免疫治疗在过去几年彻底改变了癌症治疗的格局，而抗体偶联药物（ADC）则是近几年肿瘤治疗领域的新秀。最近免疫治疗和ADC的联用（K药+enfortumab vedotin）更是在前列腺癌中取得了惊人的成绩。 那如果直接把免疫治疗的PD-L1抗体做成ADC呢？ 在今年辉瑞肿瘤创新日活动上，就出现了一个靶向PD-L1的ADC药物SGN-PDL1V[1]。初步的临床数据中，24位接受治疗的头颈鳞癌患者有1人完全缓解，11人部分缓解，研究者评估的客观缓解率达到50%。 ADC药物的靶点多种多样，有的只存在于少数几种肿瘤中，比如HER2；有的则在多种肿瘤中广泛存在，比如TROP-2。不过有一个最为著名的泛癌种靶点，似乎却经常被人们忽视，那就是PD-L1。 自免疫治疗大获成功以来，PD-L1的大名不说家喻户晓，也可以算人尽皆知了。在许多肿瘤中，都会由癌细胞自己或者肿瘤里浸润的巨噬细胞表达PD-L1，以此抑制T细胞功能，逃避人体的免疫监视。 目前阿替利珠单抗（T药）、度伐利尤单抗等PD-L1抗体，虽然在临床上取得的成绩稍逊于PD-1抗体，但也在肿瘤免疫治疗中占据了一席之地，广泛用于肺癌、黑色素瘤等许多癌症的治疗。但似乎很少有人会把PD-L1和ADC联系起来。 辉瑞的研究人员在对市售的几种PD-L1抗体分析后发现这是有原因的，它们与PD-L1结合后全都无法被细胞内化。作为一个免疫治疗药物，PD-L1抗体只要与PD-L1结合，阻碍其结合PD-1，就能产生免疫治疗的作用。但作为ADC，PD-L1抗体必须要被靶细胞内化进入溶酶体，才能将搭载的细胞毒性药物释放出来，产生ADC的治疗作用。 为此，研究人员专门生成了一个可以快速被靶细胞内化的新的PD-L1抗体，在其上搭载了ADC中常用的细胞毒性药物MMAE，得到了首个靶向PD-L1的ADC药物SGN-PDL1V。 SGN-PDL1V结构 在2022年10月，SGN-PDL1V的首个I期临床试验开始，涉及非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌等多个癌种。近日的辉瑞肿瘤创新日活动上，其中24位头颈鳞癌患者的初步数据得到公布。 这24名患者都接受过多线先前治疗。在SGN-PDL1V治疗后，经第三方确认的客观缓解率21%。而根据研究者评估，共计有1名患者完全缓解，11名患者部分缓解，客观缓解率达到50%。至数据截止时，有6名患者仍在继续接受治疗。 SGN-PDL1V的疗效 辉瑞公司表示，更多的研究数据，包括其它癌种的数据，将会在今年第二季度的医学会议上公布，PD-L1 ADC能否集免疫治疗和ADC两家之长，成为肿瘤治疗领域的下一个突破？我们也将持续关注。 参考文献： [1]. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-oncology-hosts-innovation-day-highlighting-fully
如果说癌症治疗领域近些年最大的突破，一定属抗体偶联药物（ADC）药物莫属了。 就在今年3月，被称为癌圈「神仙抗癌药」的ADC类药物DS-8201就凭借其史无前例的惊艳疗效，在国内获批上市，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈。 参考文章：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？ 这款「神仙抗癌药」有多厉害：它可以在一个月内让濒危的肺癌患者“起死回生”，临床试验中也可以让6线治疗后，几乎无药可用的乳腺癌患者实现惊天大逆转。（具体数据参考上文链接） 一句话总结：这类划时代的抗癌药作为一种全新的抗癌疗法，叫做抗体偶联药物（简称为ADC类药物）。 “起死回生”患者的一个月取得的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 而就在12月22日，DS-8201的原研厂商，第一三共宣布其全新的ADC类药物，DS-8201的「同门师兄弟」HER3-DXd在美国的生物制品许可申请（BLA）获FDA受理并予以优先审评。 通俗来说，这就代表着HER3-DXd在美递交了上市申请。此次它申请的适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌，PDUFA日期为2024年6月26日。而根据FDA既往的做法，HER3-DXd很有可能早于2024年6月。 HER3-DXd一旦获批，相信我们又将迎来另一个与DS-8201相似的跨时代药物，可以预见的是，「神仙抗癌药2.0」很快就要来了！ 为什么它值得我们抱以如此期待？无论是临床机制、疗效、适应范围，它的获批都意味着有大批的肺癌患者将大幅获益，远超我们的预期。 在创造了DS-8201这样重磅的抗癌药物后，第一三共通过相似的作用机制（临床上叫做毒素Dxd和可切割连接子）打造的重磅药物HER3-DXd，到底具备什么特点？我们给大家一一讲解： HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。 针对EGFR突变，我们目前已经有了从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过2年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 事实上，EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体突变，也被称为HER1（ErbB1）突变；HER2（ErbB2）突变是它的家族突变，乳腺癌患者和肺癌患者应该更为熟悉，正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在乳腺癌中，约15%~20%的患者存在HER2突变，在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，这也正是我们今天的主角——「神仙抗癌药2.0」HER3-DXd所针对的靶点。 HER3在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就意味着理论上绝大部分的肺癌患者都可能受益于这款药物。 此外，HER3过表达还与非小细胞肺癌的转移与患者存活率降低正相关。这些因素都在证实着HER3-DXd具备了针对肺癌患者的广谱抗癌药重要条件！ 高效、低毒，最重要的还是广谱，HER3-DXd完全具备了担当「神仙抗癌药2.0」的潜力！ 抗癌亲兄弟，上阵父子兵 HER3-DXd的惊艳疗效 本次HER3-DXd申请上市，主要是基于其关键性的II期临床研究——HERTHENA-Lung01的相关数据。这是一项全球性、多中心，总计招募225位患者的临床试验，评估HER3-DXd治疗既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗后病情进展的EGFR突变、局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。而最终它展现出的临床数据非常惊艳，也让我们对它的上市充满了期待。 临床数据显示：在接受了HER3-DXd的治疗后，HER3-DXd组的患者ORR达到了29.8%，其中包括1例完全缓解和66例部分缓解；中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月。 而在更早期的日本肿瘤内科学会（JSMO）年会公布的数据中，HER3-DXd有着更为优异的表现： 共102位EGFR突变的非小细胞肺癌患者参与了HER3-DXd一期临床试验队列。在这个队列中，平均入组患者为4线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 在经历了23个月的中位随访后，HER3-DXd彻底颠覆了这一认知：在这部分患者中，HER3-DXd创造了有效率（疾病控制率）78.4%的奇迹！客观缓解率（ORR）为40.2%，其中包括了1例完全缓解（CR）、40例部分缓解（PR）、39例疾病稳定（SD）。 不仅有效率高，有效时间也很长，HER3-DXd治疗的中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月，最新中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，中位总生存（OS）为15.8个月。 对于4线治疗的非小细胞肺癌而言，完全算得上史无前例的数据。在亚组既往接受过三代EGFR-TKI和铂类化疗的78例患者中，其疗效结果也是一致的。 PFS和OS数据 针对EGFR耐药患者 HER3-DXd同样表现不俗 除了HER3-DXd本次公布的临床数据数据过分“惊艳以外”，在既往公布的临床数据中，这款「神仙抗癌药2.0」还有一个最重要的特点：针对EGFR耐药患者，它同样有着不俗的疗效。 EGFR药物对肺癌患者的重要性不言而喻，但它的耐药同样也是患者们的噩梦。截止目前，我们仍未有一个非常明确的有效疗法解决EGFR耐药患者的治疗问题。 而HER3-DXd，具备非常优异的治疗潜力。 在2021年的ASCO会议中，H第一三共公布了其一期临床另一个队列的临床数据，重点针对EGFR耐药的非小细胞肺癌患者（耐药突变包括EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF融合等）。 最终的临床数据同样让我们感到惊喜：客观缓解率（ORR）达到39%，中位缓解持续时间（DOR）达到6.9个月，无进展生存期达到8.2个月，堪称EGFR耐药患者的“救星”。 数据来自：2021 ASCO 在2022年的ASCO会议上，第一三共再次公布了队列2的临床数据，这一队列在非小细胞肺癌患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效，包括KRAS G12C/G12D突变、EGFR外显子20插入突变、RET融合等等，HER3-DXd也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。 来自：2022 ASCO […]
近些年来，抗体偶联药物（ADC）隐隐成为抗癌药领域新的热点，特别是针对泛癌种靶点Trop-2，已经涌现了戈沙妥珠单抗、Dato-DXd（DS-1062）等多种药物，其中也包括一款国产药SKB264。 目前，SKB264有多项进行中的临床研究，正在招募肺癌、宫颈癌、尿路上皮癌、卵巢癌和前列腺癌患者。 多种肿瘤中普遍存在Trop-2的过表达 Trop-2是广泛存在于各种肿瘤上的一个靶点分子，在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等许多常见肿瘤中都有很高的阳性率。目前各种Trop-2靶向ADC基本都把乳腺癌作为第一个突破口。 像戈沙妥珠单抗，已经在国内获批用于三阴性乳腺癌的治疗，Dato-DXd也在今年的ESMO大会上公布了治疗HR+HER2-乳腺癌的优秀数据。 而SKB264也不例外，在今年8月宣布治疗晚期三阴性乳腺癌的III期临床研究达到了主要终点。 在其它癌种上，SKB264也不胜枚举。2021年的ESMO大会上，SKB264治疗多种实体瘤的I期临床结果公布，17位接受治疗的晚期实体瘤患者，总体客观缓解率（ORR）41.2%，疾病控制率（DCR）70.6%[1]，其中： ● 5位三阴性乳腺癌患者有2人部分缓解，ORR为40%； ● 5位卵巢癌患者有3人部分缓解，ORR为60%； ● 另有1位HER2+乳腺癌患者和1位胃腺癌患者获得部分缓解，1位胰腺癌患者病情稳定。 而在另一项针对非小细胞肺癌（NSCLC）的II期研究中[2]，39名可评估患者整体ORR为43.6%，DCR为94.9%，中位缓解持续9.3个月，1年生存率70.6%。 其中EGFR突变型患者疗效尤其好，ORR为60%，DCR为100%，1年生存率80.7%。而EGFR野生型患者疗效稍差一些，但DCR也达到89.5%，1年生存率60.6%。 目前，SKB264正在进行单药治疗非鳞状NSCLC，以及与K药联合治疗宫颈癌、尿路上皮癌、卵巢癌和前列腺癌的研究，具体研究信息详见下图，感兴趣的朋友欢迎扫码和我们联系。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准 参考文献： [1]. Rodon J, Li J, Xue J, et al. 514O An open-label, global, first-in-human study of SKB264 in patients with locally advanced or metastatic solid tumors[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S585. [2]. Fang W, Cheng Y, Chen Z, et […]
乳腺癌是目前全球最常见的一类癌症，但也是治疗效果较好的一类癌症。特别是其中最常见的激素受体阳性（HR+）乳腺癌，得益于内分泌治疗，早就不是“不治之症”了。再联合上近年新出现的CDK4/6抑制剂，即使是高危型的HR+乳腺癌，4年无病生存率也能达到85.8%[1]。 不过新的问题出现了，在内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗耐药后，HR+乳腺癌患者该如何继续治疗？ 今年的ESMO年会上，一种新型ADC药物Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）为HR+乳腺癌患者带来了新的希望[2]。 Dato-DXd到底何方神圣？ Dato-DXd是一种抗体偶联药物，其上搭载的细胞毒性载荷跟大名鼎鼎的“神仙抗癌药”DS-8201完全一致，而抗体部分则是靶向Trop-2分子。 Trop-2最早发现于人类胎盘之中，成年人正常组织里表达很少，但却常见于各类肿瘤之中。Trop-2可以诱导细胞癌变，促进癌细胞的增殖和上皮间充质转化，增强肿瘤的侵袭性和耐药性，它的高表达与多种肿瘤预后不良相关。 多种肿瘤中普遍存在Trop-2的过表达 在乳腺癌中，大约80%的患者存在Trop-2分子的过表达，HER2阴性患者中的比例更高。除乳腺癌外，结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等多种其它肿瘤里也普遍存在Trop-2过表达。这就使得Trop-2 ADC成为治疗乳腺癌等多种癌症的潜在选择。 目前，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗已经获批用于三阴性乳腺癌的治疗，在HR+HER-乳腺癌中也让患者的中位PFS延长了1.5个月，疾病进展或死亡的风险降低34%[3]。 而同属Trop-2 ADC的Dato-DXd采用了第一三共独有的DXd ADC技术，药物链接稳定，细胞毒剂体内半衰期短，这些特点都有利于Dato-DXd发挥疗效并保证安全性[4]。那面对HR+HER2-乳腺癌，Dato-DXd的表现究竟如何呢？ 疗效更好，副作用更少 在本次年会上公布的TROPION-Breast01研究共纳入732名内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗的患者，其中： ● 接受Dato-DXd治疗的365名患者，中位PFS 6.9个月，ORR 36.4%； ● 接受化疗的367名患者，中位PFS 4.9个月，ORR 22.9%。 Dato-DXd现在延长HR+HER-乳腺癌患者PFS 相比化疗，Dato-DXd将HR+，HER2 low/HER2-乳腺癌患者的中位PFS延长了2个月，疾病进展或死亡风险降低37%。OS数据目前尚不成熟，但也显示出了有利于Dato-DXd的趋势。 除了疗效外，安全性也是癌症治疗中必须要考虑的一个问题。ADC这类药物，以往给人们了一种副作用比较大的印象。像戈沙妥珠单抗，无论是任意级别的治疗相关不良反应（TARE）还是3级以上TARE，在III期临床试验中的发生率都要高于化疗[3,5]。 但Dato-DXd的安全性表现却完全不同。本次试验中，Dato-DXd组和化疗组患者任意级别TARE的发生率较为接近，但Dato-DXd组3级以上TARE的发生率只有20.8%，而化疗组有44.7%，比Dato-DXd多了一倍多。 Dato-DXd组患者≥3级TARE发生率只有化疗组的一半 除了HR+HER2-乳腺癌，Dato-DXd治疗三阴性乳腺癌的TROPION-Breast02研究目前也已开始，未来或许还能给这一“最毒”乳腺癌的患者带来新生。而在乳腺癌之外，本次ESMO年会上还将公布Dato-DXd治疗非小细胞肺癌的临床数据，治疗胃癌、子宫内膜癌等其它癌种的研究也在进行之中。 Dato-DXd以及第一三共采用同样技术路线的德曲妥珠单抗（DS-8201）、Ifinatamab deruxtecan（DS-7300）等系列ADC药物，也许真能成为人类战胜癌症的希望。 参考文献： [1]. Johnston S R D, Toi M, O’Shaughnessy J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, […]
肺癌治疗，我们终于迎来了ADC药物III期临床的首次突破！ 10月20日-24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在西班牙马德里举办。作为全球最顶尖学术会议之一，不少重磅药物的临床数据都会在此期间公布。今年的ESMO会议一改往届的颓势，带来了不少全新的抗癌药物和与其相关的重磅临床数据。 其中，作为近年来风头正劲的全新抗癌药物，抗体偶联药物（ADC）毫无疑问延续了其「势如破竹」的态势。10月23日，来自第一三共&AZ的ADC药物——Dato-DXd针对肺癌治疗的首个III期研究TROPION-Lung01中期数据公布： 相比多西他赛，Dato-DXd展现出了中位无进展生存期的显著改善（4.4个月 vs 3.7个月），TROPION-Lung01也成为了首个ADC药物在后线治疗的非小细胞肺癌患者中，对比多西他赛取得阳性结果的III期临床研究。 亚组分析显示：针对非鳞癌患者，Dato-DXd取得的无进展生存期更长！（5.6个月 vs 3.7个月）；无论是否存在可靶向的基因突变，患者都能从中实现无进展生存期的提升，且有可靶向突变的患者获益更佳！ 作为一个里程碑式的节点，TROPION-Lung01研究的阳性成果意味肺癌治疗迈入ADC治疗时代！这对患者们来说真的很重要：在肺癌患者的「治愈」拼图上，Dato-DXd添上了重要的一块，为肺癌后线治疗带来了全新的、充满希望的治疗方案！ Dato-DXd究竟有多值得大家了解，还要从抗体偶联药物（ADC）的前世今生说起。 Dato-DXd延续家族「优效基因」，开辟肺癌患者全新治疗路线 首先，Dato-DXd最值得我们称道的，是它作为抗体偶联药物，已经成为癌友们继PD-1抑制剂后最为成功的全新抗癌药物之一。新药带来新气象，它在乳腺癌、肺癌、胃癌等癌种中都取得了非常不错的成绩。 很多癌友都好奇Dato-DXd是如何实现精准杀灭癌细胞的。简单来说，它就像是一枚精准的「生物导弹」，可以精准锁定癌细胞，并通过细胞毒药物实现肿瘤的定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一部分是抗体，另一个部分是治疗药物DXd，二者通过特殊的连接物结合到一起。其中抗体部分负责精准地找到癌细胞，而治疗药物DXd负责对癌细胞进行一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和治疗药物的强大杀伤力。 而Dato-DXd之所以在ESMO大会的临床数据公布后获得不少关注，其核心还是在于它开辟了肺癌治疗的全新路线，同时兼具了覆盖人群广、药物疗效优、用药安全可控三个特性。 详解Dato-DXd，三项优势独占鳌头 如何理解这样全面提升的临床数据？我们先从TROP-2靶点的特点与TROPION-Lung01研究的临床设计开始解析： 首先，Dato-DXd的靶点——TROP-2是一种跨膜糖蛋白。这种蛋白在成年人正常组织里表达很少，但在肺癌、乳腺癌等上皮肿瘤细胞中高表达，且与肿瘤侵袭性行为有关。有数据显示，TROP-2分别在高达64%的腺癌和75%的鳞癌中高表达，因此，Trop-2靶点又有个别称叫做「万能靶点」，具备不小的治疗潜力。 TROP-2表达广泛，就意味着它可能惠及的肺癌患者范围更为广泛。在本次TROPION-Lung01研究的临床设计中，其入组患者标准为：经标准治疗后复发/进展的晚期/转移性非小细胞肺癌，囊括了有或无可靶向基因组改变的患者。这样的入组标准几乎囊括了绝大多数的经治肺癌患者。 根据临床设计方案，本次研究共纳入了604名患者，按1:1比例随机分配接受Dato-DXd或多西他赛治疗。在这些患者中： ● 病理类型为非鳞癌的，在Dato-DXd治疗组和多西他赛治疗组的患者占比分别78%和77%； ● 存在可靶向突变的患者比例，在两个治疗组别均为17%； ● Dato-DXd组和多西他赛组分别有44%/43%的患者既往接受过≥2线治疗； ● 患者中位年龄64（22-88）岁。 而此次临床公布的数据也显示出Dato-DXd对非小细胞患者的广泛有效性，并未让我们失望！ 中位无进展生存期方面，Dato-DXd相比多西他赛有着不小的提升（4.4个月 vs 3.7个月），非鳞癌患者更具优势（5.6个月 vs 3.7个月）。 客观缓解率方面，Dato-DXd组较多西他赛组展现出了翻倍的提升（26.4% vs 12.8%）。其中Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解（CR），而多西他赛组并没有患者实现完全缓解。在非鳞癌亚组中，患者对Dato-DXd的应答率更高，客观缓解率达到了31.2%。 在中位持续缓解时间方面，Dato-DXd和多西他赛的中位疾病缓解时间分别为7.1个月 vs 5.6个月。 TROPION-Lung01研究最重要的一点，在于它开启了非小细胞肺癌患者二线治疗的全新篇章！ 在过去的十年中，非小细胞肺癌患者的一线治疗可谓「百花齐放」，针对驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者来说，「靶向药物」是其第一选择；而阴性患者则可选择「免疫+化疗」联合方案，都有着非常不错的疗效数据。 但来到非小细胞肺癌患者的后线治疗，尤其是对于非鳞状的肺癌患者来说，我们的进展就显得乏善可陈了： 对于驱动基因阴性的非鳞状肺癌患者，一线治疗耐药后最常采用的二线方案是多西他赛（及联合抗血管生成类药物），也有一些临床研究探索了免疫治疗（及相关药物联用）的方案。但其临床数据均不够理想。 针对非鳞癌，驱动基因阴性的二线治疗患者： 而驱动基因阳性的非鳞状肺癌患者后线治疗手段则更加有限，在免疫联合化疗方案中仅信迪利单抗+化疗+贝伐珠单抗获批适应证，但只观察到无进展生存期的获益。 基于此，Dato-DXd的临床试验TROPION-Lung01研究展现出的优异数据就显得弥足珍贵。作为首个TROP2靶点且在肺癌领域取得III期临床研究阳性成果的ADC药物，肺癌二线治疗一条全新、光明的道路自此开启。 最后，也是不少患者们关注的重点，就是药物的安全性问题。 在患者们的传统认知中，癌症治疗基本上与「副作用惊人」划上了等号。无论是放化疗的胃肠道毒性、血液毒性等不良反应，又或是免疫治疗“开盲盒”一般各种意料之外的不良反应，都给大家留下了不小的阴影。 而抗体偶联药物最具优势的便是其精准性。得益于Dato-DXd作为ADC类药物更精准高效的作用机制，这颗「魔法子弹」可以凭借TROP-2这个靶点相对精准的击中癌细胞。 在TROPION-Lung01研究中，Dato-DXd的不良反应安全可控，相比而言并未发现它存在新的安全性信号。临床中Dato-DXd组最常见的不良反应包括口腔炎（49.2%，多数为1/2级）和恶心（37%），而大于3级药物相关间质性肺疾病的发生率在Dato-DXd组和多西他赛组分别为3.4%和1.4%。 与多西他赛相比，因大于3级的药物相关的不良反应导致减量或停药的患者比例在Dato-DXd组中更低。对癌症患友们来说，可控的不良反应需要关注，但并不值得为此过于担心，甚至影响抗癌的治疗。 充满希望，更多ADC药物未来可期！ 兼具了一款抗癌药物覆盖人群广、药物疗效优、用药安全可控的三个特点，Dato-DXd正在改变肺癌患者的治疗格局，我们期待它可以为肺癌患者们带来的更多希望，同时也为乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌等其它癌种带来更多希望。 […]
抗体偶联药物（ADC类药物）作为继PD-1抑制剂后，癌症治疗最大的一项突破进展，被患者们称为“神仙抗癌药”。 如今，这类药物的国内首批临床招募终于开启了！这类患者均可免费参与，详情可见后文招募信息。 1 “神仙抗癌药” 创造前所未有临床奇迹 大家还记得下面这张图片吗？ 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，仅仅两个月患者就实现了从病危到完全缓解的惊天逆转。实现这个奇迹的正是针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 最近还有一张疗效对比图火了： 同样是肺癌患者，同样是疾病终末期，国外的一位晚期肺癌患者参加了ADC类药物DS-1062（Dato-DXd）的临床试验。 当药物注入他的体内后，原本疯狂生长的癌细胞迅速停止了生长并且快速死亡。上文中的CT影像拍摄时间仅间隔几周，在一针药物注射后病灶即出现了如此大幅的消退。 两位患者的背后，还有着更多患者大幅缓解，甚至治愈的例子。这两种创造奇迹的药物都属于抗体偶联药物（简称为ADC类药物）。 毫不客气的说，ADC类药物是继PD-1抑制剂以后最大的一项突破进展，又被称为“神仙抗癌药”。 它的抗癌原理就像是一枚精准的生物导弹，可以精准锁定癌细胞，并高效达成定点爆破癌细胞的目标，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 对于这类“划时代”的抗癌药物，读者们除了感叹其疗效惊人以外，最关心的就是：“神仙抗癌药”我们何时能用上？ 2 ADC类药物 国内首批临床招募正式开启！ 今天，经过前期反复跟踪，我们终于可以自豪的宣布，ADC类药物的临床试验登陆中国了！国内患者终于有机会用上这款划时代的“救命药”了。 这一次登录临床的ADC药物，正是上文中创造肺癌治疗奇迹的DS-1062。它的打击目标是肿瘤细胞中广泛表达的Trop-2靶点。因此它在众多癌种中都有不俗表现。 目前国内正在开展一项Dato-DXd（DS-1062a）的I/II 期、多中心、开放性、多队列研究，公开招募晚期非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌、尿路上皮癌以及其他实体瘤患者。（详情扫码添加文末的助手号咨询） 它山之石，可以攻玉。我们先看看DS-1062的既往临床数据创造了抗癌药物史上的一个大成功： 2021年6月ASCO大会上，强强联合的两大顶尖药公布了DS-1062治疗晚期或转移性非小细胞肺癌更新数据和转移性三阴性乳腺癌的I期试验TROPION-PanTumor01数据。 截至2021年1月8日，DS-1062在NSCLC患者中的ORR为24%，已经实现了一个非常不错的数据。而它们的中位无进展生存期整体达到6.9个月，总体安全性可管理，3级及以上治疗相关不良事件发生率不超过35%。 更重要的是，DS-1062在21例疗效可评估的三阴性乳腺癌患者中的客观缓解率达到为43%，其中有5例达到确证的完全缓解，所有患者疾病控制率达到95%，这个数据远远超过标准化疗方案的数倍。如果DS-1062用于一线/二线治疗，这个数据想必会更高，更令人惊叹。 而在联合治疗方面，不久前召开的ESMO乳腺癌大会上伦敦女王大学的Peter Schmid公布了DS-1062与PD-L1抑制剂Durvalumab联合一线治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的初步试验结果。 这一研究一共纳入了29名患者，中位随访3.9个月后，27人已完成2次疗效评估，被纳入疗效分析。在所有27名患者中，高达18位患者的疗效均被评估为部分缓解，甚至有2人出现完全缓解的治疗效果。治疗客观缓解率达到了惊人的74%。 DS-1062在其他癌种上的表现也相当惊艳： 法国Gustave Roussy研究所的D.Planchard教授在其社交媒体上公布了两个令他印象深刻的病例，引起了医学界的热议： ● 第一位是一个肺癌脑转移的4线治疗患者，他脑中的肿瘤在治疗后近乎消失，仅有很小的残留； ● 第二位是一个肺肉瘤样癌的3线治疗患者，他胸腔内的肿瘤也在治疗后大幅缩小。 最后，基于如此令人惊叹的疗效，我们要再次重申：DS-1062药物的临床试验已正式开启招募，包含晚期非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌、尿路上皮癌以及其他实体瘤，欢迎感兴趣的患者扫码添加助手号咨询。 更值得关注的是，除了本次开启的“神仙抗癌药”DS-1062以外，我们仍在陆续发掘更多关于ADC类药物的临床试验招募，帮助我们的患者们免费用上这类划时代的抗癌药，感兴趣的咚友都可以咨询。 当然，我们也期待有ADC类药物临床招募条件的相关单位或医院联系我们，共同帮助适合ADC药物的患者入组，帮助更多癌症患友！ 国内患者应用DS-1062疗效如何？能否再创造新的生命奇迹？我们拭目以待！
抗体偶联药物( antibody-drug conjugate，ADC)是一种将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用的药物。和传统的抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素，因此理论上其疗效更高。ADC从发展到现在已经经历了三个阶段的发展： 第一代ADC：初代ADC所用的抗体为鼠源抗体或者嵌合抗体，连接子不够稳定；因为采用非定点偶联，因此DAR值不可控制。以上特点导致其药效较差，毒性/副作用较强，免疫原性强，半衰期较短。 第二代ADC：第二代ADC药物在第一代的基础上进行改进，在抗体方面选择与抗原亲和力较好的抗体，减少与正常组织的交叉反应，并且进行人源化减少免疫原性。在小分子毒物方面选择效果更好的MMAE，MMAF等小分子毒物。Linker为可降解和不可降解两种linker。与上一代ADC药物相比，具有更高的靶向性，较高的药效，较低的免疫原性。但是还存在毒副作用较强，会出现耐药性，高DAR值导致药物被快速清除等问题。 第三代ADC：第三代ADC在第二代的基础上继续改进，利用小分子毒物与人源单克隆抗体进行定点偶联，DAR值更均一，并且有多种差异化的小分子毒物可以选择。与前两代ADC相比。稳定性和药代动力学大大提高，药物活性更高，毒性更低。 伴随着三代ADC药物发展，抗体偶联技术也经历的三代的发展，从第一代的非定点偶联，到第二代基因工程改造的定点偶联，再到第三代不依赖基因工程改造的定点偶联。本篇文章我们将要对三代偶联技术进行全面分析，并重点介绍不依赖基因工程改造的定点偶联技术。 1 第一代抗体偶联技术 将抗体的特异性与药物的毒性结合并创造出一种具有更高层次的靶向药物的概念可以追溯到1913年，当时Paul Ehrlich提议开发一种 “神奇的子弹”，用于选择性地靶向治疗肿瘤。尽管这一概念简单而新颖，但是第一个ADC直到2000年才被用于临床，FDA批准了Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg, Pfizer/Wyeth）用于治疗急性骨髓性白血病。2011年，Brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics)被批准用于治疗无细胞白血病。两年后，Trastuzumabemtansine (Kadcyla, Genentech/Roche) 被批准用于治疗晚期人类表皮生长因子2（HER2）阳性乳腺癌。 到目前为止，已经有14种ADC被批，包括Inotuzumab ozogamicin; Polatuzumabvedotin; Enfortumab vedotin; Trastuzumab deruxtecan;Sacituzumab govitecan; Belantamab mafodotin; Moxetumomabpasudotox；以及Loncastuximab tesirine等 在这些案例中，多数ADC药物都是通过使用第一代偶联技术抗体完成的。这些技术利用了还原的半胱氨酸残基（IgG1的4对链间二硫化物）或抗体表面暴露的赖氨酸残基（大约80个潜在的耦合点）。第一代抗体偶联方法利用N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）或马来酰亚胺介导的交联，将一个功能分子稳定地连接到赖氨酸的伯胺或半胱氨酸的硫醇基团。由于有大量的潜在反应位点，这些偶联方法必然导致ADC药物具有不同的药物-抗体比值(DAR)，因此产品的异质性较强。现在的研究证明，与均一性较强的定点偶联药物相比，这些异质性药物具有次优的治疗效果。 2 第二代抗体偶联技术 2.1 额外引入半胱氨酸 第一个系统性的证明定点偶联药物具有较好的疗效是来自于Genentech的Junutula及其同事，其利用了一种名为THIOMAB的定点偶联技术。该技术中主要是引入了一个额外的半光氨酸，在还原性条件下，引入的半胱氨酸及链间的二硫键被还原，在CuSO4的作用下氧化并再次形成二硫键，而药物最终通过马来酰亚胺化学反应偶联到额外引入的半胱氨酸上。与第一代偶联药物DAR值平均为３相比，THIOMAB的定点偶联技术ADC药物的DAR值为２。研究者利用该技术将MMAE和抗MUC16的抗体偶联，并在卵巢癌动物模型中取得了更好的疗效。更重要的是，该药物在提升疗效的同时具有更高的剂量耐受性并提高了药物在大鼠和猴血清中的稳定性。 THIOMAB™定点偶联平台 2.2 引入非天然氨基酸 由于ADC市场的增长及定点偶联技术的优势，越来越多的研究者致力于利用第二代抗体偶联技术开发ADC药物。一般来说，第二代抗体抗体偶联技术需要将一个含有反应性基团独特的位点特异性引入到抗体中，然后使用生物正交反应选择性地将一个功能分子与这个独特的基团进行选择性偶联。目前，遗传密码扩展、蛋白质标签和酶处理都被用于将独特的反应性基团定点引入蛋白质。在原核细胞和真核细胞中 ，将非经典氨基酸（ncAAs）引入蛋白质的策略，为定点偶联技术提供了 一个比较简便的方法。一种具有生物正交性的ncAA–对乙酰苯丙氨酸（pAcF）首先被用来探索定点偶联。研究者使用一个酰胺-tRNA合成对(aaRS)/tRNA，与宿主的内源性翻译机器正交，并将pAcF定点插入到曲妥珠单抗的琥珀密码子所代表的位置。利用该方法，研究者得到了含有双pAcF的曲妥珠单抗（每个重链上都含有一个）。然后将其与烷氧基胺衍生化的药物单甲基奥司他丁偶联并最终得到了DAR值为2的ADC药物，该药物展现了与一代ADC药物相同的疗效，而且其安全性有了一定程度的提高。 pAcF定点偶联 2.3 引入特定标签 虽然通过引入非天然氨基酸可以实现定点偶联，但是在生产中，非天然氨基酸很大程度的限制了抗体的表达。为了避免该问题，有研究者通过引入短肽，利用酶促反应进行定点偶联。基于醛标签的SMARTag短肽序列为CXPXR，该标签可以通过基因工程定点插入到抗体的特定位置。标签的中的半胱氨酸可以在甲酰甘氨酸生成酶（FGE）的作用下氧化为甲酰甘氨酸。Redwood Bioscience的科学家发现，含有甲酰甘氨酸位点的抗体可以利用生物正交反应进行定点偶联，肟连接和烷氧基胺和肼-Pictet-Spengler […]
抗体偶联药物（ADC）是药物发展史上充分展现人类智慧的杰作，其基本设计思路是将抗体与细胞毒性药物通过连接子进行偶联，从而同时发挥抗体的高度特异性与细胞毒性药物对肿瘤细胞的高杀伤性。 如果追溯历史，ADC其实并不是新生事物。早在20世纪初，诺贝尔医学奖获得者德国科学家保罗·埃尔利希，就已经提出了ADC的概念，但是受限于当时落后的技术条件，ADC长期停留在概念阶段。 以2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国上市为标志性事件，ADC药物真正的技术成熟和取得商业化成功，距离埃尔利希首次提出ADC药物的概念，已经过去了近一百年，但是近年来ADC药物不断地取得超乎预期的临床成功，使得ADC成为创新药产业里炙手可热的细分领域。 2020年1月，T-DM1获得NMPA批准在中国上市，开启了中国ADC药物元年，此后陆续有武田制药的注射用维布妥昔单抗，以及中国企业荣昌生物的维迪西妥单抗(RC48)在中国获批上市。 2022年4月24日，阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗(DS8201)在中国的上市申请，被NMPA授予优先审批资格，意味着这款全球ADC领域的明星药物，距离在中国上市只是时间问题。 短短两年多的时间，中国ADC药物市场，以异乎寻常的速度，从一片空白发展到几乎聚齐该领域的全球主要玩家。 可以预见，在未来几年，中国ADC药物市场将上演一场群雄逐鹿的大戏，那么，目前已上市的各家药物有怎样的优劣势？各家厂商又会基于自身的特点，推出怎样的商业策略与竞争对手博弈？ 01 罗氏T-DM1: 英雄迟暮，难续辉煌 如果要选最近10年最有代表性的ADC药物，那无疑是罗氏的T-DM1，其无论是上市时间，还是商业化的成功程度，都遥遥领先于绝大多数同类竞品。 T-DM1由罗氏旗下的基因泰克开发，是由罗氏的另一款重磅药物曲妥珠单抗（HER2单抗）和细胞毒药物emtansine（DM1）偶联之后组成的抗体偶联药物。 T-DM1于2013年获美国FDA批准上市，当时获批适应症为：单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。彼时罗氏推出T-DM1，主要为了作为曲妥珠单抗的补充和升级，巩固自身在HER2阳性乳腺癌领域的霸主地位。 上市以来，T-DM1取得了巨大的商业成功，其2018年的全球销售额就已突破10亿美元，2021年的全球销售额突破20亿美元，是现代药物史上的重磅炸弹级别的产品。 2020年1月，罗氏这款重磅药物在中国获批上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 2021年6月，T-DM1在国内获批第二项适应症，为单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。 虽然率先上市，但是T-DM1可能难以在中国市场续写其过往的辉煌。 作为上市接近10年的药物，T-DM1的结构设计已经明显落后，甚至行业内已经将T-DM1归类为“上一代ADC药物”。 T-DM1的细胞毒有效载荷DM1，是抗微管药物美坦辛衍生物。根据相关报道，DM1的细胞毒作用为普通化疗的数百倍，比拓扑异构酶Ⅰ抑制剂强10-100倍。 为了规避这种细胞毒素在胞外可能带来的全身药物毒性，T-DM1采用了稳定的不可裂解硫醚连接子，避免DM1的过早释放。 但是这种不可裂解的连接子设计，其缺点也显而易见，ADC药物分子中的细胞毒素需要抗体蛋白质降解后才能释放，因此毒素的释放效率较低。同时，由于释放出的DM1具有极性，无法穿过细胞的疏水性脂质生物膜进入相邻的细胞，使得T-DM1不具备新一代ADC药物的“旁观者效应”，无法杀伤靶细胞周围的肿瘤细胞，这在很大程度上影响了治疗效果，尤其是对HER2低表达或表达不均一的肿瘤。 鉴于以上原因，T-DM1在全球范围的销售总额虽然还在增长，但是增速已经大幅放缓，业界预测，近几年内T-DM1的全球销售额大概率会开始下降。 此外，药物可及性也是T-DM1在中国市场取得成功的一大障碍。 T-DM1在中国上市两个规格，上市初定价分别为19282元/100mg，27633元/160mg，以一个普通成人患者(60kg)为例，该药品年治疗费用达到65万元，即使在援助赠药后，年治疗费用依然高达32.8万元。 过高的定价极大影响了T-DM1在中国市场的推广，相关数据显示，T-DM1自2020年在中国上市后，在样本医院的销售金额只有数千万人民币。 2022年，罗氏主动下调了T-DM1在中国区的销售价格，降幅在50%左右，但是离进入医保仍然有不小的差距。 总体来说，T-DM1没有利用率先上市的2年多时间在中国市场构筑足够的先发优势，这或许是维护全球价格体系的需要，但是疗效更好的竞品距离在中国上市不远了，留给T-DM1的时间已经不多。 除非在竞争策略上做出更灵活的调整，否则对T-DM1在中国市场的表现难以持有太高的期待。 02 DS8201：全球ADC明星药物，入华在即 近年来，全球ADC药物研发和投资热度不断升级，除了T-DM1巨大的商业成功作为榜样之外，DS8201让人振奋和惊艳的的前期研究数据，也是最大的推动力之一。 DS8201是由日本百年药企第一三共最初研发的新一代ADC药物，其抗体部分采用与T-DM1同样的曲妥珠单抗，但是连接子采用了可裂解设计，其释放的细胞毒素DxD能穿过细胞膜进入相邻的细胞，因此具有“旁观者效应”。 阿斯利康于2019年斥资69亿美元，从第一三共手中拿下DS8201全球开发和商业化合作协议， 2019年，阿斯利康&第一三共公布DS8201的DESTINY-Breast01研究数据，优异的结果使得DS8201在业界一飞冲天，成为当年的明星分子之一。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放、全球多中心Ⅱ期临床研究，评估了DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。 在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，ORR为60.9%，其中，6.0%患者完全缓解，54.9%患者达到部分缓解。 基于DESTINY-Breast01的研究数据，FDA于2019年批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 2021年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，DS8102披露了重量级临床研究DESTINY-Breast03的数据。 DESTINY-Breast03是首个头对头对比ADC药物的临床研究，是一场面对面的打擂台，攻擂方是DS8201，守擂方是罗氏已上市数年的T-DM1，二者用于HER2阳性的晚期乳腺癌二线治疗对比。 研究结果显示，DS8201组与T-DM1组相比，研究者评估的中位无进展生存期分别为25.1个月vs 7.2个月，ORR分别为79.7% vs 34.2%，后起之秀DS8201完胜老大哥T-DM1。 基于该结果，FDA批准了DS8201用于乳腺癌的二线治疗适应症，直接改写了乳腺癌临床治疗的格局。 2022年6月，在2022年ASCO年会上，阿斯利康公布了DS8201在HER2低表达人群的研究数据，在HER2阴性或者HER2低表达转移性乳腺癌患者中，DS8201与化疗相比，将疾病进展或死亡的风险降低了50%。 这项研究，打破了原有的HER2药物对于HER2低表达的禁锢，甚至有望为乳腺癌临床治疗建立新的范式。 至此，DS8201在乳腺癌这个适应症的治疗上已经构筑了强大的竞争力，也使得业界对于DS8201在中国上市颇为期待。 如果仅以疗效作为衡量标准，DS8201相对于包括T-DM1的同类药物在内，确实在前期研究数据上拥有不小的优势，但是其在中国市场的最终表现，也受到其他不确定性因素的影响。 首先是安全性问题。从已经公布的多项研究数据来看，DS8201的安全性存在一定的瑕疵。 在DS8201的大部分临床研究中，观测到3级以上不良反应和间质性肺炎的概率比较高，这是其他Her2-ADC药物中不多见的。 比如在DS8201的一项代号为DS-Gastric-01的研究中，3级以上不良反应发生率高达85.6%，有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎，并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件。 间质性肺炎是因为肺间质纤维化或者肺泡炎等导致的一种疾病,分为急性和慢性两种,急性间质性肺炎如果治疗不及时,致死率非常高。 对于这种现象，业界有分析认为，肺泡巨噬细胞富集组织蛋白酶B，这种酶对DS8201的连接子有裂解作用，可能导致小分子毒素提前释放，进而导致肺毒性。 其次，还是药物可及性问题，也就是DS8201的定价策略。 […]
近日，阿斯利康和第一三共宣布，他们联合研发的抗体偶联药物Enhertu（DS-8201）在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功[1]。无论患者的激素受体（HR）状态如何，Enhertu的总生存期和无进展生存期均优于化疗。 这也是首个在HER2低表达患者中获得成功的HER2靶向疗法。此前，HER2低表达的患者只能被当做HER2阴性。如果患者的HR是阳性还好，用不了HER2靶向药也可以使用内分泌疗法。但HR阴性的HER2低表达患者，就只能当做三阴性乳腺癌接受化疗，预后要差上很多。 1979年，麻省理工Robert Weinberg教授实验室的一位研究人员发现，从大鼠神经系统肿瘤中提取的DNA具有致癌作用，可以使小鼠细胞发生癌变[2]，首次发现了HER2这一癌基因。 8年后，加州大学和德州大学的科学家们共同发现，大约有20%~30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增和过表达，以致平均每个癌细胞表面有200万个HER2分子，是正常值的100倍[3]。也正是HER2的过表达导致了癌细胞失控的增殖，HER2过表达的乳腺癌患者生存率更低，复发速度更快。 1998年时，首个HER2靶向药曲妥珠单抗III期临床试验成功[4]，FDA也于同年批准了曲妥珠单抗用于HER2阳性的转移性乳腺癌。时至今日，曲妥珠单抗依然活跃在抗击HER阳性乳腺癌的前线。 曲妥珠单抗（赫赛汀） 不过，应用曲妥珠单抗的这个HER2阳性的标准着实有些严苛。在免疫组化试验中，HER2表达评分为0的肿瘤，以及评分为1+和2+的低表达肿瘤都被认为是阴性，只有3+才是阳性。 据统计，在HER2阴性的乳腺癌患者中，大约有一半其实是HER2表达评分为1+或2+的低表达患者[5]。另外，在复发性乳腺癌中，原本不表达HER2的患者中有相当一部分会变为低表达，原本HER2阳性的患者也有少数会变成HER2低表达。 乳腺癌复发时HER2表达发生变化 这些HER2低表达的患者，癌细胞表面也有HER2分子，只是数量较少，仅靠曲妥珠单抗抑制HER2功能不足以杀死这些癌细胞。但如果在曲妥珠单抗上偶联上化疗药物，通过癌细胞表面少量的HER2分子，精准地把化疗药运送到癌细胞处，或许就能有效杀死HER2低表达的癌细胞了。 Enhertu就是这样一个抗体偶联药物，它是在曲妥珠单抗上偶联了一种DNA拓扑异构酶I的抑制剂。在此前的I期临床试验中，54位HER2低表达患者接受了Enhertu治疗，20人完全或部分缓解，客观缓解率37.0%，中位缓解持续时间为10.4个月。 此次Enhertu在HER2低表达患者中III期临床试验成功，第一三共的全球研发负责人Ken Takeshita表示： “Enhertu继续重新定义HER2靶向治疗。DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向治疗的III期临床试验，与标准治疗相比，该试验在无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处。我们期待与医学界分享 DESTINY-Breast04的详细发现，并与全球监管机构展开讨论，以期将ENHERTU用于以前被认为是HER2阴性的转移性乳腺癌患者。” 阿斯利康与第一三共也表示，具体的临床数据将在不久后的医学会议上公布，我们也将持续追踪。 参考文献： [1]. https://www.biospace.com/article/releases/enhertu-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-significantly-improved-both-progression-free-and-overall-survival-in-destiny-breast04-trial-in-patients-with-her2-low-metastatic-breast-cancer/ [2]. Delaney P.HER-2: the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer[J].1999. [3]. Slamon D J,Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse andsurvival with amplification of the […]
HER2基因扩增是乳腺癌、胃癌等实体瘤中最常见的致癌突变，针对该突变目前国内外已经有近10种靶向药上市，疗效显著。一个经典的案例是HER2基因扩增的晚期乳腺癌患者，经过积极规范的靶向联合化疗等药物治疗后，中位总生存时间都可以达到5年左右。 不过，HER2基因扩增在肺癌、肠癌等其他实体瘤中却不常见。 在肺癌里，最常见的HER2基因变异反而是以20号外显子插入突变为代表的激酶区域的激活突变，这些HER2基因内部的致癌突变在肺癌中的阳性率大约在2%-3%之间，相比于EGFR突变、KRAS等高频突变，HER2基因突变在肺癌里是一个少见突变。 然而，考虑到全球每年近200万新增肺癌患者，每年新增的、携带HER2基因突变的肺癌患者，可以达到4-6万人，依然是一个不小的数目。 最近几年，全世界的著名药企都在研发针对HER2突变的靶向药：一开始，最有希望的药物是一个小分子靶向药波齐替尼，该药物在小规模2期临床试验中，给出了有效率超50%的亮眼成绩。 不过，扩大样本量后，最新公布的前瞻性临床试验数据令人有点小失望：90名HER2突变的、其他治疗失败的晚期肺癌患者，接受波齐替尼治疗，中位随访9个月，客观有效率仅为27.8%，疾病控制率为70%，中位无疾病进展生存期为5.5个月。 这样一个数据和一线化疗的数据相仿，用于治疗一群至少2种化疗方案失败以后的难治性患者，勉强可以算是差强人意，但的确不够惊艳。 紧接着，国产的吡咯替尼也公布了针对HER2突变晚期肺癌患者的临床试验数据：最开始的15例患者，用药后8位患者肿瘤明显缓解，3位患者肿瘤稳定——客观缓解率为53.3%，疾病控制率为73.3%。 随后上海肺科医院周彩存教授公布了前瞻性2期临床试验数据：周教授主持的2期临床试验，60名患者入组接受了吡咯替尼治疗，客观有效率为30%，中位无疾病进展生存时间为6.9个月，中位总生存期为14.4个月——这个数据比波齐替尼略好，不过进步的幅度并不显著。 以下是一个标准治疗失败后接受吡咯替尼、肿瘤明显退缩的典型病例： 既然单个靶向药，有效率扩大样本后，基本徘徊在25%-30%左右，中位无疾病进展生存时间徘徊在6个月上下，那么让靶向药和化疗联合，也是目前无奈但更现实的考虑。 其实，早就有人尝试过这样的思路，几周前《JCO》杂志就公布了双靶向药联合单药化疗用于晚期HER2突变非小细胞肺癌的2期临床试验数据：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇类药物，在晚期HER2基因扩增的乳腺癌中，已经是标准治疗方案；这一次，法国的Julien Mazieres教授用类似的方案治疗晚期HER2基因突变的肺癌，一共治疗了45名患者，30%合并脑转移，有效率为29%，疾病控制率为87%，中位无疾病进展生存期为6.8个月，有效的患者疗效维持的中位时间为11个月。 这个疗效数据比波齐替尼、吡咯替尼又略微提高了一点点，但是由于化疗的参与，不良反应也有所增加。 单个靶向药、靶向药联合化疗，疗效基本就是上面的数字了。接下来，要闪亮登场的是最近两三年最火的抗体偶联药物（ADC）了。这类药物一头是抗体，可以精准地找到癌细胞，另一头是数量不等的化疗药，可以在癌细胞附近局部释放，从而发挥减毒增效的优势。 针对HER2基因变异，最近几年国内外研发了多种ADC类药物。目前初步看来，风头正劲的就是DS-8201（国外已经上市，国内有类似药物已经上市）。 近日公布的DS-8201治疗晚期HER2突变肺癌患者的临床试验数据，令人振奋：91名患者接受治疗，中位随访13.1个月，客观有效率从既往的30%左右一跃达到了55%，控制率从70-80%提高到了92%以上，中位无疾病进展生存时间也从6个月上下延长到了8.2个月，中位总生存时间从1年左右延长到了17.8个月。 该药物除了常见的骨髓抑制（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等），最需要注意的是间质性肺炎，较为严重的间质性肺炎发生率约为2%-3%。 参考文献： [1]. Combinationof Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703R2D2 Trial.J Clin Oncol. 2022Jan 24;JCO2101455. [2]. HER2exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to theirreversible […]
癌症难治，但也屡屡有神药出现，像第一种靶向药赫赛汀，改变晚期癌症不可治愈历史的PD-1抑制剂等。如今2021年已经过了大半，在这一年里又冒出了哪些新的抗癌神药呢？ 1 ADC神药DS-8201 DS-8201这个神药，咚咚已经报道过了很多次，是一种靶向HER2的ADC药物，主要用于乳腺癌的治疗，疗效很好，全面超过了老大哥——同为HER2靶向ADC药物的T-DM1。 在最新的头对头临床数据中[1]，524名HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了DS-8201或T-DM1的治疗。T-DM1组患者中位无进展生存期6.8个月，而DS-8201组患者的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让乳腺癌患者病情进展的风险降低了72%，死亡风险估计可以降低45%。 DS-8201（T-DXd）治疗HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期显著优于T-DM1 当然，乳腺癌这种癌症，发病率虽然很高，但死亡率较低，DS-8201的“神”体现的还不充分。而在发病率死亡率都很高的肺癌上，DS-8201同样有不俗的表现。 最新的临床数据中[2]，91名HER2阳性的难治性非小细胞肺癌患者接受了DS-8201的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为8.2个月和17.8个月。 2 黄金靶向药ALK抑制剂 ALK基因的融合突变多发生于肺癌，也被叫做肺癌的“钻石突变”，就是因为ALK抑制剂的疗效特别好，也让ALK抑制剂有了个“黄金靶向药”的称号。 这个“黄金靶向药”的疗效有多好呢？从今年ASCO大会上公布的J-ALEX试验68个月随访结果可见一斑[3]。 J-ALEX试验中，207位ALK阳性的转移性或复发性非小细胞肺癌患者接受了ALK抑制剂克唑替尼或阿来替尼的治疗，如果出现耐药则改用另外一种ALK抑制剂继续治疗。 数据截止时，阿来替尼组中位随访68.8个月，克唑替尼组中位随访68.0个月。在5年8个月后，两组均有60%左右的患者仍然存活，中位总生存期都没有达到。两组的5年生存率分别为60.85%和64.11%。 要知道，在部分人群中，高血压糖尿病这样的慢性病可能都达不到60%的5年生存率。ALK抑制剂着实是让癌症变成了一种慢性病。 3 让生存期翻6倍的NTRK抑制剂 NTRK基因融合是包括肺癌在内的多种癌症的驱动因素，在肺癌中发生率约0.2%，确实不高。但如果一个肺癌患者检测出来NTRK基因融合，那就跟中了彩票一样，生存期将会大大增加。 在今年的ASCO大会上公布了这样一个试验结果，20位预期生存期不足6个月的NTRK阳性肺癌患者接受了NTRK抑制剂拉罗替尼的治疗，有效率73%，1年无进展生存率65%，中位总生存期更是达到了40.7个月。相比原本不足6个月的预期生存期，拉罗替尼足足让这些患者的生存期提高了6倍多。 参考文献： [1]. Cortés J, Kim SB, Chung W P, et al. LBA1 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumabemtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC):Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study[J]. Annals ofOncology, […]
2021年6月8日，Byondis公司宣布其新一代在研抗体偶联药物（ADC）trastuzumab duocarmazine（SYD985）在3期临床研究TULIP中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。 2021 关于SYD985 SYD985是一种靶向HER2的ADC。它的抗体部分能够与癌细胞表面的HER2靶向结合，导致ADC被细胞内化。这款ADC的有效载荷在与抗体偶联的时候处于失活状态，在连接子被水解切割后，失活的细胞毒素被激活，从而诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。此外，相邻的HER2表达较低的肿瘤细胞摄取激活的有效载荷可能会提高疗效潜能，即所谓的旁观者效应（bystander effect）。该药的研发采用了Byondis专有的duocarmazine连接子药物（Linker-drug, LD）技术平台。虽然早期的ADC改善了靶向性和细胞杀伤作用，但它们在血液循环中稳定性不高，导致细胞毒性有效载荷过早释放，因而影响健康组织并缩小治疗窗口。通过LD平台，新一代ADC携带的细胞毒性药物一旦提前释放就会迅速自毁，从而限制了对健康组织的损伤，并改善了治疗窗口。 SYD985的作用机制（图片来源：Byondis官网） T-DM1耐药患者有效！PFS长达7个月 TULIP研究（NCT03262935）将既往接受过≥2种MBC治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者随机2:1分配至SYD985（1.2 mg/kg，每3周一次）治疗组和医生选择（PC）化疗组。主要终点是盲态中心审查评估的无进展生存期（PFS）。该试验具有在P<0.05显著性水平检测0.65风险比（HR）的把握度。次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。 结果显示：来自11个国家的437例患者随机分配至SYD985组（n=291）或PC组（n=146），中位年龄为56岁，既往MBC治疗的中位治疗线数为4 [范围1~16] 。 中心审查的SYD985组中位PFS为7.0个月 [95%CI 5.4~7.2] ，PC组为4.9个月 [4.0~5.5]（HR=0.64[0.49~0.84]；P=0.002）。研究者评估的PFS也显著改善（6.9个月 [6.0 ~ 7.2] vs. 4.6个月[4.0 ~ 5.6]；HR 0.60 [0.47 ~ 0.77]；P<0.001）。在首次OS分析中，HR为0.83 [0.62~1.09]；P=0.153。未观察到ORR（27.8% vs 29.5%）或HRQoL存在显著差异。 “trastuzumab duocarmazine可为预先治疗失败的、局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者提供新的治疗选择，”主要研究作者和项目负责人在相关数据的介绍中说道。 SYD985组最常报告的不良事件是结膜炎(38.2%)、角膜炎(38.2%)和疲乏(33.3%)，PC组是腹泻(35.8%)、恶心(31.4%)和疲乏(29.9%)。接受SYD985治疗的患者中有7.6%（5.2%为1~2级）报告间质性肺病/肺炎，包括2例5级事件。SYD985组导致停药的不良事件（SYD985组35.4%，PC组10.2%）主要与眼部疾病（20.8%）或呼吸系统疾病（6.3%）有关。 总 结 在乳腺癌这个大癌种上，ADC发展日新月异，有越来越多的新靶点、新药物取得了很好的临床效果，也期待所有患者都能得到很好的治疗和预后！ “ 参考资料： https://www.onclive.com/view/trastuzumab-duocarmazine-produces-pfs-benefit-in-pretreated-her2-breast-cancer
近日，科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次疗效评估，SKB264总缓解率达41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）达70.6%。其中，5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解（ORR=60%）。安全性方面，三级以上不良事件主要包括中性粒细胞计数减少（27.78%，5/18）、白细胞计数降低（22.22%，4/18）和贫血（16.67%，3/18）。总的来说，SKB264在实体瘤患者中展现出良好的疗效和安全性，但目前样本量较少，仍需后续数据的支撑。 SKB264为一款TROP2 ADC，是科伦博泰ADC平台的重点品种。TROP2作为ADC领域研发的热门赛道，近年来吸引多家企业布局，包括云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物等。而ADC领域的龙头企业第一三共/阿斯利康同样深耕TROP2赛道，DS-1062全球研发已处于关键临床，国内于今年7月21日获批临床。TROP2 ADC国内大战一触即发，竞争格局如何，本文将一探究竟。 （一）Trop2 浅析 Trop2 是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。研究发现，在人体不同的组织中，Trop2表达水平不同，其中乳腺的表达水平最高。在肿瘤细胞中，Trop2的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外，TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。总的来说，Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。 图：TROP2作用机制 （二）Trodelvy：率先上市 Trodelvy（Sacituzumab Govitecan，IMMU-132）是全球首个上市的Trop2 ADC药物，原研为Immunomedics。Trodelvy于2020年获FDA批准上市，适应症为三阴乳腺癌（TNBC）。2021年4月，Trodelvy再次获批尿路上皮癌适应症。根据吉利德财报，2020年，Trodelvy实现销售收入达4900万美元。 从结构上看，Trodelvy由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab、马来酰亚胺连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38，DAR等于7.4。 在结构上，SN-38的运用可谓十分亮眼。SN-38为伊利替康的活性代谢物，是一款中等毒性的DNA拓扑异构酶抑制剂，有效规避了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄等不足。通过中等毒素和高DAR的设计，Trodelvy不但保持了较高抗肿瘤的效力，而且有效降低了药物的脱靶毒性，兼顾疗效和安全性。 图：Trodelvy结构 数据来源：Immunomedics 作为首款上市的Trop2 ADC药物，Trodelvy的临床数据十分优异。在ASCENT研究中，试验纳入108名先前至少接受过两种标准治疗进展的TNBC患者，Trodelvy实现了33.3%的客观缓解率，其中CR达2.8%，mDoR达7.7个月，mPFS达5.5个月。尿路上皮癌适应症的获批基于国际性2期单臂TROPHY研究，在112名可评估患者中，Trodelvy实现27.7%的客观缓解率，其中完全缓解率达5.4%，部分缓解率达22.3%，mDoR为7.2个月。 在国内，Trodelvy的研发及商业化权益归属云顶新耀。2021年5月，NMPA已受理Trodelvy的生物制品上市许可申请，适应症为三线治疗转移性三阴乳腺癌。Trodelvy有望于2021年底获批上市。 （三）DS-1062：老将出马 DS-1062是由第一三共和阿斯利康联合研发的一款靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸连接子和DNA拓扑异构酶DXd，DS-1062的DAR为4。 第一三共作为ADC领域的先行者和佼佼者，不断用创造性的理念完善ADC药物的研发思路。与大名鼎鼎的DS-8201相同，DS-1062同样采用了DXd，DXd作为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂，活性为伊利替康（SN-38）的十倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。从Payload的角度，与Trodelvy相比，DS-1062的小分子药物毒性更强，对靶细胞的杀伤能力更佳。 此外，DS-1062并未沿用DS-8201超高DAR的设计，而是将DAR控制在4。实际上，科学界对于高DAR一向存在质疑，高DAR可能削弱药物的均一性，造成更高的毒副作用，而将DAR控制在4的水平可以有效获得药物疗效和安全性的平衡。 图：DS-1062结构 数据来源：第一三共 目前，DS-1062重点布局了非小细胞肺癌和三阴乳腺癌适应症。在2020WCLC上，第一三共披露了DS-1062治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果。175例既往标准治疗（包括靶向药、PD-1/L1、化疗等）失败的晚期NSCLC患者接受了DS-1062单药三种剂量水平（4mg/kg 50例，6mg/kg 45例，8mg/kg 80例）的治疗，其中6mg/kg组实现了21%的ORR，DCR达67%，PFS为8.2个月。 在2021年ESMO乳腺癌线上会议，研究者公布了DS-1062治疗TNBC的Ⅰ期临床数据。在21例可评价的患者中，DS-1062初步客观缓解率达43%，其中5例实现完全或部分缓解，DCR达95%。值得一提的是，研究还纳入2名先前接受过Trodelvy且疾病进展的患者。总的来说，针对TNBC适应症，DS-1062具有超越Trodelvy的潜力，但考虑到目前样本人群数量有限，后续仍需纳入更多的试验人群，以进一步确定药物疗效。 （四）国内Trop2 ADC布局：群雄割据 考虑到Trop2对于乳腺癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌等的治疗前景，国内也有一批企业重点布局了这一靶点。除了云顶新耀和科伦药业外，君实生物、诗健生物的TROP2 ADC均处于临床阶段，复旦张江的已提交IND，而石药集团、洛启生物、豪森药业等也拥有Trop2抗体专利，复宏汉霖license in日本Chiome旗下Trop2抗体中国区的商业化权益。 君实生物/多禧生物的JS108为为注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂，目前处于临床Ⅰ期。2020年7月21日，JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。2020年11月25日，上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。 诗健生物的ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，该偶联物采用创新型的高度稳定可降解的联接子，在循环中极少释放游离毒素，在肿瘤组织高度富集并快速内吞，从而有效杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。在一系列临床前研究中，ESG-401表现出优异的安全性，在高剂量的重复给药的非人灵长类GLP安全性评价中，未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。2021年7月21日，ESG-401获批临床。 （五）总结 Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭和转移扩散息息相关，Trop2作为广谱肿瘤标志物，市场前景广阔。近年来，Trop2 ADC药物的研发进展迅速，Trodelvy已于2020年顺利通过FDA审批上市，并于当年实现了4900万美元的销售额。进入2021年，Trodelvy再获批尿路上皮癌适应症，有望进一步拓宽销售额。 聚焦国内，云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物均深耕于Trop2 ADC，其中云顶新耀已递交上市申请，有望率先获批上市。但在热闹研发的背后，须警惕同质化风险和研发失败的风险，数十家企业的研发扎堆或导致未来商业化阶段的激烈竞争，而百奥泰的Trop2 ADC已经折戟。
随着科技的进步，癌症的疗法也日新月异。免疫治疗、靶向治疗等癌症新疗法的出现，让癌症的治疗有了很大的进步。如今，2021年也已过去了一半。在这半年中又有哪些癌症新疗法问世，我们来盘点一下。 1 EGFR耐药怎么办 EGFR抑制剂是使用最广的一类肿瘤靶向药，在肺癌中使用的很多，疗效也相当不错。但跟所有的靶向治疗一样，使用EGFR抑制剂的患者也要面对肿瘤耐药的问题，大多数患者都会在2年内获得耐药性，造成肿瘤的复发。EGFR抑制剂耐药后，又该怎么办呢？今年的ASCO大会就有两项重要的进展： Patritumab Deruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。 在今年的ASCO大会上公布的数据中。57位EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者接受Her3-Dxd治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月[1]。而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。 Amivantamab是一种同时靶向Met和EGFR的双特异抗体药物，它与第三代EGFR抑制剂lazertinib联合也在EGFR抑制剂耐药的患者身上取得了很好的疗效。 在ASCO年会上公布的数据中[2]，一共有45位奥希替尼耐药的患者接受了Amivantamab+Lazertinib联合治疗，客观缓解率36%。其中，EGFR和Met双阳性的患者，客观缓解率高达90%。 2 ARX788破解HER2耐药 乳腺癌也是一类经常使用靶向治疗的癌症。针对HER2的曲妥珠单抗已经被广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗，在曲妥珠单抗基础上开发出来的抗体偶联药物T-DM1也已经被用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。 在今年的ASCO年会上，又来了第二代靶向HER2的抗体偶联药物ARX788[3]。45位先前经历过多轮治疗（中位6轮）的HER2阳性乳腺癌患者，使用ARX788后获得了50%~60%的客观反应率，其中1.5mg/kg组的客观反应率达到了74%。 另外，在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中，ARX788也获得了67%的客观有效率。 3 Lag-3强化免疫治疗 免疫治疗是这几年癌症治疗的一个热点。但进入2021年以来，免疫治疗却接连失利，被寄予厚望的M7824在临床试验中两连败，小细胞肺癌适应症被接连撤回等等。这半年内，免疫治疗领域最大的进展当属lag-3抗体relatlimab。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，具有抑制CD8+T细胞激活和促进Treg细胞免疫抑制的作用。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。 在lag-3抗体relatlimab与nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤的RELATIVITY-047试验中[4]，relatlimab的加入大大提高了免疫治疗的效果，中位无进展生存期从4.6个月延长到10.1个月，1年无进展生存率从36.0%提高到47.7%。 4 ADC大突破 进入2021年以来，抗体偶联药物（ADC）迎来了一轮大爆发。上面提到的Her3-Dxd和ARX788就属于抗体偶联药物。除了它们以外，Sacituzumab Govitecan和DS-8201也值得关注一下。 Sacituzumab Govitecan（SG）是通过Trop-2蛋白靶向癌细胞，再用其携带的伊立替康类似物SN-38将癌细胞杀死。在最新的III期临床研究中[5]，SG治疗复发或难治性三阴乳腺癌，中位无进展生存期达到了5.6个月，相比化疗的1.7个月提高了两倍多。 DS-8201则是靶向HER2这一常见的抗癌靶点，在今年1月15日被FDA批准用于接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者的治疗。 在最新的临床数据中[6]，DS-8291相比化疗，把HER2阳性胃癌患者的客观响应率从14.3%提高到51.3%，中位无进展生存期从3.5个月延长到5.6个月，中位总生存期从8.9个月延长到12.5个月。 5 泛癌种靶向药 上面提到的这些靶向药，包括ADC，大多是针对一个或几个癌种。还有一些癌症治疗靶点，虽然整体出现频率不高，但在很多癌种中都会出现，比如NRG1。 NRG1融合蛋白是亚洲患者中多见的一个肿瘤驱动突变，多见于胰腺癌和肺癌。它能促进HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游PI3K/AKT通路，导致癌症。Zenocutuzumab是一个双特异抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，拮抗NRG1的作用。 在最新的临床数据中[7]，45名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者接受zenocutuzumab治疗，总客观响应率为29%。其中12名KRAS野生型胰腺癌患者，客观响应率达到了42%。 6 ROS1新药 ROS1融合蛋白是非小细胞肺癌的一个重要治疗靶点。在今年的ASCO年会上，一款新的ROS1靶向药taletrectinib公布了它的II期临床数据[8]。 这项研究中，22名ROS1阳性的中国非小细胞肺癌患者接受了taletrectinib治疗，其中12人接受过现有的ROS1靶向药克唑替尼的治疗，11人完成了疗效评估。这11位患者中，taletrectinib治疗全部有效，客观响应率达到了100%。 参考文献： [1]. Janne P A, BaikC S, Su W C, et al. Efficacy and safety of patritumab […]
乳腺癌，“粉红杀手”。所有女性都在面临的一场噩梦。 《2015中国癌症统计数据》[1]显示，乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，约占所有女性癌症总发病率的16.5%——也就是说，每6位女性肿瘤患者中，就有一位是乳腺癌患者。 乳腺癌是一种异质性很强的疾病，根据PR、ER、HER2状态的不同，可以分为激素受体阳性型、HER2阳性型、三阴性型。三阴性乳腺癌（即PR、ER、HER2均为阴性）是最为难缠的一种乳腺癌分型。它的侵袭性强，复发率高[2]，预后又相对较差，是乳腺癌治疗中名副其实的“拦路虎”。 过去的几十年来，我们在激素受体阳性型、HER2阳性型治疗取得了突破，但在三阴性乳腺癌始终没有出现有效的治疗药物，传统化疗依然是主要的治疗手段。而就在2020年，新一代抗体偶联药物（ADC）的问世，有希望开启三阴性乳腺癌治疗的“奇迹之年”！ 2020年，抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan闪亮登场，既往的报道中我们都简称它为“SG”，如今它有了中文名字，叫做注射用戈沙妥珠单抗。 实际上，戈沙妥珠单抗这个药物是一个带有靶向制导的“精准化疗药”，由两个部分部分组成： ○ 用来靶向癌细胞Trop-2蛋白抗体sacituzumab； ○ 用来杀死癌细胞的一个伊立替康活性代谢物SN-38。 如果说传统的化疗是对全身癌细胞的地毯式轰炸的话，戈沙妥珠单抗就是一枚枚专杀癌细胞的精确制导炸弹。 2020年4月22日 戈沙妥珠单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于既往接受过至少2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者； 2021年4月7日 基于确认性三期研究的结果，戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌的适应症获得FDA全面批准； 2021年4月13日 仅仅间隔一周，FDA就加速批准戈沙妥珠单抗用于治疗接受过含铂化疗、及一种PD-1抑制剂或一种PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者。 戈沙妥珠单抗到底有着怎样让人“眼前一亮”的疗效，才配得上“划时代的重磅靶向药物”这样的称呼？有两个不得不提到的数据我们需要了解： ● 尽管戈沙妥珠单抗是Trop-2靶点的ADC，由于其靶点Trop-2蛋白在90%的三阴性乳腺癌患者中都有表达，并且二、三期临床研究中，三阴性乳腺癌总人群都取得显著获益。因此，戈沙妥珠单抗无需进行靶点检测，戈沙妥珠单抗在临床中可以直接用于三阴性乳腺癌患者； ● 戈沙妥珠单抗的疗效可谓创造了历史：在大型三期临床试验ASCENT研究中[3]，戈沙妥珠单抗单药治疗三阴性乳腺癌患者的ORR为35%；而对照的化疗组ORR仅为5%。戈沙妥珠单抗让三阴性乳腺癌患者的ORR大幅提升了7倍！戈沙妥珠单抗组患者的中位无进展生存期达到了5.6个月，相比化疗的1.7个月足足提高了3倍有余！ 戈沙妥珠单抗的大型三期试验叫做ASCENT研究。在这个临床中，研究人员共招募了468例无脑转移的难治性或复发性三阴乳腺癌患者，按1:1分配接受传统的单药化疗或SG治疗。 这些患者中位年龄54岁，先前全部使用过紫杉烷类药物治疗，82%接受过蒽环类药物治疗，66%接受过卡铂治疗，还有27%接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。但这些治疗都没能控制住他们身上的肿瘤。 经过中位17.7个月的随访，令人震撼的临床数据出炉了： 戈沙妥珠单抗治疗组的客观缓解率达到了35%，是化疗组的7倍，总生存期12.1个月，接近化疗组的两倍，中位无进展生存期达5.6个月，也远超化疗组的1.7个月。相比于化疗，戈沙妥珠单抗降低了三阴乳腺癌患者52%的死亡风险和65%的死亡或疾病进展风险。 在治疗相关的不良反应和3级以上严重不良反应上，戈沙妥珠单抗出现的副作用整体可控，中性粒细胞减少、腹泻、恶心、脱发、疲劳和贫血的发生率分别为63%、59%、57%、46%和45%。对于在戈沙妥珠单抗创造的历史性突破而言，这些副作用完全可以承受。 毫不客气的说，戈沙妥珠单抗对于三阴性乳腺癌患者绝对属于最具突破性的药物。目前，戈沙妥珠单抗已经被纳入《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》，同时中国国家药品监督管理局（NMPA）已经受理注射用戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请。这就意味着，这个重磅的乳腺癌药物，距离我们已经不远了。 不仅是在难治的三阴性乳腺癌中有着优异的疗效，针对HR+及HER2-的乳腺癌患者，戈沙妥珠单抗也有着不俗的疗效。此前，研究者们曾在国际顶尖医学期刊中公布过一项戈沙妥珠单抗针对HR+及HER2-的乳腺癌患者的I/II期的单臂试验。共54位至少二线治疗的乳腺癌患者参与了该临床试验。 临床结果显示，在54位参与临床的患者中，客观缓解率（ORR）达到了 31.5%，中位缓解持续时间为8.7个月，中位生存期为12个月。这个临床数据初步证实了戈沙妥珠单抗针对非三阴性乳腺癌患者的治疗潜力，我们期待在未来看到它的更多数据。 突破历史，迈入治愈的大门，我相信戈沙妥珠单抗一定能惠及更多乳腺癌患者。希望戈沙妥珠单抗能尽快在中国大陆地区上市，也希望能有更多类似这样的重磅药物不断出现，为更多癌症患者带来希望。 告别这个不平凡而惊喜的2021，我们正在迎来充满希望的2022！ 参考文献： [1]. ChenW, Zheng R, Baade P […]
群雄并起，免疫争霸。 用这样颇有江湖气息的词语来形容如今癌症治疗中各类全新的疗法，实在再贴切不过了。大家都知道，如今的癌症治疗已经彻底进入了“免疫时代”，以PD-1及PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在癌症治疗领域取得了巨大的成功，为患者们带来了革命性的疗效。 在今年刚刚结束的ASCO大会中，PD-1及PD-L1抑制剂同样占据了绝对的主角，各类研究轮番登场，从晚期肿瘤跨越到中期、早期肿瘤；从肺癌、肝癌这样发病人数众多的“癌症之王”到鼻咽癌这样相对少见的罕见癌症，PD-1抑制剂出尽了风头。 然而尽管如此，我们仍有一个不得不面对的现实：PD-1抑制剂作为一款划时代的药物，仍然有着它自身的局限性——有效率。并不是所有患者都会对PD-1抑制剂产生应答，单独使用，它对癌症患者们仅有约20%的有效率，即便是采取当下更加火热的联合疗法，也并非适用于所有患者。 研究和开发更新的免疫药物，成了破解这个难题的关键。幸运的是，当大部分人的目光都聚焦在风头正劲的PD-1抑制剂身上时，仍有研究者们对全新的免疫疗法孜孜不倦。在这次ASCO会议中，就有不少这样亮眼的研究成果展现。而在其中，一款叫做MGC018的抗体偶联药物格外亮眼。 为什么这款药物能和大名鼎鼎的PD-1抑制剂扯上关系，还要从它的药物机制说起。我们曾经发表过不少关于抗体偶联药物（ADC）的科普文章。（详情参考：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！） 而MGC018同样不例外，由一个精准瞄准癌细胞的雷达和杀灭癌细胞的武器组成。它用于扫描癌细胞的雷达叫做别B7-H3抗体，而与雷达结合的抗癌武器是一种倍癌霉素DNA烷基化剂，它们二者的完美结合，就能有效精准的给癌细胞造成杀伤。 在这里，负责MGC018“雷达”功能的B7-H3抗体我们要划上重点，可能有读者会觉得它非常眼熟。它与我们的PD-1抑制剂奠基者，诺贝尔奖的“无冕之王”陈列平教授有着密不可分的关系。 陈列平教授在PD-1抑制剂的诞生过程中起到了举足轻重的作用。1999年，陈列平教授发现了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱，从而奠定了PD-1抑制剂的理论基础。（详情参考：“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症） 而我们提到的B7-H3，同样和B7-H1（PD-L1）一样，是免疫调节分子B7家族成员，在多种实体瘤中表达。B7-H3与疾病严重程度和不良预后相关。 通过B7-H3对癌细胞的精准的定位，ADC药物MGC018就具有能够诱导免疫记忆、介导免疫调节活性并增强与检查点阻断剂联合用药的抗癌活性等临床前潜质，大举抑制癌细胞的生长。 在这次ASCO大会上，MGC018作为一款全新的药物公布了一项小规模的早期临床数据。但尽管如此，作为大名鼎鼎的PD-1抑制剂的“小师弟”，它的亮相同样吸引了不少目光。 好在MGC018用优异的临床数据回应了所有人的关注：在MGC018正在进行的I期剂量递增临床试验（NCT03729596）中，29例晚期实体瘤患者被招募进5个剂量递增队列（0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg），每3周静脉给药一次。 分析结果显示，MGC018显示出初步的抗肿瘤活性证据，尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异。9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降超过50%。2例患者靶病灶缩小，其中一例患者缩小了29%。11位患者（50%）患者PSA降低超过50%；在7例已接受评估的患者中，4例患者中观察到抗肿瘤活性（包括1例未证实的PR），靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。 此外，3例黑色素瘤患者接受了4.0mg/kg MGC018治疗（最高剂量）。这3例患者先前均接受过3种不同的检查点抑制剂治疗。而在接受MGC018治疗后，这3例患者的靶病灶分别缩小了24%、28%和36%（1例confirmed PR）。截至2021年5月，最后1例患者保持MGC018治疗已超过6个月。基于这些数据，MGC018启动了一个黑色素瘤患者的扩展队列，招募20位患者。 安全性方面，截至2021年5月3日，0.5mg/kg至4.0mg/kg剂量递增队列，MGC018相关的毒性包括临床可控的血液学和皮肤毒性。29例患者中有27例（93%）经历了至少一次治疗相关的不良事件，最常见的包括疲劳、恶心、输液相关反应、皮肤疾病和中性粒细胞减少症。副作用整体可控。 尽管在本次大会中MGC018作为一款全新的ADC药物，仅公布了一期的小样本临床数据，但对于一款免疫靶点的全新抗癌药物而言，这已经是一个非常优秀的开端了。后续咚咚将继续关注MGC018及更多全新免疫药物的临床数据，希望能给患友们带来更多希望！
中国是胃癌大国，全球每年新发的110万例胃癌中，有42%-44%发生在中国。而且，中国新发胃癌中，早期胃癌占比很低，仅约为20%；绝大多数发现时已是进展期，需要全身治疗。 更不幸的是，由于胃癌异质性非常强，导致治疗效果非常差，患者接受单纯化疗的中位总生存期（OS）仅为12个月左右；总体5年生存率不足50%。 近日中国国家药监局（NMPA）批准上市的一款抗体偶联药物（ADC）——注射用维迪西妥单抗（商品名：爱地希），有望为部分胃癌患者延长生存期，带来新的希望和选择。 图片来源：123RF NMPA信息显示，维迪西妥单抗适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。 值得注意的是，这也是中国胃癌患者迎来的全新类型治疗药物，这类药物能够像“导弹”一样精准杀死癌细胞！公开信息显示，这是目前获批的首款由中国公司自主研发的抗体偶联药物。 这款新药有何不同之处？ 抗体偶联药物，能够像导弹一样，完成对癌细胞的精准打击。 这枚药物“导弹”由三部分组成：（1）单克隆抗体，是识别癌细胞的“导航仪”，实现精准制导；（2）细胞毒性药物，是杀伤癌细胞的“弹头部分”；（3）连接子，把毒药“挂”到抗体上，可以看作是“导弹引线”，决定什么时候释放毒药。 ▲抗体偶联药物示意图：粉色为单克隆抗体、深黄色为细胞毒性药物、浅黄色为连接子。（图片来源：药明康德内容团队制作） 当这些药物导弹发现肿瘤时，能识别出癌细胞表面的抗原分子，并牢牢吸附在上面。两者一旦结合，就会启动癌细胞的“大门开关”，抗体偶联药物就会被带入到癌细胞里面；随后在癌细胞内释放出细胞毒性药物，从内部发起猛烈攻击，最终让癌细胞凋亡。 ▲抗体偶联药物与癌细胞表面抗原分子结合（图片来源：药明康德内容团队制作） 维迪西妥单抗就是这样一枚针对胃癌常见靶点HER2的“导弹”，而且有着独特的药物特点。维迪西妥单抗的抗体部分是一个全新的人源化HER2抗体，对HER2抗原的亲和力更高；其连接子更容易裂解释放毒素分子，增强对临近肿瘤细胞的作用；其毒素分子MMAE是微管蛋白抑制剂，抑瘤作用较好，而且维迪西妥单抗偶联了4个MMAE分子，相比其他偶联8个毒素分子的抗体偶联药物安全性更好。 目前抗体偶联药物在HER2阳性胃癌的应用潜力，已经受到中国临床肿瘤学会（CSCO）《胃癌诊疗指南2021》关注。 哪些患者能获益？ 维迪西妥单抗此次获批的适应症来看，符合条件的患者有几个特点：局部晚期或转移性胃癌患者，HER2过表达，而且已经至少接受过2种系统化疗。 HER2是一种原癌基因。HER2检测结果中，当免疫组化染色（IHC）呈3+，或免疫组化染色呈2+且荧光原位杂交技术（FISH）检测呈阳性时，则为过表达。如果患者体内存在HER-2过表达，则称为HER-2阳性。而当癌细胞内的HER2过度表达时，会刺激癌细胞生长，增加癌细胞侵袭性。 中国胃癌患者的HER-2阳性率为12%-13%。CSCO《胃癌诊疗指南2021》推荐，所有经病理诊断证实为胃癌的患者，均有必要进行HER2检测。 图片来源：123RF 对于HER2过表达的患者来说，此次维迪西妥单抗获批为后线治疗增添了治疗选择。这非常重要。因为虽然化疗联合曲妥珠单抗使HER2过表达胃癌患者中位总生存期达到了16个月，但后续治疗过程中也面临着肿瘤耐药问题，后线治疗乏善可陈。 在胃癌的治疗中，CSCO《胃癌诊疗指南2021》推荐，HER2阳性的一线治疗首选曲妥珠单抗联合化疗；二线治疗主要为单药化疗，若患者既往未接受曲妥珠单抗治疗，可曲妥珠单抗联合化疗。HER2阴性的一线和二线治疗主要为化疗。 而在胃癌的三线及三线以上治疗中，则不再区分HER2阳性还是阴性，现有治疗选择包括阿帕替尼、纳武利尤单抗单药，或帕博立珠单抗单药。现有研究证据显示，HER2过表达胃癌的二线治疗都没有取得很好的结果。维迪西妥单抗作为抗体偶联药物，为HER2过表达胃癌患者的后线治疗带来了希望，在临床试验中取得良好效果。 维迪西妥单抗延长患者生存期 北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授牵头的一项2期研究显示，维迪西妥单抗用于既往已接受过二线或二线以上治疗的HER2中高表达（IHC 2+或IHC 3+）局部晚期或晚期胃癌患者，可显著延长患者生存期。 在这项研究中，共纳入127例受试者。研究结果显示，维迪西妥单抗的客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期为7.5个月。这对于既往已接受过二线或二线以上治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，尤为可贵。 安全性方面，维迪西妥单抗常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。 值得注意的是，即使在一线或二线治疗中，接受过曲妥珠单抗治疗的患者，后续治疗中使用维迪西妥单抗仍然有获益。亚组分析显示，74例既往接受过曲妥珠单抗治疗失败的患者中，维迪西妥单抗的客观缓解率为27%，其中有60例患者既往接受过3线及以上治疗，此类患者的客观缓解率为25.0%。 沈琳教授表示：“维迪西妥单抗对HER2阳性，包括HER2低表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的治疗，获得了全球领先的临床数据，是胃癌治疗领域的重大突破，非常值得骄傲。” 图片来源：123RF 维迪西妥单抗的上市，为胃癌精准治疗带来了更多选择。相信随着更多创新疗法的出现，越来越多胃癌将不再是绝症，患者能生存更久。 当然，面对胃癌，我们最好是能规避风险因素，预防胃癌的发生；并做好筛查，早发现、早治疗；尽量避免胃癌带来的伤害，保护自己和家人健康。 […]
在不久前世界卫生组织公布的2020年全球最新癌症负担数据中，乳腺癌首次超越肺癌，成为全球第一大癌症。但好在乳腺癌算是比较好治的一类癌症，5年生存率可以到90%左右[1]。 不过有一类乳腺癌却特别狡猾——三阴乳腺癌。乳腺癌常规的治疗靶点它都不表达，免疫治疗效果也不好，直到现在，对三阴乳腺癌的治疗依然是以化疗为主[2]。而且三阴乳腺癌侵袭性强、复发率高，预后较差，尤其是一线治疗失败后进入二线治疗的患者，无进展生存期往往只有一两个月。 不过最近，乳腺癌里的这个大魔王终于遇到了个克星。在顶级期刊NEJM上新近发表的一项III期临床研究中[3]，抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan（SG），让复发或难治性三阴乳腺癌患者的中位无进展生存期达到了5.6个月，相比传统疗法的1.7个月足足提高了两倍多。 SG这个抗体偶联药物包括两个部分，用来靶向癌细胞Trop-2蛋白抗体sacituzumab，和用来杀死癌细胞的一个伊立替康类似物SN-38。如果说传统的化疗是对全身癌细胞的地毯式轰炸的话，SG等抗体偶联药物就是一枚枚专杀癌细胞的精确制导炸弹。 在此前的I/II期临床试验中，SG治疗108例转移性三阴乳腺癌患者获得了33%的客观缓解率、5.3个月的中位无进展生存期和13.0个月的中位总生存期[4]，FDA也据此加速批准其用于转移性三阴乳腺癌的治疗。不过正式批准还是要看规模更大的III期临床试验。 SG的分子结构 III期试验中，研究人员一共招募了468例无脑转移的难治性或复发性三阴乳腺癌患者，按1:1分配接受传统的单药化疗或SG治疗。 这些患者中位年龄54岁，先前全部使用过紫杉烷类药物治疗，82%接受过蒽环类药物治疗，66%接受过卡铂治疗，还有27%接受过PD-(L)1抑制剂治疗。但这些治疗都没能控制住他们身上的肿瘤。 经过中位17.7个月的随访，研究人员发现： SG治疗组的客观缓解率达到了35%，是化疗组的7倍，总生存期12.1个月，接近化疗组的两倍，中位无进展生存期达5.6个月，也远超化疗组的1.7个月。相比于化疗，SG降低了三阴乳腺癌患者52%的死亡风险和65%的死亡或疾病进展风险。 SG显著提高了三阴乳腺癌患者的无进展生存期 不过在治疗相关的不良反应和3级以上严重不良反应上，SG组出现的要比化疗组更多。SG组中，中性粒细胞减少、腹泻、恶心、脱发、疲劳和贫血的发生率分别为63%、59%、57%46%和45%，而化疗组中相应不良反应发生率只有43%、12%、26%、16%、30%和24%。但相比于SG压倒性的疗效优势，这些多出来的不良反应也是可以接受的。 除了用作三阴乳腺癌的二线治疗，目前，SG用于早期三阴乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗，以及与免疫治疗或PARP抑制剂联用的试验也在进行当中。也期待SG这一神药能再次给我们带来惊喜。 参考文献： [1]. Siegel, R. L.,et al. (2021). “Cancer Statistics, 2021.” CA: A Cancer Journal forClinicians 71(1): 7-33. [2]. Cardoso F, CostaA, Senkus E, et al. 3rd ESO–ESMO international consensus guidelines foradvanced breast cancer (ABC 3)[J]. The Breast, 2017, 31: 244-259. [3]. […]
肿瘤的耐药一直是癌症治疗中的大问题，癌细胞在抗肿瘤药物的作用下发生自然选择，产生耐药性，突破药物的压制。肿瘤的化疗和靶向治疗，都比较容易出现肿瘤耐药的问题。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，各大医药公司为了解决它的耐药问题，已经开发出了三代不同的药物。再加上科学的排兵布阵，先用什么药物，耐药后再换哪种药，不少患者都能生存超过5年，达到临床治愈的标准。即使各种靶向药都耐药后，部分患者还可以从免疫治疗中获益，参考：EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 免疫治疗在最开始的时候经常就是这样的守门员角色，在其他药物治疗失败之后再去搏一把。毕竟免疫治疗有效率说不上很高，但起效的患者常常能长期获益。 比如说第一种免疫检查点抑制剂，靶向CTLA-4的伊匹单抗，治疗黑色素瘤的生存率从第三年开始就一直维持在21%左右，直到第10年也没有显著下降[1]。也就是说这1/5左右的患者，可以认为完全治愈了，不用去担心癌症的耐药和复发。PD-1抑制剂也有类似的趋势[2]。 接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者，生存率在3年后稳定 不过免疫治疗也并非与耐药绝缘。刨去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈，也还有15%~35%的患者会在PD-1治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[3]。 癌细胞获得对免疫治疗的耐药性的途径有很多，比如降低肿瘤抗原的表达呈递、表达其它免疫检查点分子、招募更多的免疫抑制细胞、分泌PD-L1片段截获PD-L1抗体等等[4,5]。免疫治疗耐药后又该怎么办呢？ 1 激活树突状细胞 帮助免疫系统识别肿瘤 CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，将其注射进肿瘤可以激活肿瘤中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞，产生大量细胞因子，更好地把抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞。在一项I期临床研究中，CMP-001联合PD-1抗体Keytruda治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，获得了24%的客观反应率[6]。 2 靶向其它免疫检查点 被肿瘤利用的免疫检查点分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1，对靶向这些免疫检查点的治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。 Siglec-15是一种作用与PD-1类似的免疫检查点分子，表达与PD-L1互不影响。在一项I期研究中，靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位对PD-1治疗无反应或耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定[7]。 3 联合多靶点药物 把免疫抑制细胞化敌为友 肿瘤中的巨噬细胞具有两面性，M1型的巨噬细胞可以促进抗肿瘤免疫，而M2型的巨噬细胞则抑制抗肿瘤免疫。多靶点药物sitravatinib具有诱导M2型巨噬细胞转化成M1型的功能，还能降低肿瘤中Treg和骨髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量，对肿瘤微环境的改善也有作用。 一项II期研究中，22位对铂类化疗和PD-1免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治疗，1人完全缓解，5人部分缓解，有效率27.27%，疾病控制率达95%[8]。 4 万能的肠道菌 很多研究指出，大剂量的广谱抗生素会让免疫治疗的效果大打折扣，原因就在于大剂量抗生素破坏了患者的肠道菌群。那把有益的肠道菌移植给接受免疫治疗的患者，理应能增强免疫治疗的效果。 以色列特拉维夫大学的科学家就将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便，移植给了10位免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1抗体Opdivo。10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小[9]。 1位患者身上的肿瘤完全消失 5 抗体偶联药物破解免疫治疗耐药 登上NEJM 前面那些破解免疫治疗耐药的方法，大多还停留在I期或II期临床阶段，而抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin是通过了III期临床，登上顶级期刊NEJM的，证据强度不可同日而语。 Enfortumab vedotin由两部分组成。单抗Enfortumab可以结合膀胱癌标志物nectin-4，负责靶向，把细胞毒性药物vedotin带到肿瘤处，杀伤肿瘤。 Enfortumab vedotin中，抗体Enfortumab把药物vedotin带入靶细胞 此次试验中[10]，研究人员招募了608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者。其中，301人接受Enfortumab vedotin治疗，307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。 中位随访11.1个月后，Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月，相比化疗组的8.97个月显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。而不良反应的发生率在两组中相似，3级以上的不良反应发生率也相似。 参考文献： [1]. Schadendorf D,Hodi F S, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data fromphase […]
2020年有很多魔幻的事，比如原计划2020年在日本东京召开的“2020年奥运会”被推迟到了2021年（而且还不一定真的能办成），但是名号被保留了下来，即使这一届奥运会最终在2021年成功举行，那么它的名字也是：“2020年奥运会”。“2020年奥运会，于2021年X月X日，正式开幕”，想想都觉得搞笑。 不过，不仅是体育界这么搞，学术界也不例外，比如原定于2020年8月底召开的世界肺癌大会，因为疫情，被推迟到了2021年1月底，但是这一次召开的世界肺癌大会依然被称为“2020年世界肺癌大会”——因为2021年9月，还要召开正宗的“2021年世界肺癌大会”。 虽然迟到了几个月，不过这一届世界肺癌大会，干货还是不少，比如好几个抗体偶联药物，都公布了不俗的数据。 所谓抗体偶联药物，基本概念咚咚已经多次科普过，阅读下文之前，欢迎复习旧文：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！ 截止目前，全球市场上已经上市了诸如T-DM1、DS-8201、IMMU-132、Enfortumab Vedotin等多款抗体偶联新药，有的大幅度提高了抗癌有效率，有的能逆转PD-1抗体耐药，有的指向了全新的靶点——总之，都给之前认为已经极端难治、甚至无药可治的癌友，提供了全新的希望。 这一次，在世界肺癌大会上，不少抗体偶联药物公布了最新的数据，振奋人心。 1 靶向Trop2：IMMU-132已上市 挑战者DS-1062控制率79% 已经在三阴性乳腺癌中上市的IMMU-132，是一款靶向Trop2的抗体偶联新药，这个药物用于治疗TROP2阳性的肺癌，也有一定的小规模疗效数据，咚咚之前已经报道过。 既然这个靶点做得好，的确是有效的，自然就有其他药企也来开发类似的药物。DS-1062就是一款全新的靶向Trop2的抗体偶联新药，这一次公布了该药物治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验数据。 133名其他标准治疗失败（包括其他靶向药、PD-1抗体、传统化疗等）的晚期非小细胞肺癌患者，接受了DS-1062治疗： ○ 29人接受的是4mg/kg低剂量治疗； ○ 24人接受的是6mg/kg中剂量治疗； ○ 80人接受的是8mg/kg高剂量治疗。 入组前81%的患者已经尝试过免疫治疗、90%的患者已经尝试过化疗，基本是常用的治疗都失败了，非常难治的患者了。接受治疗后： 125名患者疗效可评价，1名患者肿瘤明显完全消失、32名患者肿瘤明显缩小，抗癌控制率为79%；起效的患者绝大多数疗效维持时间已经超过半年。 药物不良反应尚可控制，不过间质性肺炎需要当心，有9%的患者发生了与治疗潜在相关的间质性肺炎。 2 靶向HER3 力图克服EGFR靶向药耐药 HER蛋白家族是一个非常牛逼的家族，有4兄弟：大哥HER1，就是大名鼎鼎的EGFR（谁说一个人不能有两个名字，周树人有多少个笔名，你知道么）；二哥，HER2，有一大堆靶向药；三弟和四弟，HER3、HER4一直默默无闻。 眼看着靶向EGFR的靶向药，都已经开发到第四代，靶向HER2的靶向药上市的都已经超过5个。作为家族中的老三，HER3也不能一直都无人问津呀，人家好歹也是一个凶悍的癌基因啊。 因此，这一次公布的HER3的抗体偶联新药，多少让人眼前一亮。它的小名叫做：U3-1402，大名叫做：Patritumabderuxtecan。它的样子长下面这样： 57名患者入组，多数都是EGFR突变接受常规靶向药耐药、接受含有铂类的化疗后又进展的难治性的晚期非小细胞肺癌患者，接受Patritumab deruxtecan治疗。56名患者疗效可评价： 1名患者肿瘤完全消失，13名患者肿瘤明显缩小（还有3人初步评价也是肿瘤客观有效，但是有待进一步确认），25名患者肿瘤稳定，抗癌控制率为70%。 最令人激动的是，HER3的这款抗体偶联药物，对那些3代EGFR靶向药泰瑞沙（AZD9291）耐药后出现C797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合以及PIK3CA突变的病人均有一定的疗效——也就是说，从目前小规模数据看，不管是什么原因导致的第三代EGFR靶向药耐药，尝试一下HER3的抗体偶联新药，都有一定的概率起效。 3 DS-8201：近期研发成功的 最牛逼的HER2靶向药 DS-8201自从横空出世以来，就在不断刷新纪录：对HER2强阳性的乳腺癌有效，对HER2强阳性的胃癌有效，对HER2突变的非小细胞肺癌有效，对HER2弱阳性的乳腺癌有效…… 只要是和HER2信号通路激活相关的癌症，尝试DS-8201似乎都有不俗的疗效，堪称这几年研发出来的，具有王者风范的神药。 此前，小规模数据显示：11个HER2基因变异的肺癌患者，接受DS-8201治疗，8个有效，有效率突破70%。 这样牛逼的数据，自然会扩大样本量来验证一下。 本次更新的是II期临床试验数据：42名HER基因变异的晚期难治性非小细胞肺癌患者接受治疗，其中42.5%的患者合并脑转移，属于预后很差的肺癌；绝大多数已经对PD-1抗体和化疗耐药。 入组接受DS-8201治疗后，有效率为61.9%，控制率突破90%，中位的无疾病进展生存时间超过1年，初步预测可以达到14个月。需要警惕的不良反应和DS-1062类似，那就是间质性肺炎，但是绝大多数都是轻微的，及时发现、及时处理即可。 参考文献： [1]. Therapyof Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 DrugConjugate, Sacituzumab […]
“癌症真的有希望治愈！”、“癌症治疗史上的医学奇迹！” 前一阵子，一位癌症患者在国外的媒体里刷屏了。对于这位患者的报道，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”这样高调的新闻标题。这位来自法国的肺癌患者，有一份让人不敢相信的治疗经历。 口说无凭，先来看看这张疗效对比图： 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是一张用于癌症检查的PET-CT结果。左图中人体内密密麻麻的黑色小点，就是一个个活跃的肿瘤组织；而右图中干干净净的人体影像，则像是一位健康人（非癌症患者）的检查结果。 而现在，两张图片放在一块了，它们是同一位患者治疗前后的检查结果。 对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：几乎没有抗癌药物能创造如此优异的疗效；而当他们得知两张PET-CT的检查结果只相隔了两个月，患者从极为糟糕的身体状态到恢复正常生活时，心中只留有一个想法： 这到底是个什么疗法？！是不是真的啊？ 这位来自法国巴黎Gustave Roussy医院的肺癌患者，确确实实创造了一个了不起的抗癌奇迹。 几年前，患者在当地确诊了非小细胞肺癌，存在HER2插入第20外显子突变。由于治疗靶点不明确，这位患者先后接受了化疗（卡铂+培美曲塞）和二线的免疫治疗（帕博利珠单抗），但疗效均没有长期维持。 很快，疾病再次出现快速进展，患者的淋巴结，肾上腺，肝，脾，脑，骨等多处出现大范围转移，用医生的话来说就是“能转移的地方都转移了”。雪上加霜的是，此时患者基本已经没有可以选择的后线治疗了，如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。 幸运的是，这位患者的医生对于抗癌新药颇有心得。他敏锐的注意到了患者存在HER2插入第20外显子突变，于是，他想办法帮助患者进行了ADC类新药DS-8201的治疗。 短短两个月，奇迹就这么发生了了。原本患者几乎全身的转移病灶消失了，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。 药到病除，为何ADC类药物有如此奇效？ ADC，抗体偶联药物，就像生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。目前，实体瘤方面，共获批了四款ADC药物：Sacituzumab-Govitecan、DS-8201、Enfortumab-Vedotin、Ado-trastuzumab emtansine。 ① Sacituzumab-Govitecan Sacituzumab-Govitecan，又名DS-1062，是首款获得FDA批准治疗转移性三阴性乳腺患者的靶向TROP-2的抗体偶联药物，这也是全球首款获得监管机构批准的靶向TROP-2的抗体偶联药物。 这个Trop-2蛋白在正常组织中的表达量很低，在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等，靶向Trop-2是一个不错的策略。 Sacituzumab-Govitecan获得批准是基于一项包含108名患者的临床研究ASCENT的积极结果，数据显示： 对于三线以后三阴乳腺癌的治疗，有效率33%，中位缓解持续时间为7.7个月。产生缓解的患者中，55.6%的患者缓解持续时间超过6个月，16.7%的患者缓解持续时间超过12个月。 ② DS-8201 2019年4月，阿斯利康与第一三共就抗体药物偶联物DS-8201达成战略合作，DS-8201凭借在临床试验DESTINY-Breast01中的出色数据获得FDA的批准，用于治疗既往接受过两次或两次以上抗HER2疗法的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的患者，为HER2耐药患者带来更好的治疗选择。 DESTINY-Breast01临床试验入组184例HER2阳性的乳腺癌患者，接受DS-8201治疗后： ORR为60.9%，DCR为97.3%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为16.4个月，患者中位OS尚未到达。其中有11例患者肿瘤完全消失。 值得一提的是，该临床试验有97例（52.7%）患者在接受DS-8201治疗前，接受过多线治疗，包括T-DM1，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，其他HER2治疗，激素疗法和其他全身疗法。在几乎用尽了所有药物的情况下，DS-8201依然获得60.9%的ORR，可见，DS-8201的治疗效果非常经得住考验。 另外，DS-8201凭借DESTINY系列研究在其他癌种当中也有相当不错的表现。 ③ Enfortumab-Vedotin 2019年12月19日，FDA批准Enfortumab-Vedotin上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 Enfortumab-Vedotin的获批是基于Ⅱ期临床试验EV-201。该试验纳入125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂类化疗治疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。几乎所有测试患者Nectin-4的表达阳性（n=120）。临床数据显示： 经Enfortumab-Vedotin治疗后，ORR为44%，应答持续时间7.6个月，中位OS为11.7个月，中位PFS为5.8个月。 既往接受过三线以上治疗患者的ORR为41%（26/63）；对PD1-1/PD-L1无响应的患者，ORR为41%（41/100）；肝转移患者ORR为38%（19/50）。 除此之外，Enfortumab-Vedotin联合使用的效果也有优越表现。Enfortumab-Vedotin与帕博利珠单抗的新组合疗法，在今年2月20日被美国FDA批准为突破性疗法，作为一线疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌初治患者。这是无法接受化疗的晚期患者的福音。 该联合疗法的中位随访时间为11.5个月时，患者的ORR为73.3%，完全缓解（CR）的患者比例为15.6%，部分缓解的患者比例为57.8%，55%的患者缓解仍在继续，其中83.9%的患者缓解至少持续了6个月，53.7%的患者缓解至少持续了12个月。患者的中位PFS为12.3个月，12个月的OS为81.6%。 ④ Ado-trastuzumab emtansine Ado-trastuzumab emtansine，又名TDM-1，是最早获批用于乳腺癌的ADC药物，可作为早期乳腺癌手术后的单独使用，或者用于已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者。 Ado-trastuzumab emtansine的获批基于EMILIA临床试验的结果。试验结果显示：与卡培他滨/拉帕替尼相比，Ado-trastuzumab emtansine能显著提高以前接受过曲妥单抗和紫杉醇治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为29.9个月，对照组为25.9个月。 其结果也在TH3RESAⅢ期临床试验中再次得到验证，该临床纳入了602例既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者。结果显示：Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为22.7个月，而医生指导选择治疗组中位OS为15.8个月。 随着多款实体瘤ADC的获批，ADC药物成为抗体药物中的大热门。大量的临床成功试验，让我们看到了ADC药物的广阔前景。ADC药物既有抗体的特异靶向性特点，同时偶联在一起的化疗药，使其具有细胞毒性，能非常有效地杀伤肿瘤细胞。 目前ADC药物也和其他药物进行联用，希望能获得更好的治疗效果，期待ADC药物的下一步表现。 参考文献： [1]. […]
PD-1抑制剂单药使用，在绝大多数晚期实体瘤中，除非精选人群（比如专门挑PD-L1阳性、TMB高、MSI阳性……），有效率只有15%-30%。 为了尽可能在最广大的病友群中，提高治疗的有效率，联合治疗一直是研究热点。 截至目前，PD-1抑制剂联合化疗，联合放疗，联合抗血管生成药物（如贝伐、阿昔替尼、仑伐替尼等），联合CTLA-4抗体伊匹木单抗Y药，都已经有成功的先例，在国内外也已经陆陆续续上市。比如： ● PD-1抗体K药联合化疗，已经成为绝大多数晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案之一，在国内、国外都已经上市，写入指南，大规模推广； ● 相比于单药PD-1抑制剂，联合化疗以后，有效率可以从20%左右翻倍到40%-50%，生存期也明显延长，5年生存率也明显提高，堪称抗癌典范。 那么，除了上述这些已经路人皆知的联合方案，近期又涌现出哪些潜在的PD-1抑制剂的黄金搭档呢？今天，咚咚给大家做一个简单的分享。 1 抗体偶联药物EV联合K药，有效率超70% 最近几个月，是抗体偶联药物大出风头的时候，好几个神药级的抗体偶联药物接连上市，其中就包括Enfortumab Vedotin、DS-8201、IMMU-132等，具体可以复习/预习咚咚之前发的科普文章： ● 给化疗装上“眼睛”：抗体藕联抗癌药，精准治疗带来疗效革命 ● 颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了! ● PD-1治疗无效？抗癌新药EV解决免疫治疗难题，控制率达78% 上面的老文章里已经提到Enfortumab Vedotin用于PD-1抗体治疗失败的晚期膀胱癌等尿路上皮癌患者，有效率可以达到44%，控制率达到78%。 那么，如果让PD-1抗体和这个Enfortumab Vedotin强强联合呢，会不会效果更好？ 的确是这样的，2020年2月，美国FDA授予PD-1抗体K药联合Enfortumab Vedotin这个组合疗法“突破性疗法“资格，依据是一个45人参与的I/II期临床试验的结果。 晚期不耐受铂类化疗的初治的尿路上皮癌患者，接受K药+Enfortumab Vedotin治疗： 15.6%的患者肿瘤完全消失、总计有73%的患者肿瘤明显缩小，还有22%的患者肿瘤保持稳定，疾病控制率高达95%。 中位随访1年左右，55%的患者疗效一直保持，84%的患者疗效保持时间已经超过半年，54%的患者疗效保持时间已经突破1年，中位无疾病进展生存时间为12.3个月，中位总生存时间远未达到。 目前上述组合方案，正在开展III期临床试验。 2 溶瘤病毒T-VEC：联合K药治疗软组织肉瘤，有效率提高数倍 T-VEC是一款基因改造后的溶瘤病毒，率先在恶性黑色素瘤中上市。 在恶性黑色瘤中，T-VEC联合PD-1抗体，小规模临床试验提示，可以达到60%的完全缓解率——注意，不是有效率，是可以让60%左右的全身到处转移的晚期病人，实现肿瘤完全消失。（因此，T-VEC和PD-1抗体的搭配，一直在其他实体瘤中做尝试） 近期，研究者就选中了非常难治的软组织肉瘤作为突破口。因为，除了极少数亚型（腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤等）外，单药PD-1抑制剂用于软组织肉瘤的有效率基本在5%-10%之间，也就是100个人尝试，只有个位数患者碰巧起效的。 单药治疗效果这么差，联合治疗稍微提高一点就容易脱颖而出，因此成为组合疗法拿来联手的优先选择之一。 日前，II期临床试验数据正式公布：20名患者接受治疗（平滑肌肉瘤5人、血管肉瘤3人、未分化多形性肉瘤2人、未分化肉瘤3人，还有其他稀奇古怪的7种亚型，每种1人），中位年龄是63.5岁，都是其他治疗失败的难治性晚期肉瘤患者，甚至包括5名患者已经接受过O药或者O药联合Y药治疗。 接受PD-1抗体K药联合T-VEC治疗后结果显示： 客观有效率达到了35%（相比单药的5%-10%，提高了数倍），疾病控制率70%，疗效维持的中位时间为56周。 这样一个结果，相比于历史记录还是有不少的进步的。因此，该组合方案目前也正在推动进一步扩大样本量，开展更有说服力的临床试验。 3 PI3Kγ抑制剂IPI-549联合O药，获FDA优先评审资格 上面提到的两个药物，都跑去和K药组搭档；O药，这几年自然也没有闲着。 最后也分享一个O药找来的搭档——IPI-549，这是一个小分子靶向药，可以通过清除肿瘤微环境中扯后腿的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）来促进免疫治疗的疗效——MDSC细胞，从它的中文名就可以猜出来，这是一群从人体骨髓中跑出来，却专门干坏事的家伙。IPI-549通过清除MDSC细胞来配合PD-1抗体，起到双剑合璧的作用。 目前已经公布的小规模数据显示，IPI-549联合O药，对包括膀胱癌、肾上腺皮质癌、三阴性乳腺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤都有不俗的疗效： 82例PD-1抑制剂单药治疗失败或者预期对PD-1抑制剂单药不敏感的晚期实体瘤患者入组，截至目前已经有15例患者肿瘤明显缩小或稳定。而副作用轻微可控。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-frontline-enfortumab-vedotinpembrolizumab-in-bladder-cancer?p=2 [2]. Objective Response Rate Among […]
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