010年，安维汀在中国获批，2018年中国销售额超过20亿元。2017年，贝伐珠单抗被纳入国家医保目录乙类范围，医保支付标准为1998元（100mg/瓶），2018年又进一步降至1934元（100mg/瓶），且成功续约进入2019版医保目录。 2018年，随着专利到期，贝伐珠单抗的生物类似药越来越多，销售业绩开始逐年缩水。目前，国内已有8款贝伐珠单抗生物类似药获批上市，分别来自齐鲁制药、信达生物、恒瑞医药、博安生物、百奥泰、贝达生物、东曜药业和复宏汉霖。正大天晴也已经递交上市申请。 2019年首个国产贝伐珠单抗（商品名：安可达）上市，来自齐鲁制药。安可达2020年中标价为1198元，比原研药安维汀的价格便宜700多元。2020年安可达销售额便达到了18亿元，日前河南发布了2021年全省药品网上交易情况的通知，安可达以2.99亿元的销售业绩挤进了河南省药品销售前十榜单。 2021年6月，恒瑞的子公司盛迪亚的贝伐珠单抗注射液获批上市。2022年3月，恒瑞子公司盛迪亚的贝伐珠单抗注射液（规格：4ml:0.1g）的价格由1150元降至1078元，同比之下，信达生物的贝伐珠单抗注射液（规格：4ml:0.1g）的价格则是从1146元微降至1138元。 利妥昔单抗：2000年4月，利妥昔单抗在中国上市，主要用于治疗非霍奇金性淋巴瘤。随着利妥昔单抗专利到期，国内药企纷纷开始布局利妥昔单抗生物类似药。 Insight数据库显示，目前国内包括原研在内已有3款利妥昔单抗获批上市，两款生物类似药分别来自复宏汉霖和信达生物，此外，正大天晴也已经处于上市审评中，另有5家企业的利妥昔单抗生物类似药处于III期临床开发阶段。 2022年1月19日，广东联盟双氯芬酸等药品集中带量采购文件发布。其中，纳入了生物药利妥昔单抗，据了解，罗氏、复宏汉霖、信达生物三家药企均有报名。从报量情况来看，利妥昔单抗的总量约是1.6万支，罗氏、复宏汉霖、信达生物的占比分别是63.50%、35.11%、1.39%。目前，罗氏利妥昔单抗100ml规格的挂网价格为2294.44元，复宏汉霖、信达生物的同规格产品挂网价分别为1398元、1030元。 此次广东11省联盟将利妥昔单抗纳入集采目录，未来极有可能会扩大至全国集采，预计也会有更多符合条件的生物药会被集采盯上。国内生物药市场洗牌在所难免。 曲妥珠单抗：2002年，罗氏的曲妥珠单抗获批进入中国市场。2017年，曲妥珠单抗以65%的降幅进入医保目录，每瓶由21613元降价至7600元，进入医保目录后，曲妥珠单抗快速放量。 数据显示，2019年，曲妥珠单抗在中国城市公立医疗机构的销售额52亿元，2020年，曲妥珠单抗的销售额超50亿元。2020年8月，复宏汉霖的注射用曲妥珠单抗生物类似药获批上市。此外，正大天晴、安科生物、海正药业的曲妥珠单抗生物类似药已报上市。不少业内人士预测，曲妥珠单抗也极有可能进入集采目录。 数据显示，我国生物类似药市场规模将于2030年达到589亿元，个别单品将达百亿。业内推算，未来三年内国内预计有30~50多款生物类似药会接连上市，竞争远比PD-1激烈。 利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等重磅生物药强敌环伺。在没有硝烟的战场，罗氏原肿瘤学三驾马车在国内市场上正面临着前所未有的挑战和危机。
自上世纪末以来，罗氏原研的赫赛汀（曲妥珠单抗）彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。曲妥珠单抗对于治疗早期乳腺癌和部分晚期乳腺癌非常有效，被称为乳腺癌的救命药。不过，由于成本价格昂贵，许多患者并未能获得曲妥珠单抗治疗。在美国，曲妥珠单抗一个疗程需花费约7万美元，而在中国，曲妥珠单抗于2017年纳入医保范围后，每个疗程的价格已从曾经的33万元降至大约3.5万元人民币。 随着曲妥珠单抗专利到期，全球药企竞相研发新的生物类似药，从而大幅降低药品售价，让更多的患者受惠。其中，新加坡威望生物制药开发了曲妥珠单抗的生物类似药HD201。近日，评价HD201疗效与安全性的TROIKA 研究结果发表在JAMA Oncology上。 HD201： 疗效与安全性皆媲美曲妥珠单抗 该项随机双盲的III期临床试验在全球12个国家70个中心进行，纳入了502名HER2阳性早期乳腺癌术前患者。纳入患者以1∶1的比例随机分配至HD201组（250例）或曲妥珠单抗（252例）组。两组患者均接受4周期多西他赛、4周期表柔比星＋环磷酰胺化疗，同时分别接受8周期HD201或曲妥珠单抗。随后进行手术，术后接受10周期HD201或曲妥珠单抗辅助治疗。 该研究的主要终点为术前新辅助治疗后评定的全部（乳房＋腋窝淋巴结）病理完全缓解，等效性界值为±15%。次要终点包括乳腺病理完全缓解率、总缓解率（OR）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、安全性、药代动力学特性和免疫原性。 截至2021年2月12日，474例患者（94.2%）完成术前新辅助治疗和手术，术后辅助治疗完成后中位随访31个月（四分位28～33个月）。纳入患者的中位年龄为53岁（26-82岁），两组患者基线特征分布平衡，195例患者（38.8%）为激素受体阴性，213例患者（42.4%）为临床三期。 在中位随访31个月后，HD201组的tpCR为45%，曲妥珠单抗组为48.7%。两组的tpCR差距为-3.8%（95%CI：-12.8%-5.4%），未超出±15%的等效性界值。两组的tpCR之比为0.92（95%CI：0.76-1.12）。 在整个治疗期间，共有433名患者发生治疗相关不良事件，HD201组和曲妥珠单抗组分别有220例(88.0%)和213例(84.5%)。 该随机对照临床研究结果表明，HD201与曲妥珠单抗相比，用于HER2阳性早期乳腺癌术前新辅助治疗的tpCR终点等效，且安全性特征相似。 生物类似药： 生物治疗领域的“平替” 生物类似药又称生物仿制药，是指与已许可的上市参照药品相似的生物治疗产品，通常在原产品的专利过期后开发。将生物类似药引入市场有助大幅降低药品售价，从而让更多的患者能够获得治疗。 在2019年12月18日，曲妥珠单抗生物类似药通过了联合国世界卫生组织的药品资格预审，将有望大幅降低药品成本、扩大覆盖率，让全球的女性能够以更加可负担的价格获得这一挽救生命的药物。这也是全球首种通过世界卫生组织药品资格预审的生物类似药。WHO表示，目前曲妥珠单抗在全球市场的平均售价约为2万美元，而该次通过资格预审的生物类似药售价约比曲妥珠单抗便宜65%左右。 除了上文中新加坡威望生物制药的HD201，印度百康与美国迈兰的MYL1401O、韩国赛尔群的CT-P6、韩国三星的SB3，美国安进与艾尔建的ABP980等也早已投身曲妥珠单抗仿制药大军。 而在2019年9月6日更新的美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南2019年第3版，首次宣告了生物类似药新时代正式开始，这是该指南首次推荐生物类似药，换而言之，也是首次为了生物类似药更新指南。 新增脚注j：FDA已经批准的生物仿制药可以作为曲妥珠单抗的合适替代品。 而我国药企也不甘人后，在2020年8 月 14 日，国家药监局官网显示，复宏汉霖「曲妥珠单抗生物类似药」获批上市，成为首个国产曲妥珠单抗生物类似药。 据Insight 数据库，目前国内还有 13 家企业在研，共有 7 家企业已经进入 III 期临床，分别是上海生物制品研究所、嘉和生物、正大天晴、华兰基因工程、海正药业、安科生物、SAMSUNG BIOEPSIS的类似药处于 3 期临床。 总 结 生物类似药的研发上市对全球女性而言都是一个好消息，有效且可负担的乳腺癌治疗应是每个妇女的权利，而非少数人的特权。 愿这些价格减半，药效还不打折的“平替”，能让更多乳腺癌患者获得有效、安全，同时性价比更高的治疗~ 参考文献 Pivot X, et al. Efficacy of HD201 vs Referent Trastuzumab in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer Treated in […]
事情是这样，有一位乳腺癌患者特别着急地咨询我：她在术后一直使用赫赛汀靶向治疗，但近期吃了不少葡萄柚，后来得知葡萄柚会和多种化疗药物、靶向药物相关，百度了很多科普知识，都写了葡萄柚影响赫赛汀治疗甚至会导致无效。据说有一位著名乳腺癌专科医生科普的也是葡萄柚影响赫赛汀疗效，所以这位患者非常担心。 其实，这是不对的理念，虽然葡萄柚会和很多药物相互作用，但这位患者所担心的却是不必要的，乳腺癌患者使用赫赛汀和葡萄柚无关。我讲解一些基础知识： 1. 葡萄柚为什么和多种药物会相互作用？ 答：因为体内很多药物的代谢需要依靠一种关键的酶，叫做CYP3A4，而葡萄柚可以阻断这种酶的功能，导致这些药物无法代谢，于是血液和身体中药物的浓度明显升高，特殊情况可以升高到10倍以上，那药物本身的毒副作用可能会明显增加甚至导致器官衰竭。注意：CYP3A4是一种很重的代谢酶，一般位于肝脏和小肠，可以有高达50%的药物受该酶影响（来自WIKI）。 2. 葡萄柚和哪些药物影响？ 答：葡萄柚能影响的药物实在太多，包含了很多类药物，比如降压、降胆固醇、抗抑郁、止痛、抗肿瘤药物等等，上一条也写了，50%的药物都可能有影响。 举例说明：降胆固醇的药物比如辛伐他汀和立普妥，比如降压的硝苯地平，比如稳定心律的胺碘酮，比如抗凝的华法令、比如止痛的芬太尼。对于肿瘤药物，影响的也很多，包括厄洛替尼、伊马替尼、帕唑帕尼、爱博新、化疗药多西紫杉醇和依托泊苷、内分泌药物他莫昔芬和依西美坦等。（通常进口的药物，如果和葡萄柚有反应，都会在说明书标注：别喝葡萄柚汁） 3. 使用赫赛汀会和葡萄柚有相互反应么? 答：不会。赫赛汀是一种单克隆抗体，代谢是在细胞内分解为短肽和氨基酸，和CYP3A4无关。另外，我查询了Drugs.com的数据，赫赛汀和135种药物有相互作用（见下图），但和任何食物都不影响，所以和葡萄柚没关系。 4. 即使药物和葡萄柚有相互作用，会减低药物疗效么？ 答：除了极罕见的药物种类，绝大多数都不会。因为葡萄柚是导致药物的代谢困难，血液浓度明显升高，那么意味着药物的作用是显著增加，而不是减低，至少不会降低疗效。只是副作用也会明显升高。 所以，各位应该明白了。葡萄柚的机制以及和药物的影响，但是使用赫赛汀是不用担心葡萄柚的。 最后，还是提醒各位要注意：鉴于葡萄柚影响的药物种类实在太多了，我建议凡是服用任何药物的患者都需要小心谨慎，最好统统别吃葡萄柚。反正这么多美味的水果，不差这一种。 END
HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌的20%～25%，有恶性程度高、病情进展快、无病生存期短、预后差等特点，而靶向抗HER2治疗的出现大大改善了患者的生存结局。2020年6月19日，三生国健的伊尼妥单抗获得国家药监局批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。为中国乳腺癌患者带来更多的治疗选择。 首个国产“赫赛汀” 伊尼妥单抗是我国首个获批的自主研发、Fc段修饰和生产工艺优化的抗HER2单抗。相比曲妥珠单抗，伊尼妥单抗具有更强的ADCC效应——既可以阻断HER2通路直接抑制肿瘤细胞增殖和生长，又可以诱导ADCC效应，通过机体免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞。 伊尼妥单抗与曲妥珠单抗虽然在F(ab’)2氨基酸序列上没有变化，但是Fc改了2个氨基酸。因此并不是赫赛汀(曲妥珠单抗）的生物类似药，而是三生制药的独家创新药。三生国健于2018年9月按2类新药提交了该药上市申请，并于2018年11月按优先审评范围（一）7款重大专项被纳入了优先审评程序。伊尼妥单抗的问世，填补了中国抗HER2诊疗民族疗法的空白。 纳入医保，荣登2021 CSCO指南！ 2020年12月，伊尼妥单抗正式纳入医保，价格从原来的1530/50mg，降至590元/支，降幅超过60%！合算下来，每个周期的治疗费用仅为3500元左右，既节约了临床医疗成本，也让患者在享受高质量原研药的同时，大大减轻了经济和心理的负担。 2021年4月，中国临床肿瘤学会（CSCO）盛大召开。在本次的CSCO大会上新增了2个抗HER2单抗类药物，其中一个便是伊尼妥单抗（另一个是曲妥珠单抗类似物）。 CSCO指南的更新是基于HOPES研究的阳性的研究数据：在晚期乳腺癌中，伊尼妥单抗+长春瑞滨 对比 长春瑞滨mpfs为39.6周vs 14周，伊尼妥单抗组的ORR达到46.7%。 治疗HER2晚期乳腺癌， 将疾病进展风险降低76%！ HOPES研究是一项多中心随机对照三期临床研究于2009年1月～2013年1月从中国26家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌315例，按2∶1的比例随机分为两组： 试验组212例：长春瑞滨（25mg/m²，第1、8、15天/28天，静脉滴注）联合伊尼妥单抗（首剂4mg/kg，维持剂量每周2mg/kg，静脉滴注） 对照组103例：长春瑞滨（25mg/m²，第1、8、15天/28天，静脉滴注） 主要研究终点为无进展生存期，次要研究终点包括客观缓解比例、疾病控制比例。 结果显示： （1）试验组与对照组中位PFS相比：39.6周vs14.0周,伊尼妥单抗组减少76%的进展风险（风险比：0.24，95%置信区间：0.16～0.36，P<0.0001）； 试验组与对照组ORR相比：46.7%比18.45%（P<0.0001）,DCR：79.72% vs 45.63%（P<0.0001）。 （2）安全性方面，两组相比，中性粒细胞减少、白细胞减少、红细胞减少的发生比例都较高，但是组间差异无统计学意义。伊尼妥单抗相关不良反应最常见为输注反应。治疗期间，5例患者左心室射血分数低于50%，都可恢复，未出现严重心脏毒性。 总结 赫赛汀于1998年09月25日年获FDA批准上市。这是首个用于乳腺癌治疗的抗体药物，同时揭开了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的序幕。 2002年，赫赛汀在我国上市。 2016年，赫赛汀的国内市场价格约为每单位（即440毫克）24500元。 2017年，赫赛汀最终以7600元/支的价格、近70%的降幅进入国家医保目录。 2019年，为进一步占据市场，赫赛汀再度降价至5500元/支续约医保。 虽然多次降价，但5500元/支的价格，对部分经济条件差的患者来说，依然有一些困难，随着国产“赫赛汀”伊尼妥单抗的获批上市，仅需590元/支的价格，几乎是赫赛汀的十分之一就能获得不属于曲妥珠单抗的效果。那么，你会PICK哪一个呢？
2005年，当第一个HER2（人表皮生长因子受体2）靶向药物——曲妥珠单抗（赫赛汀，Genentech / Roche）获得批准时，它带来了HER2阳性早期乳腺癌患者的治疗变革。 当前赫赛汀的标准治疗是HER2阳性早期乳腺癌手术以后用作辅助治疗，用满1年。更早些时候，赫赛汀的标准治疗方案甚至长达2年。肿瘤学界经过一系列临床试验研究将曾经的2年标准治疗时间缩短为目前的1年标准治疗时间。 现在，最新的临床试验表明，6个月的赫赛汀治疗与1年的赫赛汀治疗具有相似的疗效，而且降低一半的心脏毒性发生率，大大降低治疗成本！ 英国剑桥大学领衔的这项临床试验在4088名女性HER2阳性乳腺癌患者中进行。这项随机的3期非劣效性临床试验对比了6个月赫赛汀治疗和12个月赫赛汀治疗： 在4年的无病生存率方面，6个月治疗组的89.4% VS. 12个月治疗组的89.8%。 同时，副作用方面，6个月治疗组只有4%的患者由于心脏毒性而停止赫赛汀治疗，12个月治疗组中则为8%，副作用发生率少了一半。 详细数据将会在今年的ASCO大会上展出。 不过，无论是6个月组还是12个月组，赫赛汀治疗的中位总生存期还没有达到，所以剑桥大学的首席研究者Earl教授、ASCO的主席以及ASCO的首席医疗官都对此治疗更改持谨慎态度。以上专家均表示，目前还需要等待更成熟的数据产生以后，才能够确定是否将HER2阳性早期乳腺癌术后赫赛汀治疗的时间从目前的使用1年的标准调整为使用6个月的标准。 即使目前看来，6个月组对于降低心脏毒性的获益已经非常显而易见，而且4年无病生存率结果接近，对于肿瘤治疗的最终决策来说，疗效（即总生存期）依然应该占为主导。 参考资料： https://meetinglibrary.asco.org/record/160257/abstract Zosia Chustecka. Trastuzumab for 6 Months Instead of 1 Year? – Medscape
靶向治疗的精髓，就是要找对靶点，狠狠出击。因为肿瘤是一个非常复杂而且充满异质性的疾病，因此针对某个单一靶点的靶向药耐药的问题一直存在。为了提高疗效，为了克服耐药，为了延长生存期，靶向不同靶点的多个靶向药的联合使用，是近年的一大抗癌新趋势，比如我们之前的文章《双靶向，连环杀：肿瘤消失3年》。 今天介绍一种“丧心病狂”的联合方案，用于雌激素受体ER阳性、HER2基因扩增阳性的乳腺癌患者的术前治疗。HER2扩增的患者，对应的靶向药是HER2的单抗，比如赫赛汀、帕妥珠单抗等，既然是丧心病狂的方案，那就两个药都包含上；ER阳性，对应的靶向药是内分泌治疗药物，这个方案里选择是顶配的氟维司群。此外，最近几年的基础研究和大规模临床试验均提示，在ER阳性的患者中，加上细胞周期调控相关的抑制剂，尤其是CDK4/6抑制剂，比如已经上市的帕博西林等，可以大幅度提高有效率和生存期。因此，这个组合方案里还加入了帕博西林——就这样，一个丧心病狂的三重靶向药联合，4药方案就出炉了：赫赛汀+帕妥珠单抗+氟维司群+帕博西林。权且不说，这个方案疗效如何，但是这个方案的价格实在是令人侧目，根据目前的市场价格估算，这个方案一个月估计要15-20万……太不把人民币当钱了…… 如此豪华的方案，疗效几何？35位局部晚期的ER阳性、HER2扩增阳性的患者接受了治疗，其中30位患者疗效可评估。治疗2周后，癌细胞的增殖指数Ki67，从平均31.9%下降到了4.3%，下降了7倍！ 治疗后，临床有效率为97%，其中50%的患者从影像学等临床手段上判断肿瘤完全消失，47%的患者大部分消失，另外3%的患者肿瘤稳定——也就是说，这个土豪方案的有效率为97%，疾病控制率为100%！手术后，对这批患者接受治疗后的肿瘤组织进行详尽的病理学检查，发现其中27%的患者，即使在显微镜下也无法找到活跃的癌细胞，病理学完全缓解率达到了27%。 4个药物，联合一起用的副作用主要表现是：中性粒细胞减少（帕博西林所导致）、腹泻、粘膜炎、肝酶升高、超敏反应等。上述副作用，最高是3级不良反应，未出现4级不良反应。毕竟4个药物都是靶向药，相对而言，副作用还是可控的。中性粒细胞减少，打升白针即可；而腹泻，主要靠易蒙停等止泻和调节菌群的药物来处理，一般都可以缓解——但是，一个月十几万的开支，谁来缓解！ 参考文献： [1]Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study.
有时候，一个肿瘤包含多个有靶向药上市的驱动基因突变；尤其是靶向药治疗后发生耐药的病友，这种情况非常常见。比如，同时有EGFR突变和HER2扩增，同时有ALK重排和BRAF突变，同时有激素受体阳性和HER2扩增……那么，这种情况下，或许把针对这些靶点的靶向药联合使用，效果会更好一些。道理很简单，这座土匪窝，有两三个带头的匪首，那应该想办法，把这两三个带头大哥一起干掉；否则，只干掉其中一个，其他的人又顶上来，继续为非作歹。 此外，针对同一个驱动基因突变，有时候可以设计不同作用机制的多种靶向药。注意：靶向EGFR突变的靶向药，第一代药就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠，但这些药物作用机制和作用的位点是非常相似的，只是不同厂家生产的类似药物，这个不能算。而靶向HER2扩增的靶向药，有两大类：一类是大分子、静脉注射用的、单克隆抗体，作用机制是直接阻断HER2这个蛋白的细胞外成分，常用的有赫赛汀（曲妥珠单抗）、帕妥珠单抗等；另一类是小分子、口服的、酪氨酸激酶抑制剂，作用机制是阻断HER2这个蛋白的细胞内成分，常用的有拉帕替尼、来那替尼以及吡咯替尼。同一个靶点，同一个驱动基因，有两类靶向药，那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用，或许也能提高疗效。 近期，JCO杂志发布了一项有趣的临床试验，同时检验了上述两个理论，得出了不错的试验结果。这个临床试验，招募的志愿者是激素受体阳性同时HER2扩增的晚期、绝经后乳腺癌患者。 晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌，对应的“靶向药“，其实就是内分泌治疗，比如来曲唑、阿那曲唑或者依西美坦，统称芳香化酶抑制剂（AI）。而对付HER2扩增的靶向药，上文已经提及，有大分子单抗，有小分子抑制剂。 因此，这个临床试验，把病人分成3组：赫赛汀+拉帕替尼+AI，赫赛汀+AI，拉帕替尼+AI。355名患者入组，第一组120人，第二组117人，第三组118人。结果显示：相比于第二组，第一组的无疾病进展生存时间明显延长（11.0个月 vs 5.7个月，几乎翻倍），疾病进展风险下降了38%！第三组的无疾病进展生存时间为8.3个月。此外，有效率、临床获益率、中位生存期也是第一组最长。第一组，就是两个靶向HER2的靶向药+靶向激素受体的内分泌治疗，三者强强联合！ 第一组联合方案主要的副作用是：腹泻、皮疹、恶心、甲沟炎；绝大多数副作用都是1-2级轻微的。 参考文献： [1]Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7824
自从2014年9月在欧美和日本，陆陆续续上市以来，PD-1抑制剂所向披靡。目前已经被批准用于十多种晚期癌症，同时逐步挺进根治性手术、根治性放化疗后的辅助治疗领域。然而，有那么几个实体瘤，是PD-1抑制剂进展颇为不顺的：胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌。 除非是MSI-H（TMB高）的胰腺癌，单独使用PD-1抑制剂几乎无效； 而PD-1抑制剂用于前列腺癌，几乎没有大宗的数据报道，而且越来越多的研究指向，应该将PD-1抑制剂联合其他调节肿瘤免疫微环境的药物（比如有报道称卡博替尼，XL184，可以阻断髓源性免疫抑制细胞）一起用； 至于乳腺癌，70%是激素受体阳性的，15%是HER2扩增的，基本都有很好的内分泌治疗、靶向治疗，对PD-1抑制剂是不敏感的，剩下的15%左右的三阴性乳腺癌，有部分数据提示，PD-1抑制剂联合化疗会是一个出路，但是临床试验数据阴阴阳阳、时好时坏…… 但是，医学就是这样曲曲折折中进步的。最近几天，全球最著名的乳腺癌学术会议（美国圣安东尼奥乳腺癌大会）正在如火如荼地召开，会上宣布了一个积极的阳性结果。 这是一项入组HER2阳性的、对赫赛汀或T-DM1治疗耐药的晚期乳腺癌患者的Ib/II期临床试验。从2015年2月到2017年4月，研究者共筛查了146位初步符合条件的患者，其中68位（53.5%）患者PD-L1阳性。最终一共入组了58位患者：6位PD-L1阳性的患者在Ib期临床试验，40位PD-L1阳性的患者和12位PD-L1阴性的患者在II期临床试验部分。Ib期临床试验部分，患者接受PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗；II期临床试验部分，所有患者接受K药联合赫赛汀治疗。 中位随访了13.6个月，依然有3位患者还在继续接受治疗，46位患者已经停止治疗。患者的平均年龄为50.5岁，56.9%的患者雌激素受体阴性，入组的时候所有的患者接受过多种化疗和赫赛汀治疗已经耐药。 全部58位患者，治疗的有效率（肿瘤缩小超过30%）为15.2%，其中46位PD-L1阳性患者的疾病控制率为24%。 在Ib期部分，也就是单独使用K药，PD-L1阳性的患者，有效率为17%，其中1位患者疾病完全缓解。 在II期临床试验部分，PD-L1阳性的病友，有效率为15%，其中包括1位患者完全缓解，5位患者部分缓解，7位患者疾病稳定。PD-L1阴性的患者，没有1例患者疾病客观缓解，只有2位患者疾病稳定。 此外，研究者发现肿瘤组织中浸润性淋巴细胞（TIL）的多少，直接影响了疗效。肿瘤组织中浸润淋巴细胞TIL比例大于5%的病友（这部分病友其实就是我们所谓的热肿瘤病友，这部分病友占41%），治疗的有效率为39%，疾病控制率为47%；而TIL比例低于5%的病友，治疗的有效率只有5%，疾病控制率也只有5%——相差近8-9倍！ 全体PD-L1阳性的患者，中位疾病控制的时间为11.1个月。截止到目前，有5位患者疗效一直保持，其中的3位患者疗效保持的时间已经超过了2年。PD-L1阳性的患者，1年无疾病进展生存率为13%；而PD-L1阴性的患者，1年无疾病进展生存率为0%。PD-L1阳性的患者，1年总生存率为65%；而PD-L1阴性的患者，1年总生存率为12%——这一组数字，再次证实了PD-L1染色对于接受PD-1抑制剂治疗患者的区分作用。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumabtrastuzumab-active-in-her2positive-breast-cancer [2]Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer: results from the PANACEA study (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014). Presented at: 2017 San […]
在治疗乳腺癌患者时，经常会被问到一个问题：在体重发生变化以后，是否需要调整曲妥珠单抗的用药剂量?如何调整?接下来，让我们通过一个具体病例，对这个问题进行详细探讨。 病例概况 患者女性，45 岁，体重 80 kg，发现右乳肿物半年，乳腺肿物超声大小为 5×3 cm，腋窝肿大淋巴结超声引导细针穿刺细胞学检查阳性，肿物粗针穿刺活检病理为浸润性导管癌，免疫组化为 ER(-)、PR(-)、HER2(+++)、Ki-67(+40%)，患者心脏功能无异常。 根据以上患者资料，经多学科综合会诊后，患者接受了 TCbH 方案(多西他赛 75 mg/m2, d1, q21d; 卡铂 AUC = 6, d1, q21d; 曲妥珠单抗首次剂量 8 mg/kg，之后 6 mg/kg, d1, q21d)新辅助治疗，患者新辅助治疗时曲妥珠单抗的实际应用剂量首次为 640 mg，之后为 480 mg。 新辅助治疗 6 周期完成后，患者接受了右乳皮下腺体切除+假体植入术+腋窝淋巴结清扫术，术后常规病理结果原发灶及腋窝淋巴结评估为 pCR，科室专家讨论结论为患者术后需要继续应用曲妥珠单抗靶向治疗。 患者术后 1 个月身体状况恢复，准备开始继续曲妥珠单抗靶向治疗，心脏功能检查无异常。但此时患者体重为 70 kg，那么要不要调整曲妥珠单抗的剂量? 文献中怎么说? 新辅助治疗后体重会出现明显变化，容易出现需要调整曲妥珠单抗应用剂量的情况，而辅助治疗时体重变化可能不明显，较少出现调整曲妥珠单抗剂量的情况。然而，依据什么标准进行剂量调整，国内外各大指南中并没有详细叙述。 在有关曲妥珠单抗靶向治疗的临床试验(APHINITY、KATHERINE)研究者手册中，明确指出需要依据患者实际体重计算得到曲妥珠单抗的使用剂量，该剂量无上限值，需要记录体重基线和每次治疗时患者的体重。 若患者体重相对基线水平增加或降低量>10%，则要重新计算曲妥珠单抗给药剂量。如果因为体重相对基线变化超过 10% 重新计算了给药剂量，那么就要将该体重作为新的基线体重，在随后的周期中计算曲妥珠单抗的注射剂量。 以上述病历中的患者为例，患者术前新辅助治疗时，体重为 80 kg，而术后辅助治疗时，体重为 70 kg，下降超过 […]
乳腺癌一直都是著名的“女性杀手”，尤其是HER2阳性的乳腺癌（大概占全部乳腺癌的25%），肿瘤进展快、易复发转移且预后不良。 1998年上市的赫赛汀开创了乳腺癌的抗HER2治疗时代。对于乳腺癌患者，赫赛汀的应用可以降低患者死亡风险约40%，给患者带来生存获益。近20年来，赫赛汀已经成为医药界的一个传奇，全球有超过72万名患者因其获益，甚至有一部专门讲述赫赛汀发明过程的电影，叫《生存证明》。 可惜赫赛汀价格不菲，一年的费用高达35万，即便有慈善赠药也要一年花费15万。而且大多数时候，赫赛汀是联合化疗使用的，加上相应的药品、诊疗、检查、住院等费用，患者经济压力非常大。 好消息是，今年7年19日，国家把18种抗癌药纳入医保，其中就有赫赛汀！现在只用7600元一支，一年全自费只要十万多，而且有医保。但是各地医保报销力度不同，尤其农保报销比例低，有部分患者依然觉得负担不小。 这也是复宏汉霖自主研制赫赛汀生物类似药HLX02的原因所在。HLX02是复宏汉霖自主研发的赫赛汀的生物类似药，在一期临床试验中，与赫赛汀“头对头”比较的结果证实了该新药安全并与原研药等效。 现在，HLX02继续开展全球多中心的三期临床试验，在中国、波兰、乌克兰、菲律宾，共同开展。这是中国制药企业第一次获得欧盟批准的单克隆抗体三期临床试验，也是中国抗肿瘤药物追赶世界先进水平一个重要的里程碑。 咚咚肿瘤科希望这个临床试验可以帮助到更多国内HER2阳性的乳腺癌患者，有兴趣的患者可以积极联系我们的临床招募助手小青（微信号：dongdonglczs），入组主要标准如下： 无法实施根治性手术的复发性或转移性乳腺癌患者，需年满18岁； 病理检测HER2过表达（FISH≥2.0或IHC得分3+），HER2不确定（IHC得分2+）也可以参与筛选； 乳腺癌确诊转移后，未进行过全身性化疗或靶向药物治疗； 体力状况较好（ECOG PS评分≤1）。 生物类似药是现在全球医药开发的热点，除了复宏汉霖，全球还有很多优秀的医药公司在关注赫赛汀生物类似药的研发，其中有一个CT-P6已经完成了三期的临床试验。 这项研究也是随机双盲的，一共入组了23个国家112个研究中心的549例患者。 试验方案是，患者被1︰1随机分配到CT-P6组（271例患者）或赫赛汀组（278例患者），分别联合多西他赛或FEC方案。患者在接受新辅助治疗的3~6周内接受了手术，之后继续接受辅助治疗达1年。 研究结果显示，CT-P6组的pCR（病理学完全缓解）率与赫赛汀组的相似，分别为46.8%和50.4%。 CT-P6与赫赛汀相比，具有相似的疗效和安全性，能够用于HER2阳性早期乳腺癌患者接受抗HER2靶向治疗。 当然，赫赛汀也不是万能的，如果患者对赫赛汀不耐受或者无效也别急，还有很多其他HER2靶向药可供选择。比如有帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、T-DM1等。 来那替尼：首个“二线”辅助治疗药物 今年7月17日，美国FDA批准来那替尼用于早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗，可用于完成赫赛汀标准辅助治疗，未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。因此，来那替尼成为首个“二线”辅助治疗的药物。 来那替尼获批是基于一项叫ExteNET的临床试验。该研究入组了2840例早期HER2阳性乳腺癌患者，在完成赫赛汀标准治疗的2年内，被随机分配到来那替尼组（1420例）或安慰剂组（1420例），继续治疗1年。 给药剂量是，240mg每日一次，与食物同时服用，用满1年。 随访2年，发现接受来那替尼治疗患者的浸润性无病生存率为94.2%，安慰剂组的为91.9%（HR=0.66，95%CI 0.49~0.90；P=0.008）。 常见不良反应为腹泻，恶心，腹痛，疲劳，呕吐，皮疹等靶向药常见副作用。导致停药的不良反应是腹泻（16.8%），转氨酶升高或肝毒性（1.7%）。 T-DM1：新辅助治疗和多线后治疗都好 J Clin Oncol杂志上刊登了一篇报道，早期HER2阳性乳腺癌患者，进行12周的T-DM1新辅助治疗，不管是否联合内分泌治疗，都可获得pCR（病理学完全缓解）。避免了一部分乳腺癌患者因新辅助化疗而产生的副作用不耐受。 这项临床试验中，招募了375名HER2与HR阳性早期乳腺癌患者，然后随机分配到T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组。 T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组的pCR率分别为41.0%、41.5%和15.1%（P＜0.001）。 T-DM1有明显的1~2级不良反应，主要是血小板减少、恶心和转氨酶水平升高。总体而言，不良反应率较低。 另一项名叫TH3RESA研究的结果显示，对于接受过2种及以上HER2靶向治疗后进展的晚期乳腺癌患者，T-DM1治疗组患者较经典治疗组而言，总生存期显著延长。 这项研究入组了602例HER2阳性的晚期乳腺癌患者，这些患者都接受过2种或以上的HER2靶向治疗。患者被按照2∶1的比例随机分为2组，一组（404例）接受T-DM1治疗，另一组（198例）则根据主治医生的经验选择经典常规治疗。 T-DM1组患者的总生存期显著延长，中位总生存期分别为22.7个月和15.8个月（常规组）（HR=0.68，P=0.0007）。 3级及以上不良反应的发生率分别为40% vs 47%。严重不良反应的发生率为25%和22%，死亡病例分别为9例和3例。 说明了T-DM1是个多面手，既可以用作新辅助治疗，也可以在多线HER2靶向治疗后继续使用。 当然，还有大家比较熟悉的帕妥珠单抗和拉帕替尼，这里我们就不展开了。 想更多了解HLX02的咚友，可以扫描下方二维码填写问卷，也可以添加咚咚助手或者在文章下面留言。 也希望对这方面有兴趣的医生来我们咚咚肿瘤科注册。 参考文献： [1]www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm567259 [2]DOI:10.1200/JCO.2016.71.9815 [3]Krop I E, Kim S B, Martin […]
肿瘤的靶向治疗是一个很神奇的发现和治疗方法。简单的说，它就是先研究肿瘤细胞特有的一些特征，比如跟正常细胞比，某个蛋白在肿瘤里面表达很高或者某个蛋白有突变，这些蛋白就是靶点;然后开发出某些能与这些靶点特异结合的药物，这样患者吃了这些药物这些药物就会特异性的作用于肿瘤细胞，然后杀死肿瘤细胞而不是正常细胞。
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