当前位置: 首页前沿资讯正文

愈见大咖·储天晴:EGFR突变肺癌患者耐药后该怎么办?

|2022年12月13日| 浏览:5252

GUIDE

导读

毫无疑问,肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症。目前,非小细胞肺癌患者可以选择的治疗方案很多,根据是否有敏感基因突变,可以简单分为两类:

  • ○ 有敏感基因突变:可使用多种靶向药,有效率高,副作用小,但最终会耐药;

  • ○ 无敏感基因突变:可使用免疫治疗+化疗,比单独化疗效果好,部分患者能够长期生存。

对使用靶向药的患者来说,最担心的就是“靶向药耐药后该怎么办”?以前基本只有化疗方案可供选择,有效率低、副作用也大。不过,随着这几年免疫治疗药物的发展,这类患者将会有更多更好的选择,在提高疗效的基础上并不增加副作用,实现(靶向药)与熊掌(免疫药物)兼得

 

今天,我们非常荣幸的采访到了上海市胸科医院的储天晴教授,给肺癌患者讲解一下“EGFR突变患者耐药后到底该怎么办”


储教授在肺癌靶向治疗和免疫治疗方面都有着非常丰富的临床经验,参与编纂和发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》,相信会给广大咚友带来最前沿和最科学的信息。

 

储天晴教授专访(部分精彩内容节选)

85

储天晴 教授

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科,主任医师

门诊时间:周一下午;周三全天
门诊地点:上海交通大学附属胸科医院 呼吸内科

中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员
世界华人肿瘤医师协会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长
上海市抗癌协会转化医学专委会常委
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人

 

靶向治疗为什么会耐药呢?

耐药后怎么办?

Q

目前我国肺癌靶向治疗的主要靶点和药物包括哪些?

A

肺癌治疗已经进入精准医疗时代,根据基因检测的结果,多种分子亚型的肺癌患者有机会使用靶向药,精准打击肿瘤细胞。目前,我国肺癌靶向治疗的主要靶点包括:
(1)EGFR突变:这是我国肺癌患者最普遍的靶点,约50%的肺腺癌患者具有EGFR突变(国外的突变比例只有约10%)。针对EGFR靶点的药物包括第一代、第二代和第三代靶向药物(如吉非替尼/奥希替尼等),大家都比较熟悉;

(2)ALK融合:发生率约5-10%,也有第一代、第二代和第三代药物(克唑替尼、赛瑞替尼、阿来替尼等),由于ALK靶点发生率低、药物疗效非常持久,很多患者都能活7-8年,故又被称为“钻石突变”;

(3)KRAS突变:发生频率约8-10%,近几年出现了针对G12C突变的靶向药,比如大家熟知的AMG510(索托雷塞)已经被FDA批准用于KRAS G12C突变肺癌的治疗,有效时间约6.5个月。国内外还有多个针对KRAS突变药物的临床试验正在进行中,我们非常期待更好的KRAS靶点药物出现;

(4)罕见靶点:指一些发生率极低但依然有靶向药可用的靶点,包括ROS1融合、RET融合、BRAF突变、MET14外显子跳突/扩增等。

Q

这几年,肿瘤免疫治疗取得重要进展,以肺癌突变最多的EGFR为例,患者可以使用免疫治疗药物吗?

A

EGFR突变肺癌患者并非是免疫治疗绝缘体,但需要在正确的时候使用免疫治疗药物。

首先,EGFR突变患者首选药物仍是靶向药,因为它起效快、疗效持久,患者获益很大;不能首选免疫治疗药物,因为多个临床试验都证实:EGFR突变患者首选免疫或者免疫+靶向药,只会增加副作用,疗效没有增加。原因是这类患者的PD-L1表达低、肿瘤突变负荷(TMB)也低,整个免疫微环境是排斥免疫治疗的,效果当然不好。但是,当患者用了靶向药,后续耐药之后,肿瘤微环境会发生改变,PD-L1上调、TMB增加,这时候可以考虑使用免疫治疗。

近几年,EGFR突变耐药患者使用免疫治疗有了很多重要的新进展,我们研究团队联合国内多位肺癌专家共同发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》,我是参与者之一。这个《共识》的结论就是:EGFR突变的初治患者,不推荐免疫治疗;EGFR突变靶向耐药且广泛进展的患者,在排除靶向治疗机会后可以考虑尝试使用免疫治疗。

Q

看起来靶向药耐药是非常重要的治疗决策时间点。请问为什么靶向药大部分都会耐药,耐药的原因是什么?

A

靶向药有效率高,副作用也小,但最终大部分都会耐药,本质原因是肿瘤细胞的异质性。肿瘤其实是一群“不听话”的细胞,它们会侵袭性生长,把周围正常组织“吃掉”。肿瘤细胞有很强的异质性:有的细胞恶性程度高,有的相对温和;有的对某种药物敏感,有的不敏感。所以,肿瘤就是由一群“不听话、异质性”的细胞组成。

肿瘤耐药分为原发性耐药和获得性耐药。

原发性耐药指的是药物不能控制肿瘤细胞生长,用了药之后还会继续长大,原因是大部分肿瘤细胞都对药物不敏感,该怎么长还是怎么长,杀不死它们;

获得性耐药指的是药物刚开始可以让肿瘤缩小,但是后来控制不住了,原因就是药物刚开始把敏感细胞杀死,而不敏感细胞逐渐积累,最终星星之火成了燎原之势。使用靶向药就相当于除了杂草但是没有除根,过了一段时间,杂草又长起来了,而且新长出来的杂草保留了更加顽强的基因,导致更难清除。以EGFR药物为例,一般一代药的耐药时间是1年左右,三代药物的耐药时间一般是1.5-2年。

Q

为什么EGFR突变患者耐药后就可以使用免疫治疗呢?

A

主要还是肿瘤微环境的原因。对于EGFR突变的初治患者,多个临床试验已经发现免疫治疗效果不佳而且副作用大,原因是这部分患者的免疫微环境对免疫治疗不友好,就像荒漠中是没有水的,种了种子也没用,没法发芽。

当患者用了靶向药把敏感细胞杀死,耐药细胞长起来以后,这些细胞会产生新的免疫微环境,比如PD-L1表达量增加、TMB增加、免疫浸润细胞增加、新生抗原增加,这种微环境会更适合免疫治疗,就像荒漠中有了水源,有了种子就可能长成一片绿洲。

Q

那么EGFR突变患者耐药后,是不是可以直接选择进行免疫治疗呢?

A

EGFR突变患者耐药后,需要根据具体情况具体分析。


(1)局部进展:指的是全身肿瘤并没有全部长大,只有局部长大,比如脑部肿瘤增大,这说明这个药物对全身肿瘤控制很好,只有特定部位不行,我们科学进行局部治疗,比如对于脑部肿瘤可以进行放疗或者手术治疗,并不需要停用靶向药。

(2)全身进展:指的是全身多处肿瘤都变大,这说明药物不能控制肿瘤了,我们首先需要进行活检,明确耐药的原因,患者可以取耐药组织进行基因测序(如果组织不好取,可以取血液),约20%的患者会出现耐药突变,比如C787S或Met扩增等,这些患者可以针对性的使用靶向药继续治疗,见效快;如果没有用药靶点,患者在充分知情同意的情况下,主治医生可以根据实际临床情况进行免疫治疗。

免疫治疗方案这么多

患者有哪些选择?

Q

免疫治疗可以说是给缺乏有效治疗手段的EGFR突变耐药患者的一根救命稻草。在免疫治疗的具体方案上,临床上都进行了哪些探索?

A

我们尝试了很多模式,效果不尽相同。


首先是免疫单药模式,即单独使用免疫治疗药物,我们发现除非患者PD-L1高表达,否则效果都很差

其次是免疫+化疗的模式,不同的临床试验有不同的效果,但大家的共识是免疫+双药化疗的三药联合模式,以及免疫+双药化疗+抗血管生成药物的四药联合模式都是比较理想的治疗方案;四药方案目前有三期临床试验,疗效确切但副作用相对较大,患者可能无法耐受不良反应而停药;三药方案现有研究疗效数据比较理想,也更安全。

最后,我们也研究了免疫+抗血管生成药物的两药联合模式,疗效获益有限。

所以,目前来看,我们有多种联合治疗的方式在探索,其中三药和四药的联合方式探索较多,也比较成熟,有大型的三期临床试验支持,但需要平衡疗效和副作用。

Q

看起来目前三药方案在平衡疗效和副作用上比较理想,能具体介绍下相关数据吗?

A

三药联合方案有很多探索,效果也不错。我们团队近两年来进行了替雷利珠单抗联合含铂双药化疗在EGFR-TKI耐药患者的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究,看到了非常惊艳的临床结果:

1)客观缓解率(ORR)达到了57%,也就是肿瘤缩小30%以上的患者比例接近60%;

2)疾病控制率87%,说明绝大部分患者的肿瘤都得到了很好的控制;

3)中位无疾病进展时间(PFS)达到7.6个月,这对EGFR-TKI耐药的患者来说疗效相当不错,已经达到了免疫治疗用在驱动基因野生型一线治疗的高度;

4)安全性好、不良反应少,常见不良反应还是跟化疗药有关系,加了替雷利珠单抗并没有增加太多的不良反应。

因此,这个三药组合方案,在耐受性提升的基础上,疗效也非常不错,我们对这个非常有信心,也看到了比较好的前景。

Q

除了刚才介绍的几个方案,我们还在探索哪些免疫治疗创新方案吗?

A

四药联合的方案,疗效非常不错,但是副作用相对比较大。所以,目前大家都在探索多种新型联合治疗方案,就是在四药的基础上进行配伍搭配,寻找更优的组合。我们团队将四药方案中的铂类化疗药去掉,同时使用了低剂量的贝伐珠单抗,形成了替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+低剂量贝伐珠单抗的新型三药联合方案,我们预计这种方案的不良反应更小,因为去掉了卡铂并使用低剂量贝伐,目前该方案正在临床入组中,免疫、化疗、抗血管三管齐下,让我们非常期待疗效。


其他研究团队也在进行多种探索,比如PD-1抗体+阿帕替尼,也有团队把阿帕替尼换成安罗替尼,还有的团队会加入LAG3抗体或者癌症疫苗等。我相信随着更多临床数据的披露,EGFR耐药患者将来会有更优的免疫治疗联合方案,大家可以期待一下。

Q

您在临床一线工作,有没有什么EGFR耐药患者使用免疫治疗印象比较深刻的病例可以给我们分享一下?

A

我有一位患者让我印象深刻,由于特殊原因,我们医院前段时间处于封控阶段,这位患者每天都会问我“啥时候可以出院”。这位患者是一位EGFR非经典突变,我们给她用了阿法替尼,使用了19个月的时候出现了耐药,出现了脑转移和骨转移,患者都没法走路了。


当时没有其它更好的选择,签署了知情同意书,要入组我们前面介绍的替雷利珠单抗联合化疗的Ⅱ期临床试验。但是,非常不幸的是,在入组检查中患者出现了脑转移的症状,当时为了给患者争取用药机会,我们也跟百济神州公司进行了沟通,希望给患者一次机会,可以使用三药方案进行治疗。

她用了第一个疗程之后,出现了比较严重的贫血,我们积极对症治疗,帮她度过难关。再过一个月,我们发现她能走路了,但是因为化疗掉头发了。后来的每个月,我们发现这位患者的状态都在逐渐变好,最后她的疾病得到了很好的控制,丢掉了拐杖,也长出来了乌黑的头发。

这位患者是我们EGFR突变靶向耐药患者使用免疫治疗的一个缩影,希望大家耐药后也不要灰心,一定要找专业的医生进行科学的治疗,会有柳暗花明又一村的希望和奇迹。

患者必读的暖心建议

Q

我们知道靶向药物的不良反应比较明确,而免疫治疗不良反应各有不同。EGFR突变患者接受免疫联合治疗需要注意哪些副作用?有哪些注意事项?

A

EGFR突变患者耐药后,使用免疫治疗的时候需要注意以下几点:


(1)洗脱期。靶向药和免疫治疗药物离得太近,容易有副作用,比如奥希替尼联合免疫治疗,容易导致间质性肺炎。所以,在靶向药耐药后,需要根据药物在体内的半衰期(一般1-2周)确定洗脱期,让体内的靶向药物逐渐代谢完,避免和后续使用的免疫治疗药物在用药时间上出现重合,导致不良反应。一般要等过了靶向药物的洗脱期之后再使用免疫治疗药物。

(2)免疫治疗有免疫相关不良反应。免疫治疗相关不良反应是全身性的,而且不同患者表现可能完全不一样,无法预料,有的是肺炎,有的是皮疹,还有的是内分泌问题。不过,大部分免疫不良反应都是轻微的,大家不必太担心。如果在用药期间出现了不舒服的症状,一定及时找主治医生,让他们帮你治疗,一般1-2级的不太需要处理,3-4级需要处理,有时候需要联系相关科室进行会诊,比如免疫性肝炎联系消化科、内分泌相关的问题联系内分泌科。

(3)患者自身基础病。如果患者本身有自身免疫疾病、合并感染或间质性肺炎等,在使用免疫治疗的时候尤其需要注意,主动向主治医生告知病史,医生会根据综合的情况评估后续的治疗选择。

Q

我们平台上很多EGRF突变患者正在吃靶向药,他们很担心会耐药。对这些患者,您有什么建议吗?

A

我作为医生非常理解患者的焦虑心情,虽然无法感同身受,但从医生的角度,我给大家以下建议:


(1)不要过度担心。能吃靶向药,本身已经是肺癌患者中的“幸运儿”了,靶向药的疗效这么好,维持的时间也很长,不要给自己过多的压力。

(2)定期检查和监控。这一点说起来容易做起来难,患者最好2-3个月进行一次复查,包括胸部CT、腹部超声(检查肝肾胰脾等),还应该每年做一次脑部增强核磁共振,如果是脑转移患者应该半年做一次,同时搭配肿瘤标志物,做到早发现早治疗。

(3)耐药了也有很多机会。耐药之后,需要先区分是局部进展还是广泛进展,广泛进展需要进行基因检测,这里需要注意选择的医院要有比较好的基因检测能力,比如我们医院,如果医院没有这个能力就需要找靠谱的检测公司。如果能找到药物靶点,就可以继续使用靶向药;如果没有靶点,可以考虑三药或者四药的联合治疗方案;如果都不行,还可以考虑去大医院看看有没有新药的临床试验,这是一个很好的机会,使用的药物都是外面买不到的。

所以,EGFR耐药患者还是会有很多武器和很多机会的,大家一定要从心理上放松,科学的使用这些武器。如果特别紧张的时候,可以去找医生聊一聊,大部分时候就会发现是自己多虑了,没有那么可怕,我们医生也会成为大家坚实的后盾,一起努力战胜病魔!

 


PS. 如果你正在寻找新药临床项目,欢迎扫码添加微信咨询,帮你少走冤枉路,不花冤枉钱,也欢迎转发给身边其他病友~

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 咚咚肿瘤科 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
打破肝细胞癌免疫耐药!抗Δ42PD-1抗体有望为免疫治疗新星
上一篇

打破肝细胞癌免疫耐药!抗Δ42PD-1抗体有望为免疫治疗新星

亿里挑一!科学家发现「超级抗癌斗士」:身患12种肿瘤,她进化出「抗癌超能力」,或可帮助人类实现抗癌技术大突破!
下一篇

亿里挑一!科学家发现「超级抗癌斗士」:身患12种肿瘤,她进化出「抗癌超能力」,或可帮助人类实现抗癌技术大突破!

阅读相关文章
最新医生问答