2021年12月18日，由医学界传媒携手北京大学肿瘤医院消化内科团队带来的“消傲江湖”——2021消化道肿瘤年度盘点拉开帷幕。本次会议由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席，带领团队齐聚线上。共同回顾盘点了2021年度食管癌，胃癌，结直肠癌及新药研发领域最新进展。医学界整理本期胃癌诊疗年度盘点精彩内容，让我们先睹为快。
2021胃癌诊疗年度盘点专场，在北京大学肿瘤医院张小田教授主持下进行。北京大学肿瘤医院彭智教授首先对2021年度胃癌领域最新进展进行了精彩盘点。
彭智教授表示：“2021年胃癌诊疗领域的进展从围手术期的新辅助及辅助治疗，到晚期胃癌的一线、二线治疗，全新靶点及细胞免疫治疗可谓全面开花。这其中，很多研究可能在未来彻底改变临床实践。”
RESOLVE研究[1]——奠定胃癌新辅助治疗格局
该研究是一项三臂、随机、多中心、开放性标签Ⅲ期试验，旨在比较D2根治术后使用卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）（A组）、奥沙利铂+TS-1（SOX）（B组）与围手术期使用SOX（C组）的效果和安全性。
研究结果显示，在最终接受手术的人群中，围手术期组（C组）手术R0切除率和D2淋巴清扫比例有提高趋势。较之A组的与B组，围手术期使用SOX方案化疗的3年无病生存（3y-DFS）率达到59.4%，较其他两组有显著提高。对于局部晚期胃癌患者，围手术期SOX方案化疗较之术后XELOX及SOX方案辅助治疗均可提高3y-DFS率。
目前，《2021中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》也将SOX方案推荐用于，局部进展期胃癌患者围手术期新辅助及辅助化疗。
RC48-C007研究[2]——靶向HER-2 ADC药物新进展
维迪西妥单抗（RC48）作为我国首个获批上市的国产ADC药物，在HER-2阳性胃癌患者的后线治疗中取得了良好结果。该项RC48对比化疗，一线治疗HER-2阳性晚期胃癌患者的C007研究结果显示，接受RC48治疗患者客观缓解率（ORR）达24.8%，疾病控制率（DCR）达24.4%，RC48显示出较好的疗效与安全性，证明其在HER-2过表达的晚期胃癌或胃食管交界部癌患者中，具有潜在的应用价值。
KEYNOTE-811研究[3]——靶向+免疫+化疗一线治疗HER-2阳性晚期胃癌新策略
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌、胃食管交界部腺癌的疗效和安全性。从第一阶段分析结果可以看到，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组患者的ORR达到74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了22.7%。期待2024年该项研究的无进展生存时间（PFS）、总生存时间（OS）长期随访数据公布。
基于上述研究结果，2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗。使帕博利珠单抗成为全球首个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-1抑制剂。
CheckMate-649研究[4]——国内首个获批用于胃癌一线治疗PD-1抑制剂
该研究是一项全球多中心、随机对照、开放标签、三臂设计的III期临床研究，旨在评估与单独化疗相比，以纳武利尤单抗为基础的方案用于治疗既往未接受过治疗的晚期或转移性胃癌、食管胃交界部腺癌或食管腺癌患者的疗效。
研究中国亚组数据显示，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗取得了非常显著的OS与PFS获益，以及更高的ORR，这一结果与CheckMate-649全球整体人群一致。不仅如此，中国人群整体表现出获益更大的趋势，全人群死亡风险可下降高达39%（全球数据为20%），疾病进展或死亡风险下降43%（全球数据为23%）。
基于在该项研究中的优秀表现，纳武利尤单抗联合化疗在中国获批用于一线治疗晚期或转移性胃癌、食管胃交界部腺癌或食管腺癌患者，无论PD-L1表达水平如何。这是中国首个且目前唯一获批晚期胃癌一线适应症的PD-1抑制剂。
ORIENT-16研究[5]——信迪利单抗联合化疗造福HER-2阴性晚期胃癌患者
该研究是一项比较信迪利单抗或安慰剂，联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界部腺癌有效性和安全性的随机、双盲、多中心、Ⅲ期研究。
研究结果显示，入组研究全人群中位OS延长至15.2个月，死亡风险下降23%。PD-L1 CPS ≥5人群中位OS延长至18.4个月，死亡风险下降34%，ORR也提升至58.2%。同时，PD-L1表达阳性的患者在化疗联合PD-1单抗治疗后获益更加明显。
RAINBOW-ASIA研究[6]——带来我国人群晚期胃癌二线治疗新策略
该项研究是RAINBOW研究的桥接试验，旨在评估东亚（中国、马来西亚、菲律宾和泰国）患者，接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗晚期胃或胃食管交界部腺癌的疗效和安全性。研究数据显示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者中位PFS较安慰剂组显著延长（4.14 个月 vs 3.15个月；HR=0.765；p=0.0184），并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的中位OS获益（8.71个月 vs 7.92个月；HR=0.963；p = 0.7426）。
恩沃利单抗——MSI-H/dMMR高龄胃癌患者的福音
该研究是恩沃利单抗单药治疗微卫星高度部位定/错配修复基因缺陷（MSI-H/dMMR）晚期实体瘤有效性、安全性的单臂、多中心II期研究[7]。本研究共纳入包括晚期结直肠癌、晚期胃癌及其他晚期实体瘤在内的103例患者。研究结果显示，所有患者ORR高达44.7%，其中18例晚期胃癌患者ORR更是达到了55.6%，DCR达到83.3%。并且展现出良好的药物安全性。
在胃癌患者中，约5%存在MSI-H/dMMR，同时年龄越高的胃癌患者存在MSI-H/dMMR的概率越大。对于高龄无法耐受化疗的晚期胃癌患者，恩沃利单抗优秀的ORR与DCR为患者带来全新的选择。
CT041研究[8]——CLDN18.2靶点CAR-T细胞免疫治疗新方向
细胞免疫治疗，近年来逐渐成为恶性肿瘤治疗领域的研究热点。由于CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此被用于CAR-T治疗。该研究是一项正在中国开展的、多中心、开放标签的I期临床研究，以CT041治疗CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者。
研究结果显示，CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌患者，末线接受CT041治疗，总体ORR达到61.1%，DCR高达83.3%。同时，临床实践中该类患者往往伴有严重的腹膜及卵巢转移，化疗效果较差。患者通过CT041治疗获得较高的缓解率。CAR-T细胞免疫治疗将是未来晚期实体瘤治疗重要的研究方向。
彭智教授表示，目前基于HER-2、MSI-H/dMMR、PD-L1表达及NTRK融合等相应靶点的发现与运用，众多晚期胃癌患者已经能够从精准化、个性化的治疗中获益。展望未来，有更多的新型靶点正在进行广泛深入的研究，而相关潜在的胃癌靶点，一定能够为晚期胃癌患带来生存获益。
同时，彭智教授讲道，在2021年度胃癌诊疗相关学术会议中，广泛讨论了PD-L1 CPS在晚期胃癌联合治疗中的作用。今年发表在《Journal of Clinical Oncology 》杂志上的一篇文章[9]，可以看出PD-L1表达较低的患者，在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后的反应也较差。PD-L1 CPS仍是评估疗效、筛选获益人群非常重要的指标。
图10 PD-L1 CPS在晚期胃癌联合治疗中的运用相关研究
彭智教授盘点了上述2021年度有望改变指南及临床实践的胃癌诊疗领域重磅研究进展。他表示，2021年胃癌领域获得众多的研究进展，也带来了更多的挑战。期待随着未来相关研究的进一步深入，更多患者能够从中获益。
彭智教授的精彩盘点结束后，北京大学肿瘤医院张小田教授、中山大学肿瘤防治中心王风华教授、中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授，就本年度胃癌诊疗领域进展带来的机遇与挑战相关话题进行了热烈的讨论。张小田教授表示：“2021年对于胃癌诊疗领域是不平凡的一年，众多重磅研究成果的公布不仅为我们带来了更多的希望，也带来了更多的选择和挑战。而伴随着最新研究数据的公布以及治疗策略的更新，更多的问题值得进一步讨论。”
2021年度进展对临床实践产生哪些影响和改变？哪些研究最具潜力？
王风华教授表示，2021年度对于胃癌领域而言可谓异彩纷呈。伴随着众多研究结果的公布，成熟可靠的研究数据、即将在国内获批的药物及适应症，都有可能会对未来的我国的临床实践产生影响。
首先，在化疗药物方面，王风华教授表示，基于RESOLVE研究数据的公布，标志着我国胃癌诊疗领域对围手术期化疗，特别是新辅助治疗价值的认可。在《2021 CSCO胃癌诊疗指南》中，已经Ⅰ级推荐将SOX方案用于局部进展期胃癌患者围手术期新辅助及辅助化疗。与此同时，依托优秀的研究数据和临床指南的支撑，向临床医生普及和推广围手术期特别是新辅助治疗阶段药物治疗的重要性非常关键。
同时，免疫治疗的进展也是胃癌领域非常值得期待的成果。今年公布的相关研究数据，进一步明确了针对晚期胃癌不论PD-L1表达水平如何，免疫联合化疗的重要性。而对于PD-L1表达检测相关问题，王风华教授表示，从今年公布的相关研究可以看到PD-L1作为一种评估疗效、筛选获益人群的指标非常重要。而如何进一步规范检测手段，提升PD-L1检测的准确性尚需要进一步探索。
对于靶向抗血管生成药物的应用，王风华教授表示，雷莫西尤单抗已在国外上市多年。RAINBOW-Asia作为RAINBOW研究的桥接试验，再次印证了其在我国人群中的疗效与安全性。目前，随着免疫治疗跻身胃癌一线治疗行列，未来的研究将更加关注抗血管生成药物与免疫治疗联合，对免疫微环境的调节作用，能否带来进一步的获益。
2021年度进展对未来的临床研究的影响？胃癌一线治疗进步空间有多大？
曲秀娟教授表示，基于目前胃癌领域的蓬勃发展，免疫治疗也已跻身一线标准治疗，这无疑将进一步延长患者生存获益。关于未来的临床研究设计，首先还是应当进一步细化和优选入组人群。根据入组患者不同的情况，再尝试不同的治疗方案或基于全新靶点进行治疗。
第二，近年来在晚期胃癌后线治疗中，很多药物临床研究获得成功，如何将这些疗效良好，安全可靠的治疗药物前移。使其在围手术期发挥作用，快速缩瘤进一步提升手术效果，甚至实现不可切除肿瘤向可切除肿瘤转化，这将是未来研究的热点。同时，疗效良好的药物前移，用于围手术期也必将进一步带来患者的生存获益。
第三，关于RAINBOW-Asia研究数据的公布，其意义不仅在于在我国人群中再现了RAINBOW研究的结果，更在于随着免疫进入了胃癌标准一线治疗，雷莫西尤单抗运用于经过化疗+PD-1免疫治疗失败的患者，能否得到更好的临床获益，值得期待。
关于在可期待的未来，对胃癌诊疗领域的展望。彭智教授表示，未来胃癌诊疗方面的进展首先应当围绕着个体化、精准化的要求，依托生物标志物进一步优选治疗的获益人群，实现“一人一策”的个性化治疗。而要实现治疗的“精准化”，新技术、新靶点的发现与挖掘必不可少，这也将进一步拓展胃癌诊疗的手段。其次，ADC类药物的广泛研究运用，也将为胃癌治疗提供思路。未来，必将会有更多联合治疗策略的探索与发现，抗血管生成药物联合免疫、双免联合等等都是值得期待的研究方向。
2021年度胃癌诊疗领域可谓全面开花，研究进展丰富多样。而在精准治疗时代对于未来胃癌诊疗领域的发展。张小田教授表示：“首先，今年以RESOLVE研究为代表的胃癌围手术期治疗模式探索，连同FLOT4-Alo研究、PRODIGY研究一道，共同奠定了胃癌围手术期的治疗模式。未来2-3年，还会有多项相关RCT研究数据公布，我们将会看到HER-2、MSI-H/dMMR、PD-L1表达等等具有不同靶点的胃癌人群各自围手术期的治疗策略有何不同，它将深远的影响整个胃癌治疗策略，意义重大。”
“第二，‘精准’将是未来胃癌诊疗领域的关键词。随着肿瘤检测技术的发展，未来多靶点、多维度、多标准的筛选治疗获益人群将成为可能。这不仅能够改变未来临床研究的思路，更能够走入临床，实现精准化、个性化的治疗策略提升。
“第三，我国地大物博，幅员辽阔。不同地区，不同医疗机构之间广泛存在着疾病诊疗水平的差异。在后疫情时代，数字化诊疗的发展有可能帮我们弥合这种差异。依托数字化诊疗技术，大型综合医疗机构有必要也有义务帮助基层医院实现肿瘤疾病诊疗规范化、现代化。从而在整体层面上提升我国胃癌诊疗水平。”
[1] Xiaotian Zhang.Han Liang. Ziyu Li. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol.2021 Aug;22(8):1081-1092.doi: 10.1016/S1470-2045(21)00297-7. Epub 2021 Jul 9.
[2] Zhi Peng. Tianshu Liu. Jia Wei. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond).2021 Nov;41(11):1173-1182.doi: 10.1002/cac2.12214. Epub 2021 Oct 19.
[3] Yelena Y Janjigian. Akihito Kawazoe. Patricio Yañez. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. 2021 Dec 15.doi: 10.1038/s41586-021-04161-3.Online ahead of print.
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