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万物皆有裂痕,那是光照进来的地方:PD-1抑制剂照亮dMMR患者新生

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现代人对于癌症已经越来越不陌生,2018年初公布的2014年中国癌症数据显示,我国癌症新发病例380万例,死亡病例230万例,等于说,平均每分钟都有7人确诊癌症,4人死于癌症[1]

 

值得欣慰的是,食管癌、胃癌、肝癌等发病率呈下降趋势,但是,肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌等发达国家常见癌种的发病率不断上升。肠癌已经成为东部沿海城市的主要死亡威胁之一。

 

其中,有一部分特殊的dMMR/MSI-H肠癌患者,对于常规治疗用药效果一般,而且晚期进展很快,没有很好的治疗手段可以控制,直到PD-1抑制剂的面世并于2017年正式应用于dMMR/MSI-H实体瘤的治疗。

 

但是,适应证要求是已经化疗无效的晚期癌症患者。这时候,患者体能已经很差了,虽然有效率40%左右已经远超其他常规治疗,但是,有没有可能让这些患者可以在体能更好的时候早点用药,让药物有效率更高,甚至让患者不再复发?

 

中山大学附属肿瘤医院徐瑞华院长和潘志忠主任领衔的结直肠癌团队提出了这个大胆的想法,并且付诸行动,准备开展一个特殊的临床试验,让已经局部进展不适合马上手术的dMMR/MSI-H直肠癌患者,直接使用PD-1抑制剂或者PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂。有需要的患者可以联系中肿,积极入组。

 

这个临床试验可以说前所未有也备受患者期待,为此我们特意采访了该团队的陈功教授,为我们详细介绍了肠癌方面免疫治疗的应用和发展。

 

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现在癌症的发病率不断升高,肠癌方面有什么变化吗?

陈功教授:全球范围内,恶性肿瘤的发病率前三名分别是肺癌、乳腺癌和肠癌,死亡率前三名分别是肺癌、肠癌和胃癌。现在我国肠癌的发病率和死亡率还没到前三,大概在四五位,不过大城市比如北上广深,肠癌已经是仅次于肺癌的重大威胁。在严格执行戒烟的香港,肠癌已经超过肺癌成为头号癌症杀手。

 

一部分的肠癌具有家族遗传性,而且现代都市人久坐、高脂饮食这类不良生活方式也增加了患癌风险。

 

图片来自《中国癌症数据深度调查:大数据终结流言恐慌!》

 

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哪些肠癌会有遗传的可能呢,有这方面的预防性早筛吗?

陈功教授:我先说一下肠癌的基本治疗,现在还是以手术为主。能手术的先考虑手术,不能手术的我们会用放化疗靶向等常规手段控制肿瘤,争取手术机会。手术后我们一般会用氟尿嘧啶类药物做个辅助治疗,大部分患者效果都是不错的。但是,有部分肠癌患者很特别,用氟尿嘧啶类药物基本无效。

 

使用氟尿嘧啶类药物难以受益就是dMMR患者,dMMR即错配修复缺陷型(deficient Mismatch Repair),因为不能正常地修复DNA复制错误,累积有更多的DNA突变,导致微卫星不稳定(MSI)的发生,和MSI-H重叠率很高。一般dMMR和MSI-H两者可认为基本等同。这类患者对免疫治疗响应更好;而且对氟尿嘧啶类药物无效,使用其他常规治疗也不理想;其中还有一部分dMMR患者具有非常明显的家族聚集性,又叫林奇综合征,大概占三分之一[2]。

 

图片来自《Microsatellite Instability as a Biomarkerfor PD-1 Blockade》

 

 

肠癌免疫组化常见类型和适合疗法

 

2011年,我们中肿开始普及MMR/MSI检测,希望能筛选不适合使用氟尿嘧啶类药物的患者,而且建议有家族病史的直系亲属做早筛或者预防性切除(林奇综合征的家族女性患子宫内膜癌的风险很高)。早期(I/II期)dMMR肠癌,预后很好,而且对氟尿嘧啶类药物治疗无效,因此,术后也就不需要治疗了。而晚期dMMR肠癌,当时也没有特别好的治疗方法。

 

2016年的时候,国外PD-1抑制剂已经上市了,我们也知道了dMMR/MSI-H患者对这种新疗法响应非常好。2017年5月24日,FDA正式批准PD-1抑制剂用于常规治疗无效的dMMR/MSI-H患者治疗。

 

3

所以说之前PD-1抑制剂没上市的话,晚期肠癌dMMR患者基本没有特别有效的治疗,能详细介绍下上面提到的PD-1抑制剂/CTLA-4抑制剂等免疫治疗吗?现在免疫治疗特别火,大部分患者都很关心。

陈功教授:PD-1/CTLA-4抑制剂都是我们现在比较熟悉的肿瘤免疫逃逸通路,使用抑制剂可以阻断通路避免肿瘤的免疫逃逸,促使免疫系统杀伤肿瘤细胞,而且这个是持续性的,也是PD-1抑制剂特别吸引人的地方。因为PD-1抑制剂在肠癌方面的应用比较晚,我用肺癌方面使用PD-1抑制剂的疗效说明一下。

 

图片来自https://www.keytruda.com/hcp/

 

可以看到使用PD-1抑制剂的患者生存曲线更加平缓,说明有一部分患者可以使用PD-1抑制剂长期获益,有希望达到临床治愈,也就是五年都不复发,超过五年我们通常认为复发的风险已经很低了,基本可以算治愈了。不过现在PD-1抑制剂在dMMR肠癌没有使用五年这么久的数据,我们非常期待看到这类患者使用PD-1抑制剂后持续有效的好消息。

 

4

现在dMMR患者已经有了新疗法和希望,pMMR患者是完全不能用PD-1抑制剂治疗吗?

陈功教授:现有的研究数据表明,MSS晚期肠癌使用PD-1抑制剂等免疫治疗后,基本没有带来生存期的好转,尽管安全性上没有问题。但是你花了钱用了这个新药,不便宜,最后还是无效进展,我认为患者没必要这么用药。如果患者家庭经济条件还行,我会建议他们去查一下TMB和POLE。之前有研究发现MSI-H中83%也是TMB-H,而且也有部分MSI-H患者使用PD-1抑制剂效果一般,问题可能就在TMB上面[3]。POLE也是一个很神奇的基因,我们医院这边见过一个子宫内膜癌有POLE突变,微卫星稳定的患者还是用了PD-1抑制剂,效果非常好。现在我们对免疫治疗的了解还是比较有限的,后面关于PD-1抑制剂疗效的生物标志物预测可能是一种组合式的。

 

图片来自《Analysis of 100,000 human cancer genomesreveals the landscape of tumor mutational burden》

 

TMB(Tumor Mutation Burden)即肿瘤突变负荷,如果肿瘤突变较多,负荷较高,则免疫原性更强,被称为“热肿瘤”,适合PD-1抑制剂等免疫治疗。

 

5

既然现在有了新疗法,陈教授您这边有dMMR患者使用PD-1抑制剂治疗效果特别好的吗?

陈功教授:我说下我这边三个特别有代表性的患者例子吧。

 

第一个患者他是2015年圣诞节前后确诊的直肠癌,28岁左右,给我电话说:“陈主任你还记得我吗,你给我爷爷我爸和我叔叔都做过手术的,你当时推荐我早做筛查我不听,现在轮到我了。”他家是典型的林奇综合征,他的爷爷、父亲和叔叔都是右半结肠癌,我做的手术。他希望我能给他手术,我联系了他当地的主治医生,主治医生认为他的情况当时无法手术。我就让他直接转院过来这边详细做个检查,确实情况很复杂,属于局部晚期的直肠癌,当时已经不适合手术,按照国际标准,只能先试试同步放化疗,看能不能控制住后让肿瘤缩小,才有手术机会。然后做了治疗,一点效果没有,肿瘤还在变大,都堵塞肠道了,只好先做个造口缓缓,然后继续化疗,然后肿瘤快速发展,穿孔,根本没机会再做手术,那时还不知道有PD-1抑制剂免疫治疗,患者从确诊到去世,也就16个月,非常快。

 

第二个患者更小了,才21岁,是个在校大学生。也是一个局部无法手术的直肠癌,2017年1月确诊,所以一开始不能直接手术要放化疗时,家长不太愿意,觉得放疗就损伤生育功能了。那就先用化疗,不过四个疗程的标准化疗根本无效,这时家长也觉得不行了,保命重要,开始同步放化疗。不过效果还是很差,只能勉强手术,手术也算很成功,把肿瘤连同受侵犯的精囊腺一同切除,肉眼下肿瘤完全切除干净了。可没想到术后才5个月,肿瘤就在盆腔里广泛复发,这时候我们已经知道dMMR患者使用PD-1抑制剂效果很不错,也和患者及其亲属讨论过,不过他们经济压力很大,无法承受。正好我也知道北京有地方正在招募做过化疗的dMMR患者,就推荐他去试试。但是他去北京的时候肿瘤不断进展,已经大到长出了肛门,局部皮肤溃烂感染,临床研究暂时无法入组,本希望回当地医院局部控制一下感染情况再考虑入组,患者不幸在2018年七月去世了。

 

第三个患者是个幸运儿,确诊时22岁,因为阑尾炎在当地急诊手术,切下阑尾化验才发现是回盲部癌伴发阑尾炎。患者的父亲也是肠癌,37岁时因为治疗无效去世。然后患者转到我们医院本来打算再次手术根治切除肿瘤,但做CT发现癌细胞已经扩散到腹膜后淋巴结,暂时没有手术机会了。考虑肿瘤发展迅速,患者又年轻,我们用了最强烈联合方案氟尿嘧啶类药物+奥沙利铂+伊立替康,再加上抗血管生成靶向药物安潍汀,遗憾还是无效,无法控制肿瘤,很快出现了肠梗阻。此时本来要打算手术解除梗阻,但我们担心患者会因此而加速肿瘤进展,考虑到他是dMMR肿瘤,我就劝说他去香港买药来尝试免疫治疗。因为这个患者单亲家庭,母亲为了孩子生病四处借钱筹钱很努力,决定试试PD-1抑制剂治疗,去香港购买了进口的PD-1抑制剂。我们还是担心PD-1抑制剂是否能足够,所以化疗药氟尿嘧啶类药物和奥沙利铂还是没停,联合应用。效果非常惊人,两疗程后基本已经病情稳定控制住了,肠梗阻缓解,腹痛消失,肿瘤标志物开始大幅度下降,现在已经用了6次了,患者就像个正常人,CT显示肿瘤已经明显缩小,肿瘤标志物也完成正常了,生物治疗专家张晓实教授认为免疫治疗已经足够了,上周我们医院大肠癌MDT团队讨论了他的治疗方案,决定春节后由我来给他实施手术治疗。我们希望这个幸运的孩子能在神奇的免疫治疗帮助下战胜癌魔!

 

这三个我亲身经历的鲜活例子,让我感慨万千,结合全球最新的免疫治疗研究数据,让我们相信dMMR肠癌这群特殊的患者,应该去寻找特殊的治疗方法。这就是在我们徐院长牵头下要在我院开展该临床研究的主要原因。这三个例子还有一个共同点,那就是患者都很年轻,基本都有肠癌家族史,诊断时都偏晚期,就因为年轻而几乎没想到会患肠癌。所以,我们再次呼吁肠癌筛查的重要性,尤其是有相关家族史的患者。

 

6

之前没有PD-1抑制剂很痛苦,现在有了PD-1抑制剂用不起也很痛苦,国产PD-1抑制剂会更贴近我们国情吗?或者还有其他渠道比如上面说的临床试验免费用药?

 

陈功教授:现在两种进口PD-1抑制剂都已经在国内上市了,不算赠药一年费用大概是三十万,城市家庭还是需要咬咬牙才能拿出来,农村家庭就更难了。目前已经有两种国产PD-1抑制剂上市了,其中信达生物的信迪利单抗是具有全球知识专利的创新PD-1抑制剂,第一个获批的适应证的临床ORR高达80.4%,安全性也与同类药物相似。随着多个癌种的临床试验的同步推进,相信能够为癌症患者带来更多用得起的PD-1抑制剂治疗选择。

 

我上面推荐的临床试验是针对化疗无效后的dMMR患者,因为这个是FDA批准的doo适应证。而且在其他癌种方面,PD-1抑制剂越用越早,效果也是很明显的。从我的观察来看,dMMR患者使用常规治疗都获益有限,包括化疗、放疗、靶向,如果能更早用上PD-1抑制剂还是更有利的。

 

我们医院现在计划启动了一项二期临床试验,主要招募dMMR肠癌患者,一部分单用PD-1抑制剂,一部分使用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂,这个组合在ESMO也有很漂亮的数据。

 

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PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂这种双免疫治疗副作用较大,如何平衡疗效和副作用之间的关系?

 

陈功教授:因为一开始CTLA-4抑制剂这个剂量用的特别大,3mg/kg/三周,后面慢慢研究琢磨把剂量调小,间隔时间拉长,1mg/kg/六周会比较适合,也能发挥疗效。

 

PD-1抑制剂早些时候也是用得很谨慎,因为大家对免疫相关副作用都不了解,现在我们医生也是每天学习,看文献学习别人的经验,医院也用得多了,知道怎么处理了,对于联合后的副作用处理也是比较有把握。联合后可以把之前肠癌dMMR患者40%左右的有效率提高到50%以上,如果副作用增加不多的情况下,联合用药提高的有效率还是非常激动人心的。

 


参考文献:

[1] 陈万青, 李贺, 孙可欣, 等. 2014年中国恶性肿瘤发病和死亡分析 [J] . 中华肿瘤杂志,2018,40(1 ): 5-13. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2018.01.002

[2] DudleyJ C , Lin M T , Le D T , et al. Microsatellite Instability as a Biomarker forPD-1 Blockade[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(4):813-820.

[3] Chalmers Z R, Connelly C F, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden[J].Genome Medicine, 2017, 9(1).

 

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