免疫治疗给癌症患者带来了新的希望，甚至一些晚期患者也能通过免疫治疗实现临床治愈。但伴随而来的还有一个幸福的烦恼——什么时候可以停药？停药后会不会复发？ 最近MD安德森癌症中心发布的一组数据可以成为各位免疫治疗停药患者的定心丸。这一研究纳入了64位因不良反应或用满两年而停止免疫治疗的dMMR/MSI-H结直肠癌患者，自停药之日起中位随访22.6个月，数据截止时： 88%的患者仍未出现疾病进展，中位无进展生存期53.9个月； 其中一位患者仅接受1.3个月免疫治疗就因不良反应停药，停药14个月后也未复发或进展； 进展的8名患者有7人重新开始免疫治疗，疾病全部得到控制。 dMMR/MSI-H结直肠癌是一类较为特殊的结直肠癌，肿瘤突变负荷高，免疫细胞浸润充分，特别适合免疫治疗。 在III期临床试验KEYNOTE-177中，接受K药治疗的晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者大约有一半以上无进展生存期超过了两年。其它dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗临床试验大多也实现了类似的长期疾病控制。 而目前接受免疫治疗并持久获益的dMMR/MSI-H结直肠癌患者，大多也都会在2年的时候停止治疗。2年的治疗是否足够？停药后肿瘤会不会复发？这些都没有明确的答案。 为了解答这个问题，MD安德森癌症中心对64名免疫治疗后没有进展而停药的患者进行了研究。这些患者中，有48人是用满了2年免疫治疗而停药，16人是因为不良反应停药。他们使用的免疫治疗种类包括PD-(L)1单药治疗（48人）和PD-(L)1+CTLA-4双免疫治疗（16人）。 停药前，这些患者中位接受了17.6个月的免疫治疗，其中因不良反应停药的患者中位接受7.2个月的治疗。而在停药时，有28名患者实现了影像学上的完全缓解，另外36人则病情稳定或部分缓解。 自停止免疫治疗中位随访22.6个月后，全部64位患者中有56人（88%）仍未疾病进展。出现进展的8名患者有7人是用满2年停药，1人因不良反应停药。停药原因与是否复发并没有显著关联。 88%的患者没有复发，复发风险与停药原因无关 在研究中还有一名仅接受1.3个月免疫治疗后就因不良反应停药的患者，停药时肿瘤有所缓解但并未消失，在停药14个月后也依然没有再次进展。而出现疾病进展的8名患者中，有7人再次接受了免疫治疗，疾病全部得到控制。 根据研究人员统计，全部64位患者的整体中位无进展生存期将达到惊人的53.9个月，1年、2年和3年无进展生存率分别估计为98%、91%和84%。一直到数据截止时，整个队列有2人死亡，其中1人并非死于癌症，总生存期数据尚无法估计。 64位患者整体中位PFS达53.9个月，中位OS尚未达到 进一步的分析还发现，KRAS/NRAS突变、BRAFV600E突变、肝转移、腹膜转移和远处淋巴结转移与停药后的复发风险无显著关系，PD-(L)1单药治疗还是PD-(L)1+CTLA-4双免疫治疗也与是否复发无关，但肺转移则与停药后复发风险升高5.1倍相关。 研究人员强调，研究中大部分患者在停药时并没有实现影像学上的完全缓解，在停药后也没有复发。影像学上没有完全缓解的患者，如果通过免疫治疗实现了长期的疾病控制，或许也可以停药而不增加复发的风险。 参考文献： [1]. Simmons K, Thomas J V, Ludford K, et al. Sustained Disease Control in Immune Checkpoint Blockade Responders with Microsatellite Instability-high Colorectal Cancer after Treatment Termination[J]. Cancer Research Communications, 2023, 3(12): 2510-2517.
长期获益可以说是免疫治疗最吸引人的一个特点，哪怕是晚期癌症患者，在使用免疫治疗后依然有一定几率能够治愈。 那免疫治疗的长期获益有多长期？可以有50多个月。 最近MD安德森癌症中心和Sheba医疗中心联合进行的一项研究中，被纳入研究的153名dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者，整体的中位PFS达到了惊人的51.6个月。 而其中，女性患者、右侧结肠肿瘤患者、没有肝肺转移的患者，还要更容易获得长期获益。 dMMR/MSI-H结直肠癌是结直肠癌中较为特殊的一个类型，占比一般不到10%。但由于可以使用免疫治疗，这类患者的疗效往往要比其他类型的结直肠癌好不少。几项临床试验中，dMMR/MSI-H结直肠癌一线免疫治疗的ORR普遍都在40%以上，二线治疗也在30%以上。 不过临床试验毕竟和真实世界还存在一定差距，特别是体力状况较差，ECOG PS评分≥2的患者基本都被各项临床试验排除在外。在真实世界中，dMMR/MSI-H结直肠癌的免疫治疗效果如何呢？ 研究一共纳入了在MD安德森癌症中心和Sheba医疗中心接受免疫治疗的153位dMMR/MSI-H结直肠癌患者，中位年龄60岁，男性占52%，使用的免疫治疗方案包括K药或O药的单免疫治疗，以及O药+伊匹单抗的双免疫治疗。 中位随访26个月后，这153名患者整体的中位PFS达到51.6个月，超过4年；而中位OS更是达到94.5个月，接近6年。 其中42名患者（27.4%）实现完全缓解，47名患者（30.7%）部分缓解，客观缓解率达到58.1%。同时研究人员也发现了一些影响免疫治疗效果的因素。 153名患者的整体中位PFS达51.6个月 PART/1 免疫治疗药物 研究中使用O药的患者中位PFS为21.2个月，使用K药和O药|伊匹单抗的患者中位PFS均为达到。相比单免疫治疗，双免疫治疗并未显著降低患者疾病进展的风险，但O药+伊匹单抗相比O药单药，显著降低了58%的疾病进展或死亡风险。 PART/2 ECOG PS评分 ECOG PS评分反应了患者的体能状况，绝大多数临床试验都只纳入了评分为0~1，体能状况基本正常的患者。本次研究中，有15名ECOG PS评分为2~3的患者。相比评分为0~1的患者，他们疾病进展或死亡的风险并没有显著增加，但也存在增加的趋势。 PART/3 癌胚抗原（CEA）水平 CEA是提示肺腺癌和结直肠癌等消化道肿瘤的广谱肿瘤标志物。研究中发现，在开始免疫治疗前CEA水平正常的患者疗效更好，疾病进展或死亡风险较CEA升高的患者降低了55%。 PART/4 肿 瘤 转 移 肿瘤转移也是也是影响疗效的一个重要因素，发生转移的部位和数量均有影像。研究中，肝转移和肺转移分别会让患者疾病进展或死亡风险升高1.35倍和1.30倍，腹膜转移和淋巴结转移则无明显影响，而≥3个转移部位也会让疾病进展或死亡风险升高2.11倍。 PART/5 肿瘤原发部位 结肠癌可以分为左侧结肠癌和右侧结肠癌，两者存在一定差异，免疫治疗的效果也有不同。研究中，右侧原发的患者相比左侧，疾病进展或死亡风险降低44%。 PART/6 其 它 性别也是影像dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗效果的一个重要因素，研究中的男性患者相比女性患者，疾病进展或死亡风险升高67%。而dMMR/MSI-H结直肠癌中常见的BRAFV600E突变和RAS突变则均不会显著影响免疫治疗的效果，与转移部位等其它因素也没有交互作用。 在进一步的多变量分析中，肝转移和肺转移依然会显著增加患者疾病进展或死亡的风险，而其它因素的影像则不再显著。这两项或许也是决定dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗效果最关键的因素。 未来，如果全身的免疫治疗与针对肝转移灶、肺转移灶的局部治疗相结合，或许还能获得更好的免疫治疗效果，实现更长的中位PFS和中位OS。 参考文献： 1. Stemmer A, Margalit […]
结直肠癌有很多种，有高微卫星不稳定（MSI-H）适合免疫治疗的，有微卫星稳定（MSS）不适合免疫治疗的。但即使是MSI结直肠癌，如果携带了RAS突变，免疫治疗效果也不会很好。至于携带RAS突变的MSS结直肠癌，可以说是最难免疫治疗的一类结直肠癌了。 但这最难免疫治疗的一类结直肠癌如今也能免疫治疗了，使用的是度伐利尤单抗+替西木单抗+FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），双免疫+化疗的豪华5药组合[1]。 在最近公布的II期研究结果中，48位接受治疗的RAS突变MSS结直肠癌患者客观缓解率和疾病控制率分别达到64.5%和93.7%，中位无进展生存期（PFS）8.2个月。以往类似患者仅使用FOLFOX化疗时，中位PFS在5~6个月左右。 结直肠癌中，MSS患者占多数 RAS是最早被发现的癌基因之一，大约有40%的结直肠癌携带RAS基因的突变，而且RAS突变型的结直肠癌往往预后更差，生存期更短。近年来，虽然诞生了Sotorasib等KRAS靶向药，但在结直肠癌中却遭遇了滑铁卢，II期临床研究没能达到预期目标[2]。 而对于免疫治疗来说，RAS突变同样有着不小的负面影响。 研究显示，RAS突变的结直肠癌中，HLA分子表达和CD8+T细胞浸润均明显减少[3]。这也导致在MSI-H结直肠癌免疫治疗的临床试验中，只有RAS突变的患者没有获得明显获益[4]。 但对RAS突变引起的免疫抑制，其实我们早就有应对的办法，那就是化疗。结直肠癌中常用的FOLFOX化疗方案中，就有两个药物能给免疫治疗提供助力： ● 奥沙利铂是一种免疫原性的化疗药，可以增加肿瘤中的T细胞浸润[5]； ● 氟尿嘧啶能选择性杀死骨髓源性抑制细胞，解除其造成的免疫抑制[6]； 免疫原性化疗使T细胞进入肿瘤，增强免疫治疗效果 本次临床研究共纳入了57名RAS突变结直肠癌患者，使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗、CTLA-4抑制剂替西木单抗和FOLFOX方案联合治疗。其中48名患者确定为MSS，被纳入疗效分析。 在治疗后，48名患者中有6人完全缓解，25人部分缓解，客观缓解率64.5%，另有10人病情稳定，疾病控制率93.7%。中位随访36个月后，中位PFS为8.2个月。其中6个月、12个月和24个月时的PFS率分别为60.4%、26.9%和6.7%，OS率分别为95.8%、81.1%和57.6%。 48位RAS突变的MSS结直肠癌患者中，6人完全缓解，25人部分缓解 安全性上，共有56名（98%）患者在治疗过程中发生了不良事件，其中38人（67%）发生了3级或以上不良事件，7名患者因不良事件停止治疗。研究中的大多数不良事件与化疗相关，主要为腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。而免疫治疗相关的不良反应主要为皮肤病变和内分泌病变。 进一步的分析显示，较高的肿瘤突变负荷、较低的基因组不稳定性和较低的上皮间充质转化都与较好的治疗效果相关。血液中能检出NY-ESO1和端粒酶特异性的T细胞的患者，通常也有较好的治疗效果。而肿瘤基质中较高的1型胶原蛋白含量则与治疗无效相关。 研究人员表示，虽然这项研究没有设置对照组，但相比以往使用FOLFOX方案治疗结直肠癌的数据，双免疫的加入明显延长了患者的PFS。这一方案或许能为MSS转移性结直肠癌患者带来更好的临床疗效。 参考文献： [1]. Thibaudin M, Fumet J D, Chibaudel B, et al. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12. [2]. Fakih M G, Kopetz S, Kuboki […]
全球已批准三个泛癌种生物标志物，不再考虑肿瘤的组织来源，分别是 MSI-H/dMMR、TMB-H 和 NTRK。 MSI-H/dMMR 和 TMB-H 反应了基因组突变频率的高低，可提示免疫检查点抑制剂治疗的效果。临床数据显示 PD(L)1 单抗治疗MSI-H/dMMR 实体瘤 ORR 在 40%左右，治疗 TMB-H 实体瘤 ORR 约 30%，高于 PD(L)1 单抗的整体 ORR（约 20%）。 NTRK 是唯一获批的靶向治疗泛癌种靶点。 微卫星不稳定高/错配修复系统缺陷（MSI-H/dMMR） 1. 微卫星不稳定（MSI） 微卫星（MS）是指分散在整个人类基因组中的短串联重复序列，由1-6个或更多的核苷酸重复排列构成，通常重复次数为10-60 次。其中常见的是单核苷酸和双核苷酸的重复序列，如（A）n和（CA）n。微卫星广泛分布在人类基因组中，常出现在基因的非编码区和染色体末端，目前已知的微卫星位点约为1900万个。 肿瘤有微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI）两种基因组状态。 1993年，研究者在结直肠癌中发现微卫星重复序列长度发生变化，大约有15%的结直肠癌患者发生该现象。这种分子现象起初被称为“复制错误表型”。 1993年NCI举办的一场结直肠会议上将其命名为“微卫星不稳定”（MSI），具体定义为：相较于正常组织，肿瘤组织的微卫星由于重复单元的插入或缺失所导致的微卫星任意长度的变化。 因此，肿瘤按照微卫星序列状态的不同，可被划分为微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI）两种。 MSI又可细分为微卫星高度不稳定（MSI-H）和微卫星低度不稳定（MSI-L）两种亚型。 MSS和MSI肿瘤微卫星重复序列的区别 2. 错配修复系统缺陷（dMMR） 错配修复系统（MMR）可修复DNA复制时产生的碱基错配，维持基因组的稳定性。 MMR系统具有高度的保守性，从大肠杆菌到人类均有MutL和MutS两个子系统，前者主要由MLH1和PMS2构成，后者主要由MSH2和MSH6构成。MutS复合物可识别DNA复制中发生的错配，之后MutS结合并招募MutL，后者可造成DNA单链缺口并引导外切核酸酶I（EXO1）切除错配DNA，最后由DNA聚合酶δ和DNA连接酶完成新的DNA合成和连接。 DNA错配修复系统（MMR）的工作机制 错配修复系统缺陷（dMMR）将导致MSI。微卫星重复序列在复制时极易发生滑脱，导致子链上微卫星序列延长或缩短，模板链或新生链产生DNA环状结构，需要MMR系统进行修复。如果MMR系统功能障碍，错配的序列得不到修复，染色体完整性受到影响，则引起微卫星的不稳定。因此，MSI是MMR系统发生缺陷时的分子表现。 MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高。MSI-H型肿瘤中编码区的微卫星不稳定产生大量的移码突变，移码突变会造成阅读框的变化，导致下游一系列的密码子改变，进而造成移码肽（FSP）的产生。这些移码肽属于新抗原（neoantigen），新抗原可被T细胞表面的TCR识别，使得肿瘤细胞获得较高的免疫原性，对PD1等肿瘤免疫检查点抑制更加敏感。 MSI-H/dMMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高 高肿瘤突变负荷（TMB-H） 高肿瘤突变负荷（TMB-H）可作为免疫治疗独立的疗效预测生物标志物。 TMB的定义为特定基因组区域内每兆（Mb）碱基对中非同义突变的个数。TMB数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力，与DNA修复缺陷密切相关。 不同肿瘤的TMB数差异较大，2014年至今已有多项高水平研究表明TMB可以作为预测肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。2017年发表在NEJM的一项荟萃分析发现TMB对27种肿瘤的免疫治疗有显著的疗效预测作用，TMB与ORR存在显著相关性（P<0.001），提示TMB与PD-(L)1抗体疗效存在强相关性，为其泛癌种治疗探索奠定了基础。 TMB对27种肿瘤的免疫治疗疗效有显著的预测作用 神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK） NTRK具有促进神经系统发育和致癌的双重功能。神经生物学和肿瘤学研究者分别发现了神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）的2种不同生物学功能。 上个世纪50年代，研究者发现一些神经营养因子如NT3、NT4、BDNF参与了神经系统的发育过程，之后的1991年，营养酪氨酸受体激酶（NTRK）被发现是这些神经营养因子的受体。1982年，研究者在结直肠癌中鉴定出NTRK融合突变，首次发现其作为原癌基因的功能，随后在甲状腺癌、纤维性星形细胞瘤等多个肿瘤中同样发现了NTRK的融合突变。 正常NTRK的激活需要神经营养因子，通过MAPK、PI3K、PKC通路调节细胞增殖。神经营养酪氨酸受体激酶家族的3个成员NTRK1、NTRK2、NTRK3基因分别编码了TRKA、TRKB和TRKC蛋白。NTRK是跨膜蛋白，胞外部分主要由半胱氨酸簇C1和C2、亮氨酸富集区LRR1-3、免疫球蛋白类似序列Ig1和Ig2，激酶结构域（KD）则位于胞内。神经营养因子配体和NTRK的Ig2结构域结合后引起NTRK的二聚化，进而激活胞内的激酶结构域并招募相关细胞质适配蛋白，从而激活下游通路促进细胞增殖。NTRK主要通过激活MAPK、PI3K、PKC通路来启动分化、生长基因的转录。 NTRK通过MAPK、PI3K、PKC三条通路调控细胞增殖 NTRK突变以融合突变为主，融合的NTRK基因异常的持续激活，导致肿瘤发生。染色体重排有时导致另外一个基因的3’端和NTRK的5’端相连，编码“上游基因-NTRK”融合蛋白（类似于BCR-ABL融合）。如果上游基因包含可促进二聚化的结构域，将导致融合蛋白可在没有配体的情况下自发的二聚化，即异常的组成型激活，最终导致细胞的异常增殖和肿瘤发生。 常见的可和NTRK融合的上游基因包括LMNA、TPM3、PAN3、ETV6等，不同的肿瘤也有各自常见的NTRK上游基因。 5’端融合其他基因可使NTRK异常的持续表达 […]
1 双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布 ▎临床问题： 在错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的胃/胃食管连接处（GEJ）腺癌治疗中，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗的疗效和安全性如何？ 对于有dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌，围手术期化疗仍有争议。 一项来自J Clin Oncol的II期研究表明：在dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌治疗中，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗无预料外毒性且完全缓解率（pCR）高。 ▎研究方案： （1）2019年10月至2021年6月期间，共纳入32名dMMR/MSI-H胃/GEJ腺癌患者。中位年龄为65.5岁（范围为40-80岁）；临床分期为cT2-T3N0（9人），cT2-T3N1（22人）和cT3N1M1（1人，误纳入）；中位随访时间为14.9个月（95%CI，10.6至17.6），32名患者接受了新辅助免疫治疗（27名患者完成了所有疗程）； （2）对患者进行新辅助化疗（纳武利尤单抗240mg，每两周一次×6和伊匹木单抗1mg/kg，每六周一次×2），然后进行手术和辅助化疗（纳武利尤单抗480mg，每四周一次×9次）； （3）在29名手术患者中，有23人接受了纳武利尤单抗的辅助化疗； （4）主要终点是病理完全缓解（pCR）率。 ▎主要发现： （1）6名患者（19%）中出现了新辅助化疗相关的3/4级不良事件； （2）29名患者接受了手术；三人未进行手术，内镜检查完全缓解，无肿瘤活检，CT扫描正常（2人拒绝手术，1人在纳入时有转移）； （3）手术发病率（Clavien-Dindo分级）为55%（出现了1次术后死亡）； （4）所有29名患者都进行了R0切除，17人（58.6%；90%CI，41.8%-74.1%）出现pCR（病理T0N0）； （5）Becker肿瘤退缩分级为1a、1b、2和3的分别为17人、3人（包括2名病理T0N1）、2人和7人； （6）研究过程中无患者复发，有一名患者死亡而未复发。 ▎展望： 本研究结果表明，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗疗效明显，安全性可控，可作为dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌的围手术期化疗方案。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00686
7月22日，国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，乐普生物抗PD-1抗体普特利单抗注射液已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市。 适用于不可切除或转移性的高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）的晚期实体瘤患者。 既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者； 既往至少一线治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。 此项获批主要是基于一项多中心、开放、II期临床研究，该研究的主要研究终点是独立影像学数据委员会（IRC）根据RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR）。 截至2021年12月4日，本研究共入组100名经组织学确诊的晚期实体瘤患者且中心实验室确认为MSI-H/dMMR，患者接受本品200 mg静脉滴注，每3周给药一次（Q3W）。ITT人群的中位随访时间为22.5个月，在ITT人群中，ORR为49.0%（95%CI：38.86%, 59.20%），9例完全缓解，40例部分缓解;既往三药（氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康）治疗失败的结直肠癌亚组中，ORR为50.0%（95%CI：31.30%, 68.70%）。 研究结果表明，普特利单抗单药治疗既往经标准治疗失败的不可切除或转移性的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者安全有效，达到临床预期终点，患者能够从治疗中显著获益。 关于高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤 微卫星不稳定性(MSI)是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象[1]。错配修复(MMR)系统受损会引起这些变化[2-3]。 据相关文献报道，微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)在多种癌症中被观察到，其中子宫内膜癌中发生率接近 30%，在结肠癌或胃癌中约为20%，在其它肿瘤类型中约5%以下[4]。MSI-H/dMMR型肿瘤由于体细胞突变的数量大大增加，表达大量的新抗原，使它们比突变少的肿瘤对免疫疗法更加敏感[4]。 目前,国内共有16种PD-1/PD-L1等肿瘤免疫检查点抑制剂获批上市，适应症涵盖多种恶性肿瘤，大幅提升了患者的生存期。 具体适应症详见如下（建议收藏）： 参考文献： [1] Gandhi JS, Goswami M, Sharma A,et al.Clinical impact of mismatch repair protein testing on outcome of early staged colorectal carcinomas[J]. J Gastrointest Cancer. 2017 Jun 5. [2] Sclafani F. PD-1 inhibition in metastatic […]
点击阅读：2022 CSCO指南更新大汇总！ 免疫检查点抑制剂是免疫治疗新方式，并不是单纯指对机体免疫力提高，而是通过改善肿瘤周围免疫微环境，从而激活体内免疫细胞活性达到抗肿瘤目的。 本次指南大会上，来自武汉大学人民医院肿瘤中心的章必成教授针对免疫检查点抑制剂的临床应用指南更新要点进行了解读，主要包括晚期结直肠癌、肾癌、尿路上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌、复发性卵巢癌、恶性黑色素瘤，复发或转移性子宫内膜癌、皮肤癌及MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤的内容。 1 晚期结直肠癌 ▎更新要点： 将“ICIs（PD-1单抗）”改为“ICIs（PD-1/PD-L1单抗）”。 2 肾透明细胞癌 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗+仑伐替尼（1A类）”为肾透明细胞癌一线治疗I级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+法米替尼（3类）”为肾透明细胞癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 3 尿路上皮癌 ▎更新要点： 将“帕博利珠单抗”升级为尿路上皮癌一、二线及以上治疗I级推荐。 新增“特瑞普利单抗（1A类）”为尿路上皮癌二线及以上治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗（1A类）”为尿路上皮癌术后辅助治疗I级推荐。 4 宫颈癌 ▎更新要点： 新增“PD-L1阳性者首选帕博利珠单抗+铂类/紫杉醇±贝伐珠单抗（1类）”为晚期宫颈癌一线治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗（限PD-L1表达阳性者）（2A类）”为晚期宫颈癌二线及以上治疗Ⅱ级推荐。 5 复发或转移性子宫内膜癌 ▎更新要点： 新增“Dostarlimab（限dMMR/MSI-H患者）（2B类）”为复发或转移性子宫内膜癌治疗Ⅲ级推荐。 6 皮肤黑色素瘤 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗1年（2A类）”为ⅡB、ⅡC期皮肤黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 7 黏膜黑色素瘤 ▎更新要点： 新增“特瑞普利单抗（PD-L1阳性）”为I-Ⅲ期黏膜黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 8 复发/难治性恶性淋巴瘤 ▎更新要点： 新增“派安普利单抗（1A类）、赛帕利单抗（1A类）”为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗+维布妥昔单抗（2B类）”为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗Ⅲ级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素（2B类）、纳武利尤单抗±维布妥昔单抗（2B类）”为原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）治疗Ⅲ级推荐。 新增“纳武利尤单抗±维布妥昔单抗（2B类）”为PMBCL治疗的III级推荐； 新增“帕博利珠单抗（2B类）”为复发难治的蕈样真菌病和塞扎里综合症治疗Ⅲ级推荐。 9 皮肤癌（非黑色素瘤） ▎更新要点： 将“avelumab（2A类）、cemiplimab（2A类）”推荐级别进行下调。 10 MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗（1A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗I级推荐，“纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗Ⅲ级推荐。 新增“帕博利珠单抗（1A类）、恩沃利单抗（2A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗I级推荐，“纳武利尤单抗（3A类）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 […]
2022年4月23-24日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于线上召开。来自全国各肿瘤领域的专家、学者共聚线上，探讨学术研究成果，见证多部指南更新。在23日的会场上，作为外科组执笔人的中山大学附属肿瘤医院陈功教授和大家分享了结直肠癌诊疗指南中早期结直肠癌部分的更新要点。鉴于此，“医学界”特邀陈功教授针对本次指南更新进行深入解读并发表自己的专业见解。 早期患者术后风险精准监测，新版指南更加贴近临床应用 1.结肠癌/直肠癌的诊断 更新点：“（肠镜确诊者）的分期诊断”I级推荐由去年的“胸部/腹部/盆腔增强CT”修订为“胸部平扫或增强CT及腹部/盆腔增强CT”。 陈功教授表示：“这部分结合了目前的国家医保DIP付费政策进行了相应的更新，过去对于行肠镜确诊为结直肠癌的患者，进行分期诊断推荐的标准CT检查为胸部/腹部/盆腔增强CT，这样可以更好地覆盖肺、肝、淋巴结以及卵巢等肠癌最常见的转移部位。以往考虑的是统一使用造影剂进行三个部位的增强CT，但是考虑到有些地区医保政策需要根据每个部位单独收费，针对这种情况，我们增加了胸部平扫的选项。 此外，我们在注释中指出，“如果怀疑存在肺转移瘤的患者仍建议接受胸部增强CT，并且建议采用腹部及盆腔增强CT诊断卵巢转移和腹膜腔种植转移。” 2.结肠癌术后辅助治疗 更新点1：对于“II期低危（T3N0M0，dMMR）”增加说明为“T3N0M0，dMMR无论是否伴有高危因素。” 更新点2：注释中，II期高危因素的“组织分化差（3/4级，不包括MSI-H者）”统一表述为“组织分化差（高级别，不包括MSI-H者）”，与指南病理诊断部分统一。 陈功教授谈道：“一直以来国内临床中组织学分型为‘低分化’代表着这类人群的分化较差，肿瘤的恶性程度较高。但世界卫生组织（WHO）目前正在逐渐用分级代替分化，其中高级别（3/4级）对应的是低分化，这一点在中文中容易混淆，为了进一步明确组织学分级与组织学分型的关系，我们在本次指南中统一了该描述。” 表1 组织学分级与组织学分型的关系 更新点3：将注释中的“高危II期（除T4）”修订为“高危II期”，建议所有高危II期患者可考虑3个月的CAPEOX方案辅助化疗。 陈功教授指出：“既往在指南中推荐高危II期的结直肠癌患者接受CAPEOX方案辅助化疗，但是将T4的患者排除在外，但是在今年的指南中我们删掉了‘除外T4’，这是由于IDEA研究更新了最后的总生存期（OS）数据，从OS数据上看，只有高危III期患者需要接受6个月辅助化疗，因此我们认为高危II期患者以及大部分的III期患者都只需接受3个月CAPEOX方案辅助化疗。” 3.肠癌术后随访 更新点：增加注释“近期有研究显示，动态ctDNA监测有助于提前预警术后复发转移，但其是否应该被常规用于术后随访并指导治疗仍存在争议”。 陈功教授分享道：“通过动态ctDNA监测微小残留病灶（MRD）成为了近年来的一大热点，现在越来越多的证据表明MRD阳性的患者术后极易复发，在徐瑞华院长牵头的一项研究中纳入了240例II/III期的肠癌患者，在该研究中观察到，ctDNA阳性的患者复发率显著高于阴性的患者，这也提示动态监测ctDNA能够有助于提前预警术后复发转移。2021年的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐了进行ctDNA监测，因此我们今年也更新了相关的注释。但是是否需要将ctDNA作为常规监测的生物标志物，目前仍存在较大的争议。未来有关ctDNA的探索也将成为肿瘤学术领域中的重要方向。” 4.MSI-H局晚T4bM0结肠癌新辅助/转化免疫治疗 更新点：2021版CSCO指南更新cT4bM0的 MSI-H局晚结肠癌采用术前免疫治疗。 陈功教授表示：“早在2021版CSCO指南中就增加了新注释，‘部分T4bM0的患者即使采用联合脏器切除也无法达到根治的目的，建议参考下表进行治疗。基于KEYNOTE-177研究结果，MSI-H/dMMR的患者，在转化治疗或姑息性治疗中可考虑使用PD-1抑制剂免疫治疗’，该推荐的证据还基于全球最大的局晚结肠癌新辅助化疗研究FOxTROT研究显示dMMR肿瘤不能从新辅助化疗中获益。而NCCN指南直到2022年V1版才给出类似的推荐，比CSCO指南足足晚了1年。” 表2 不可切除结肠癌的治疗（2021版指南截图） 初始可切除患者如何治疗？ESMO指南明确提出新辅助治疗评分标准 谈到初始可切除的转移性结直肠癌患者的治疗原则，陈功教授分享道：“对于初始可切除的患者，我们首先需要明确患者是直接进行手术切除还是先接受新辅助治疗后再进行手术切除。在《NCCN结直肠癌临床实践指南》中，针对这部分的推荐较为模糊，但是《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）结直肠癌临床实践指南》中对于这部分进行了规范化的整理，首先采用复发风险评分（CRS评分）中的五个标准进行判断，0～1分为低危患者，可以直接进行原发灶与转移灶切除；如果是2～3分的中危患者，建议患者接受单纯的新辅助化疗；3分以上的高危患者则需要在新辅助化疗的基础上联合靶向治疗等手段。简言之，预后较好、容易切除的患者可以考虑直接手术，反之则需要进行新辅助治疗。 此外，新辅助治疗还可以帮助判断患者肿瘤的生物学行为，对于接受新辅助化疗期间仍出现疾病进展的患者，手术切除的意义十分有限。 第二，我们需要明确患者应接受新辅助化疗还是化疗联合靶向治疗。New EPOC研究显示[1]，对可切除结直肠癌肝转移患者，围术期使用西妥昔单抗在总体生存期方面更差，因此西妥昔单抗在该情况下不能使用。但是在临床实际应用中，我们需要筛选出符合New EPOC研究的入组人群特征的患者。如肿瘤数目较少、技术层面可切除、危险程度较低的患者仅需接受新辅助化疗。但是对于预后较差、技术上不可切除、CRS评分为3分以上的患者，《ESMO结直肠癌临床实践指南》仍推荐接受化疗联合靶向的新辅助治疗。此外，还需要单独讨论MSI-H的初始可切除患者，这类患者更可能通过新辅助免疫治疗获益。” 国药之光，呋喹替尼为晚期结直肠癌患者带来更多希望 谈及晚期结直肠癌的三线治疗，陈功教授分享道：“在晚期结直肠癌三线治疗中，呋喹替尼作为国产原研的小分子靶向抗血管生成药物，自2019年便纳入了指南的1类证据1级推荐。在其关键性III期临床试验FRESCO研究[2]中，呋喹替尼组达到了主要研究终点总生存期（OS），中位OS较安慰剂组显著延长了2.7个月（9.3 vs 6.6个月，p<0.001）。呋喹替尼组的中位无进展生存期（PFS）较安慰剂组延长了一倍（3.7 vs 1.8个月，p<0.001）。此外，FRESCO研究的亚组分析显示，肝转移的患者接受呋喹替尼三线治疗获益更为显著。且呋喹替尼的安全性良好。从经济的角度考虑，呋喹替尼已经纳入了医保，对于国内的患者而言，可及性方面具有较大的优势。 呋喹替尼作为中国原研的小分子靶向抗血管生成药物，在中国的人群中取得了良好的疗效数据，丰富了晚期结直肠癌后线的治疗选择，对于临床治疗做出了很大的贡献。” 展望未来，多方探索助力结直肠癌诊疗更上一层楼 作为结直肠癌领域的权威专家，针对结直肠癌诊疗的未来发展趋势，陈功教授分享道：“首先，未来在早期结直肠癌领域，新辅助治疗的应用将会越发广泛，MSI-H的患者，除了上面提到的T4bM0群体，其他的早期患者未来也可能考虑接受新辅助免疫治疗，甚至于豁免手术。 其次，MRD也可能会逐渐广泛应用于帮助后续临床进行个性化辅助治疗决策。第三，早期直肠癌诊疗后续更加注重精准分层、精细化管理以及精准施治。第四，我们期待可以开发出更多的危险度评分指标，除了MRD以外，免疫评分或许很快也会写入指南推荐。第五，系膜癌结节（TD）也有可能会写入指南，改变肠癌患者的分期标准。 在免疫治疗领域，MSI-H患者是否可以通过免疫联合化疗或双免联合获得更大的疗效突破仍旧值得探索。此外，KRAS突变依旧是结直肠癌领域最大的难题，在晚期结直肠癌患者中，KRAS突变患者在RAS突变中占比约为70%-80%，除了G12C突变位点以外，其他的KRAS突变位点仍旧亟待成药。我们也期待未来肿瘤领域的基础研究可以取得突破，推动临床发展，使更多患者获益。” 专家简介 陈功 教授 中山大学肿瘤防治中心，主任医师，博士研究生导师，结直肠科，副主任 学术兼职: 中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长 常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长 2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员 广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员 2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者 CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长 CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人 中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员 中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员 […]
在这个时代，女性拥有越来越多的身份和角色，无论是家庭还是职场都有许多压力随之而来。当代女性社会追求升级了，但是身体健康问题也不容忽视。卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌都属于女性特异性的妇科肿瘤，其中子宫内膜癌占女性生殖系统恶性肿瘤的20％-30%，多发于60岁左右的绝经后妇女，且随着社会老龄化加剧，子宫内膜癌的发病率呈上升趋势。 当妇科恶性肿瘤找上门来，女性又有哪些合适的治疗手段可以选择呢？ 妇科恶性肿瘤的治疗，一直都强调以手术为主的综合治疗。不能接受手术切除的患者，因为病情需要，大多接受放疗+化疗以控制肿瘤发展。近年来，随着临床研究的开展，靶向治疗和免疫治疗也在子宫内膜癌中显示出良好的疗效，改写了妇科恶性肿瘤治疗手段相对单一的局面，特别是对于不可手术切除的晚期患者。 正值三八妇女节，本期“例例声辉”带来了一例复旦大学附属中山医院肿瘤内科徐蓓教授分享的微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期子宫内膜癌患者的诊疗经历，该患者二线治疗入组了恩沃利单抗II期临床试验，并且获得了持续部分缓解（PR）。 患者基本情况 患者女，68岁，因“无明显诱因下出现阴道出血”于当地检查。 2017年7月当地查B超示：探及子宫腔内低回声团块，界不清，范围约4.8*4.6*4.2cm，内有血流信号，内膜信号不清。 2017年8月1日行诊断性刮宫术，病理示：（子宫）内膜样腺癌，III级，浸润肌壁深度大于1/2，可见血管侵犯，无明确神经累及。 首战失利，初次复发治疗疗效不佳 2017年8月至2017年10月2日，患者进行盆腔放疗50Gy/25F。2018年4月患者出现阴道出血一周，于当地医院进行核磁共振（MR）检查，结果显示：局部类圆形低信号影。由于出血风险大，在当地医院并未行病理活检。临床诊断结果为肿瘤局部复发。2018年5月10日至2018年6月6日针对复发肿瘤区域，为患者进行盆腔放疗54Gy/36F，期间同步多西他赛120mg化疗1周期。 2018年6月29日，患者到上海就诊，行阴道肿物活检术，病理结果示：（阴道前壁赘生物和阴道左侧壁赘生物）粘膜组织慢性炎。但因为持续出血没有好转，2018年11月13日患者再次来沪就诊，发现阴道内有结节状赘生物达阴道外，再次活检，病理示：子宫内膜样癌转移。免疫组化结果为无错配修复缺陷（pMMR）。妇科医生与患者进行充分沟通后，不建议再次手术。 后线治疗告捷，恩沃利单抗治疗后持续PR 18个月 2019年1月，患者进行临床研究前的基线检查，CT显示：宫颈阴道区恶性肿瘤，转移可能大，病灶累及肛管及肛提肌可能。此外，患者反复出现排尿不尽，偶有阴道出血和渗液。随后，患者入组“恩沃利单抗单药治疗MSI-H/错配基因错配缺陷（dMMR）晚期结直肠癌及其它晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”，接受恩沃利单抗150mg qw治疗。 2019年9月进行疗效评估，结果为疾病稳定（SD），2020年1月疗效评估结果首次达到PR，2021年8月患者再次进行CT评估，结果为持续PR。在恩沃利单抗的治疗过程中，出现的不良事件（AE）为II级尿路感染，I级高血糖，I级亚临床甲减，I级窦性心动过缓，不良反应总体可控。 2019年1月CT（左）、2019年9月CT（中）、2020年1月CT（右） 2020年9月CT（左）、2021年8月CT（右） 专家点评 本例患者为老年子宫内膜癌患者，并且为肌层浸润深度>50%的III级子宫内膜样癌，属于高度危险子宫内膜癌。尽管目前针对子宫内膜癌的治疗手段主要是手术、化疗或放疗，但存在患者术后高比例的复发率或转移率，以及药物的不良反应或多药耐药的问题。本例患者在放疗后很快出现复发转移，后续的同步放化疗疗效也十分有限，此时寻找新的治疗手段则至关重要。 值得庆幸的是，子宫内膜癌中MSI-H/dMMR发生率比较高，约为25%~31%。MSI型患者的肿瘤突变负荷增加，对应的PD-1和PD-L1表达增高，更易从PD-1/PD-L1抑制剂中获益[1,2]。部分学者认为，MSI可作为免疫治疗反应的生物标志物，使晚期子宫内膜癌患者接受抗PD-1/PD-L1治疗，并从中获益[3]。 恩沃利单抗是皮下注射的新型抗PD-L1单抗，它的出现为妇科恶性肿瘤患者后线治疗提供了全新的手段。恩沃利单抗凭借其II期临床试验结果[4]，于2021年11月24日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，适应证为不可切除或转移性MSI-H/dMMR的成人晚期实体瘤患者的治疗。 患者在同步放化疗进展后，入组了恩沃利单抗II期临床试验。作为全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，恩沃利单抗使用十分便捷，注射仅需30s，不占用病房资源。疫情期间，患者有接近2个月没有用药，但是疾病仍然控制稳定，此外，患者接受恩沃利单抗治疗期间，出现的AE均为1-2级，总体安全性良好。恩沃利单抗治疗一后年患者首次达到PR，此后患者病灶持续缩小，由此可见，恩沃利单抗为患者带来了可观的疗效。在治疗的初期，患者反复出现尿路感染，一年后未再发作，考虑和患者的机体免疫力提高相关，也和肿块缩小，排尿好转有关。 目前免疫治疗已经成为妇科恶性肿瘤治疗的重要一环，但临床应用较为局限，探寻免疫治疗与手术、化疗、放疗之间的交叉联合，将是提高患者生存率及生活质量的研究方向之一。今天是三八妇女节，我们也希望在未来妇科恶性肿瘤可以得到彻底的防治，期待未来恩沃利单抗更多地探索与其他治疗手段的联合应用，为更多的妇科恶性肿瘤患者带来福音。 参考文献： [1]Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. [J].Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73. [2]Pakish JB, Jazaeri AA. Immunotherapy in Gynecologic […]
一文了解MSI-H/dMMR实体瘤临床研究新进展！ 微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）这个名词，近些年越来越被大家所熟知。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗，对这类患者的疗效较好，尤其是在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤中，患者的临床获益显著，应用范围也不断扩大。 要想把握好治疗机会，就得先精准检出这类患者，近期国内外多项权威指南和共识，都强调了MSI/MMR检测的重要性，那么MSI-H/dMMR患者的占比如何，免疫治疗又在临床研究中取得了哪些新突破呢？ MSI-H/dMMR最新检测数据，或提示免疫治疗使用应该前移？ 既往文献报告的实体瘤患者中MSI-H/dMMR占比约为5%-15%，不同瘤种及分期患者比例差异较大[1]。随着基因检测逐渐普及，不断有来自临床一线的最新数据，明确MSI-H/dMMR患者在消化道肿瘤、乃至全部实体瘤患者中的占比。例如不久前发表在Frontiers in Oncology的一项回顾性研究[2]，德国研究者检测了一所大型中心1965例手术切除的胃肠道及肝胆胰系统腺癌样本，其中共82例检出MSI-H/dMMR，整体检出率为4.2%。 在不同类型的消化道肿瘤中，MSI-H/dMMR的检出率也有显著差别，被检出的样本主要集中在结直肠癌和胃癌中，检出率分别为8.5%和8.3%，而检出率较低的胰腺、食管和肝内胆管仅为0-1.9%；而全部82例检出MSI-H/dMMR的患者中，仅有9例患者的国际抗癌联盟（UICC）分期属于4期，这也为临床中MSI/MMR的检测提示了重点患者人群。 图1 不同部位MSI-H/dMMR肿瘤的检出率 这项最新研究报告的数据，也与此前我国的临床数据相符，例如2019年一项对900余例我国患者实体瘤样本进行的检测显示，MSI-H/dMMR的整体检出率约为4.53%，同样集中在结直肠癌和胃癌[3]；另一项纳入600例结直肠癌、胃癌、肝癌和子宫内膜癌（各150例）患者样本的分析也提示类似趋势，且样本检出MSI-H的患者疾病分期基本都在早期，无存在远处转移的患者（IV期），但这也与IV期患者手术切除少、肿瘤样本获取难有关[4]。 总而言之，以上数据提示MSI-H/dMMR在消化道肿瘤中的占比不低，应该对患者常规开展相关检测，且免疫治疗有着战线前移，治疗早期患者的必要。而在治疗晚期转移性患者时，PD-1抑制剂帕博利珠单抗、PD-L1单抗恩沃利单抗等国内外免疫治疗药物，都已体现较显著的获益，也为免疫治疗拓宽在MSI-H/dMMR实体瘤中的应用奠定了基础。 权威指南和共识一致推荐，MSI/MMR将成为“必检项目” PD-1/PD-L1抑制剂临床研究的迅速进展和显著的治疗获益，使2021年更新的多份权威临床指南和专家共识中，MSI/MMR检测的推荐级别普遍上升，有成为“必检项目”的趋势。 首先来看美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南。2021年版的结肠癌、直肠癌和胃癌指南中，均推荐对全部新诊断的患者开展MSI或MMR检测，并在MSI的检测位点选择上明确了panel范围，即美国国家癌症研究所（NCI）推荐的5个检测位点（2B3D）和5个单核苷酸panel。 图2 2021年第3版NCCN胃癌指南对MSI/MMR检测的相关推荐 近期正式发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌、胃癌及食管癌指南中，也作出了与NCCN指南相似的推荐，如CSCO结直肠癌诊疗指南将检测MSI/MMR的范围扩大到所有样本，包括根治术样本、活检标本及腺瘤局部切除标本，MSI检测位点也推荐为NCI的2B3D panel。 由中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会发起，也于2021年正式发布的我国《结直肠癌分子检测高通量测序专家共识》则明确指出，MSI/MMR是结直肠癌“必须要检测的生物标志物”，且MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者可从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益[5]。 图3 《结直肠癌分子检测高通量测序专家共识》的相关推荐 有权威指南和专家共识的强力推荐，MSI/MMR检测在临床中的广泛开展将是大势所趋，从而使更多MSI-H/dMMR患者被检出，得到使用免疫治疗的机会。而随着PD-L1纳米抗体恩沃利单抗等药物提交治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的上市申请，国内这一适应证的治疗空白不久后也将被填补，满足我国患者迫切的治疗需求。 多种药物表现抢眼，PD-L1纳米抗体恩沃利单抗最新登场 免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的研究进展相对最快，目前已有临床III期的KEYNOTE-177研究报告较详细的疗效数据，帕博利珠单抗一线治疗显著改善了中位无进展生存期（PFS 16.5m vs. 8.2m, HR=0.59, p=0.0002），从而获美国FDA批准MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗。但可能由于后线治疗等因素的影响，后续随访未体现显著的总生存期（OS）获益（NR vs. 36.7m, HR=0.74, p=0.0359，未达到p<0.0246预设值）[6-7]。 图4 KEYNOTE-177研究最终OS结果 同样仅限MSI-H/dMMR结直肠癌患者的CheckMate-142研究中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗3mg/kg+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗1mg/kg的双免疫联合方案，一线治疗45例患者的客观缓解率（ORR）为69%，24个月PFS和OS率分别为74%和79%[8]；用于原标准治疗后进展的患者时，双免疫方案的ORR为65%，48个月PFS和OS率分别为53%和70.5%，提示患者显著的长期生存获益[9]。 而国产PD-1/PD-L1抑制剂开展的早期临床研究则不限瘤种，提示将有更多MSI-H/dMMR患者获益，如今年ASCO年会上公布的RATIONALE 209研究，即纳入74例既往经治的MSI-H/dMMR结直肠癌及子宫内膜癌等其它瘤种患者，PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗的ORR为45.9%，患者12个月PFS和OS率分别为59.3%和75.3%[10]。 PD-L1纳米抗体恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的临床II期研究，也在同期以论文形式正式完整发表[11]，该研究共入组103例经标准治疗后进展的实体瘤患者，其中包括65例结直肠癌患者、18例胃癌患者和20例其它实体瘤患者，恩沃利单抗单药治疗（150毫克皮下注射）的ORR为42.7%，全部患者人群的中位PFS为11.1个月，12个月PFS率为48.5%，12个月OS率为74.6%。 表1 恩沃利单抗的详细疗效数据 恩沃利单抗的疗效与帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等PD-1抑制剂单药治疗相近，且作为一种纳米抗体，恩沃利单抗的给药方式为皮下注射，更加方便、快捷、安全，有助于提升患者的治疗依从性。据悉，国家药品监督管理局（NMPA）已将恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应证上市申请纳入优先审评，恩沃利单抗有望为国内患者提供安全、高效的治疗新选择。 总结 作为新兴的免疫治疗生物标志物，MSI-H/dMMR在胃癌、结直肠癌等消化系统癌症中的检出率较高，也是能从免疫治疗中获益的主要人群，完善相关检查才能为患者提供治疗机会，各种免疫治疗药物的临床研究也捷报不断，其中全球首个PD-L1纳米抗体恩沃利单抗表现亮眼，有望成为首个获批MSI-H/dMMR适应证的国产新药。 参考文献： [1]Lorenzi M, Amonkar M, Zhang J, et al. […]
国内肠癌患者可以用上K药了！ 今日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达®，国内俗称“K药”）在国内获批消化道肿瘤新适应证，用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者的一线治疗。 凭借重磅临床研究KEYNOTE-177，K药登顶肠癌一线治疗，而就在刚刚过去的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，KEYNOTE-177研究也更新了总生存期（OS）分析结果： K药在MSI-H或dMMR肠癌一线治疗中完胜标准化疗，3年生存率高达61%，中位OS尚未达到，或将超过4年！ 1 MSI-H/dMMR到底是什么来头？ 肠癌都应检测吗？ 不少咚咚的新朋友可能会奇怪，什么是MSI-H/dMMR呢？有哪些特点？对付这种类型的肿瘤，我们有什么“绝杀武器”吗？ 其实过往咚咚有过很多科普，也分享过一些MSI-H/dMMR肠癌的患者故事。简单来说，MSI-H和dMMR代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似，可以理解为dMMR≈MSI-H。 当发生dMMR时，DNA复制纠错的能力降低，引起基因组的不稳定性，癌症发生的风险增加。MSI-H/dMMR可能发生于胃癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤中，在肠癌中较为常见，约15%肠癌患者具有MSI-H/dMMR。实际上，在目前的临床实践中，MSI-H/dMMR是肠癌诊疗的常规检测指标，但以往通常作为遗传性疾病（如林奇综合征）筛查和预后分层的参考。 而随着免疫治疗对生物标志物的不断探索，研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，这也恰恰使其更适合用帕博利珠单抗为代表的免疫抑制剂进行治疗。通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。MSI-H/dMMR自此也成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要生物标志物。 早在2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）就已经批准了帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体肿瘤的治疗；2020年6月，FDA又批准其用于一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌。 基于以上发现，目前国内外结直肠癌诊疗指南均推荐患者检测MSI-H/dMMR，检测结果不仅具有遗传性疾病筛查和预后分层等传统临床意义，更是作为指导免疫治疗用药的重要依据。 2 MSI-H/dMMR肠癌 锁定最佳CP—K药 我们再来认真看下此次帕博利珠单抗能够获批肠癌一线治疗的KEYNOTE-177研究。KEYNOTE-177研究是一项全球多中心的大型III期临床试验，共纳入了307位不可切除或转移性的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，以1：1的比例随机分到K药组和标准化疗组中，其中化疗组患者如果出现了治疗无效疾病进展，可以交叉到K药组中继续接受治疗。 结果显示： ● 目前随访时间接近4年，K药组和化疗组的3年生存率分别为61%和50%，化疗组中约有60%的患者在后续治疗中选择了免疫治疗； ● K药组中位OS尚未达到（目前至少有49.2个月），降低了26%的死亡风险，化疗组的中位OS为36.7个月； ● K药组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为16.5个月和8.2个月，几乎翻倍； ● K药组的客观缓解率（ORR）为45.1%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到；K药组的完全缓解率（CRR）为13.1%，是化疗组3.9%的3倍以上，意味着更多晚期肠癌患者可以实现肿瘤的完全消失； ● 安全性方面，K药组出现3级或以上治疗相关不良反应（TRAE）的比例为21.6%，仅为化疗组的三分之一，化疗组为66.4%。 过往使用常规化疗方案的晚期肠癌患者，中位OS往往不足两年。而在KEYNOTE-177研究中，化疗组的中位OS已经达到了36.7个月，K药组的中位OS更是有望超过4年！中间发生了什么？！ 原来，化疗组里面一共有154位患者，56位患者在化疗进展后选择了K药，还有37位患者选择了其他PD-1/PD-L1抑制剂，也就是说，约有60%的患者后续接受了免疫治疗，所以化疗组OS的数据也受到了免疫治疗的影响被进一步拉高了。 即使在这种情况下，K药组对比化疗组仍显示出了获益趋势，所以KEYNOTE-177研究的OS数据再次验证了：免疫治疗早用早好。K药用于MSI-H/dMMR晚期肠癌患者的一线治疗，让更多患者可以实现肿瘤的完全缓解和持久缓解，活过3年的患者达到了61%，安全性也优于其他化疗方案。而且从后续平滑的生存曲线来看，这其中大部分患者都有机会活过5年！也就是说，如果MSI-H/dMMR晚期肠癌患者尽早选择免疫治疗，其中一部分患者是有望得到“治愈“，其他患者也可以从免疫治疗的持久缓解中获益，迎来生存期和生活质量的大幅改善。 今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）诊疗指南更新，K药也被写入MSI-H/dMMR肠癌患者一线治疗的I级推荐，K药将成为肠癌一线治疗新标准。 如今帕博利珠单抗在华正式获批，将会有更多患者获益，这也将进一步为医生用药提供新选择，更好地满足患者的治疗用药需求。期待在医疗技术日新月异的现在，能有更多好药出现，伴随大家一起，活得更长而且活得更好！
Pembrolizumab（中文名帕博利珠单抗，我们俗称K药）是唯一一个FDA批准的跨癌种治疗药物。只要实体肿瘤组织检测发现了微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)，不论肺癌，肾癌，乳腺癌还是肉瘤，统统都可以使用K药。使用时机是在肠癌接受氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康化疗进展后；肠癌以外的其他肿瘤，也是经过一线化疗进展后。 特别强调：这里说的是微卫星高度不稳定（MSI-H），对于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）的情况并不是首选K药的条件 149名MSI-H/dMMR患者：有效率39.6%，非肠癌高达46% 我们总结了5个不同的临床试验的患者，从中找到了149名MSI-H/dMMR型肿瘤。这些患者98%都已经有了远处转移，另外2%的患者是局部晚期不能够手术切除的病例。 这149名患者跨越了15个癌种，总体客观缓解率达到39.6%，完全缓解率为7.4%，部分缓解率为32.2%，78%的患者6个月后依然有效。 在这15种MSI-H/dMMR型肿瘤当中，结直肠癌相对其他癌种对K药的客观效率低一些，为36%。而其他MSI-H/dMMR型肿瘤的客观缓解率达到了46%。最长的追踪患者已经达到了22.7个月，而且依然有效。 这15种MSI-H/dMMR型肿瘤分别为：结直肠癌，胆管癌，食道癌，前列腺癌，肉瘤，膀胱癌，胃或胃食管交界部癌，肾细胞癌，小细胞肺癌，乳腺癌，腹膜后腺癌，小肠癌，子宫内膜癌，胰腺癌和甲状腺癌。非小细胞肺癌并不在列是因为K药获批了PD-L1表达>50%的非小细胞肺癌一线治疗，所以非小细胞肺癌选择K药治疗与否是依据PD-L1的表达，而不是MSI-H/dMMR。 理论上，所有实体瘤都可以检测MSI状态，判断是否适合PD-1治疗，但是MSI-H患者比例实在不高，一般建议子宫内膜癌、肠癌、卵巢癌、胃癌这些肿瘤检测MSI，如果MSI-H还建议进一步筛查是否家族遗传林奇综合征。 用药方式都是200mg静脉注射30分钟，每3周一次。如果疾病无进展，注射24个月后停药，或者由于疾病进展和无法承受的副作用出现需停药。 2799名患者：常见不良反应轻微，严重不良反应罕见 药物不良反应，即PD-1副作用，这个我们说过很多次，不过都是特别严重的罕见副作用。现在汇总了多项临床试验中的2799名参加K药单药治疗的患者整体情况，给大家分析总结一下。 最常见的不良反应（即超过20%的患者报道的不良反应）为乏力，肌肉疼痛，食欲减低，瘙痒，腹泻，恶心，皮疹，发热，咳嗽，呼吸困难，便秘。 甲状腺异常见于甲状腺功能亢进，甲状腺功能低下，和甲状腺炎。 甲亢的发生率为3.4%，其中2级—0.8%；3级—0.1%。 甲减的发生率为8.5%，其中2级—6.2%；3级—0.1%。 甲状腺炎的发生率为0.6%，其中2级—0.3%。 I型糖尿病的发生率为0.2%。 其实免疫性炎症发生率不高，但是严重不良反应（3级以上）较为危险： 免疫性肺炎的发生率为3.4%，其中1级—0.8%，2级—1.3%；3级—0.9%；4级—0.3%，5级—0.1%。 免疫性肠炎的发生率为1.7%，其中2级—0.4%；3级—1.1%；4级—<0.1%。 免疫性肝炎的发生率为0.7%，其中2级—0.1%；3级—0.4%；4级—<0.1%。 垂体炎的发生率为0.6%，其中2级—0.2%；3级—0.3%；4级—<0.1%。 免疫性肾炎的发生率为0.3%，其中2级—0.1%；3级—0.1%；4级—<0.1%。 另有一些发生率不足1%的严重免疫性不良反应，如重症肌无力，血管炎，胰腺炎，溶血性贫血，癫痫部分性发作，格林-巴利综合症，眼球葡萄膜炎等。 还有0.2%的患者（6人）报道了发生输液反应如过敏的情况。 参考资料： https://www.keytruda.com/hcp/msi-h/testing-for-msi-or-mmr-status
O药（PD-1,nivolumab）和Y药（CTLA-4 ,ipilimumab）联合治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）或DNA错配修复缺陷型（dMMR），化疗后进展的转移性结直肠癌取得显著成效。因此，美国食品药品管理局已经对该组合的申请进行优先审查，并将于2018年7月10日公布审查结果。 DNA错配修复缺陷（dMMR）是自身的修复机制不能在DNA复制过程自主修复错误，从而导致DNA的简单重复序列（即微卫星）增加或丢失，造成了微卫星不稳定的一种DNA超突变特征。现有数据显示，有4%-5%的转移性结直肠癌患者是dMMR或MSI-H的，而这些患者对传统的化疗并不敏感。然而由于DNA微卫星高度不稳定，引起较多的免疫细胞浸润到肿瘤中。所以这类病人对免疫治疗较为敏感。 BMS公司的II期临床试验CheckMate-142其中的一个分组是使用O药联合Y药（这两个药都是BMS公司的药物）治疗氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的转移结直肠癌患者。这一组共包含119名患者，76%的患者都已经经历过2种以上的系统治疗。这组患者中位随访时间是13.4个月，研究者评估的整体有效率为55%，大于12周的疾病控制率为81%。中位有效时间还没有达到，因为截止到试验终点时间，94%的病人还依然对治疗有效。115位可以评估的患者中，有78%的患者肿瘤负荷比治疗前减少。4位患者（3%）肿瘤完全缓解/消失，61位（51%）部分缓解/显著缩小。另有37位患者肿瘤稳定/没有再长大。患者对治疗的中位起效时间为2.8个月。 联合用药组的9个月无进展生存率为79%，12个月无进展生存率为71%。 然而O药单药使用的数据则为54%和50%。可见双免疫药联合比单独使用PD-1抗体大大提高了患者的无病生存率。 本研究的一个更为重要的信息是，患者起效与否与PD-L1的表达和BRAF/KRAS突变的状态无相关性。也就是说只要MSI-H或dMMR，不论PD-L1表达与否，不论BRAF/KRAS突变与否，均可考虑使用免疫联合疗法。BRS 不良反应方面，41%的患者出现了治疗相关副作用。最常见的1/2级副作用为腹泻(20%)，乏力(16%)，瘙痒(15%)，发热(15%)，甲状腺功能低下(13%)，恶心(12%)，皮疹(9%)，甲状腺功能亢进(11%)，转氨酶AST(7%)和ALT(5%)升高。32%的患者出现了3/4级副反应，其中包括AST升高(8%)，ALT升高(7%)，腹泻，乏力，瘙痒，皮疹(各为2%)，甲低和恶心(各为1%)。13%的患者因为副作用而退出了临床试验。 药物的使用方法是：O药3mg/kg联合Y药1mg/kg 每3周1次，共4次后，转为O药单药巩固3mg/kg 每2周一次，用满2年；或因不能承受的副作用或无效而停药。 参考文献： Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.
目前难治性结直肠癌亟需有效的治疗选择，而对于95%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者来说，单独使用免疫治疗PD-1/PD-L1抗体疗效甚微。而MEK1/2抑制剂Cobimetinib的加入显著促进了免疫治疗的疗效。 MSI，就是micro satellite instability，微卫星不稳定；dMMR，就是mismatch repair deficiency，DNA错配修复缺陷——我们经常看到免疫治疗中会提到它们，究竟是什么意思呢？其实MSI-H和dMMR指的是同一类肿瘤患者，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定，各种乱码或直接打不开……结果就是MSI-H和dMMR患者使用PD-1效果特别好，有效率是MSS和pMMR患者的6倍以上。 在洛杉矶召开的2018年胃肠肿瘤研讨会上研究者汇报了这项最新治疗进展。 这项Ib期临床试验纳入了84名多重方案治疗失败的转移性结直肠癌患者（其中66人接受过多于5种的系统治疗方案）。这些患者中42人（50%）为MSS型，9人（11%）为MSI-L，1人（%）为MSI-H，32人（38%）的MSI情况未知（出于各种原因患者未做MSI检测）。这84名患者中有57人为KRAS突变，25人为KRAS野生型（即未突变），另有2人KRAS基因型未知。患者中位年龄为56.5岁，44%为女性患者。 试验设计： 试验的第一阶段首先确定了Cobimetinib的使用剂量为60mg。 试验的第二阶段将患者分为两组：A组Cobimetinib服21天停7天（总共59人），B组Cobimetinib服14天停14天（总共21人）。A，B两组患者均使用800mg PD-L1抑制剂Atezolizumab每2周一次。 试验结果： 截止到2017年9月，中位治疗有效时间为14.3个月。其中有7人为部分缓解，这7人中4人为MSS，1人为MSI-L，另2人MSI状况未知。19名患者疾病稳定，总的疾病控制率达到了31%。另有51名患者出现了疾病进展。 所有患者的中位总生存率为9.8个月，并有43%的患者生存超过12个月。 对于MSS型的患者来说，中位总生存期为13个月，并有51%的患者总生存期超过12个月！ 试验同样对KRAS基因状态做了统计：对于KRAS突变型患者，中位总生存期为9.5个月，而对于KRAS野生型患者来说中位总生存期为10个月，并有43%的患者生存超过12个月。 不良反应： 96%的患者出现治疗相关的不良反应，其中38%的患者出现了3/4即不良反应。皮疹，腹泻，乏力，血肌酸磷酸激酶（CPK）增高为最常见的3/4级副反应（各占5%）。有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。 这个试验的关键在于，有43%的患者总生存期超过12个月，而2012年FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的靶向药瑞戈非尼的试验数据为24%（老药新用，副作用更小效果更好！）。 正因如此，名为IMblaze370的III期临床试验已于2016年7月开始，目前以招满360名患者。这项III期临床试验测试Atezolizumab+Cobimetinib对比Atezolizumab单药对比瑞戈非尼单药治疗曾接受过系统治疗的，无法切除的，局部晚期或转移性结直肠腺癌患者。试验结果预计将于今年晚些时间公布。 参考文献： [1] Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic […]
作者丨Gina Kolata 翻译丨牛油果 今天，咚咚肿瘤科要和大家分享的是四位外国女孩的故事。 对于罹患癌症的患者来说，治疗中创造“抗癌奇迹”，完全康复是最值得期待的事。我们在过去的咚友采访报道中，也不乏这样坚持努力，最终创造奇迹，战胜癌症的例子。尽管如此，但我们仍在期待奇迹出现的同时，却又矛盾的希望它越少越好。 奇迹永远是为少部分人准备的。越多的抗癌奇迹，也预示着越多患者的不幸。 我们希望精准医疗能真正帮助每一位患者，当奇迹成为大多数时，我相信，据我们彻底攻克癌症的时间就不远了。 今天的故事，就是一个关于“奇迹”与“奇迹”背后医学研究的故事。从这个故事里，你能真正读懂每一个抗癌新药的背后，凝聚着医学研究者们多少汗水。 仅从照片来看，没有人会觉得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。 事实上，这位葡萄牙的姑娘患上了一种非常罕见、恶性程度及死亡率极高的卵巢癌。尽管经历了一系列常规治疗，但病情仍不可控制的进一步发展，医生甚至已经给她宣判了“死刑”：已经没有什么合适的治疗方案了。 这个宣判如此残酷，而她却创造了一个抗癌奇迹：尽管医生并不建议，她还是尝试了免疫治疗，肿瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了！ 和她一样被医生判了“死刑”，却逃过一劫的还有另外三位年轻的女士。她们来自世界各地，患上了同一种罕见癌症，没有人会想到她们能活那么久。最新的癌症免疫疗法虽然在肿瘤医治上创造了很多奇迹，但医生们普遍认为免疫治疗对卵巢癌无效，并不建议她们冒险尝试。 现在看来是医生们错了。 这四位患者最终尝试了免疫治疗药物，她们的肿瘤都得到了缓解。她们现在都回归到了正常的工作中去，过着像普通人一样的生活。 这样的奇迹让科学家们百思不得其解，他们怎么都想不明白为什么本不该起效的药物会对她们有奇效。如果能够找到这背后的原理，那些我们“传统上”认为不适合免疫治疗的患者，或许有新的选择。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治疗服务处首席Jedd Wolchok说，很显然，这个故事说明我们对肿瘤免疫治疗还不够了解。我们需要去研究这些“例外”的个体。 只有四位患者，我们很难称之为一个临床试验。不过，约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所的所长Drew Pardoll教授也同样认为： 我们应该重视这些“例外”的肿瘤患者，他们的治疗经历才会让我们更全面的了解免疫治疗，扩充我们“传统的”认知。 这四位女士所得的癌症叫做卵巢高钙血症型小细胞癌（hypercalcemic small cell ovarian cancer），一般发生在青春期以及20岁左右。这是一种极其罕见的癌症，大多数的肿瘤医生可能在职业生涯中都不会遇见一例这样的病人。 纽约大学医学院妇科肿瘤学的负责人Douglas Levine医生，是这种疾病的专家，一直在研究这种罕见肿瘤的发病机理。几年前，他发现这种癌症是由一个单基因突变驱动的。只是很遗憾，市面上并没有针对这个突变的药物。 得了这个罕见病的患者们在雅虎上组建了一个交流群，Levine医生申请加入了这个群并和病友之间展开讨论。在那里，他发现有些病人说服医生给她们使用免疫治疗，即使在这些医生眼中，这种治疗对她们而言完全是安慰性的。 然而有些患者声称在接受治疗后，肿瘤立刻缩小了。 肿瘤免疫治疗，是最近几年，肿瘤治疗领域最大的突破。如果用一句话总结免疫治疗的原理，那就是：通过破坏肿瘤的“伪装”，让它们重新暴露在免疫系统中，免疫系统会像清除感冒病毒一样杀死癌细胞。 免疫系统有一套识别方式，能够区分出癌变组织和正常自身组织。癌变组织往往有数以百计的基因突变。这些突变虽然能让癌细胞大量繁殖，却也是它们被免疫系统识别的因素，突变越多，免疫系统识别它们的可能性越大。然而当免疫系统企图发动攻击时，其中的一些癌细胞会穿上“伪装衣”，从而幸存下来。 用于免疫治疗的药物正是通过扯掉这层伪装，让免疫系统能重新识别出这些癌症细胞，从而发挥疗效。不过，癌细胞伪装的类型千变万化，因此一种药物只能对有限的癌症种类起效。 “对绝大多数癌症来说，肿瘤基因突变的数量跟免疫治疗的效果有非常明确的正向相关性；对于那些存在大量基因突变的癌症，比如肺癌，黑色素瘤和MSI-H/dMMR类型的结肠癌，免疫治疗的效果非常好；而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有较少突变的癌症，免疫系统觉得这些细胞跟正常细胞很像，不会去攻击他们，很难从免疫治疗中受益。”Pardoll教授如是说。 不过这种理论并不是绝对的。 比如一种由病毒导致的叫做默克细胞癌（Merkel cell carcinoma）的罕见皮肤癌，在免疫治疗中取得了不错的效果，研究员认为病毒感染的过程激发起了免疫系统；另一种对免疫治疗有效的癌症叫做间皮瘤，有学者认为石棉即是导致这种癌症的诱因，却也正是它激活了免疫系统；还有一些肾癌，至今人们也没有搞清楚为什么免疫治疗会对它们有效。 再然后，就是有少数得了罕见卵巢癌的患者，比如文章开头提到的28岁来自葡萄牙的心理学家Oriana Sousa。 她在2011年12月被诊断为癌症。确诊前几个月以来她感觉到非常疲惫，便秘和无休止的口渴。同时她还有呕吐和肚子痛的问题。但她的医生却说她很健康没有任何问题。 直到她当护士的姑妈，建议她换一位医生试试。正是这位医生在对她做了腹部CT扫描之后发现了一个巨大的团块。医生通过手术对团块做了病理检验，两天之后她得到一个非常坏的消息，癌症，而且是非常糟糕的一种。 接下来的四年，Sousa在周而复始的化疗，放疗以及手术中度过。但是每次治疗之后总还是会有新的肿瘤出现。 Sousa说：“我承受了太多的痛苦，简直没有自己的生活。” 后来事情出现了转机。2015年当她终于说服了一个医生为她开了免疫治疗的药物Nivolumab。使用之后，奇迹出现了，肿瘤立刻缩小了，并在随后的治疗中持续变小直到完全消失。现在医生终于判定她已经没有任何肿瘤的症状了。生活终于恢复了平静。 “现在每天下班之后我都会去健身房跳跳操或者是做一些器械运动，”她说，“那些不知道我经历的人根本想象不到我是癌症患者。” 到底是什么拯救了她呢？丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen医生找到了一条线索。他在肾癌研究中发现： 一个名为PBRM的基因跟免疫治疗的效果有关系，PBRM发生突变的肾癌患者更容易从免疫治疗（PD-1抑制剂）中获益，而PBRM基因正常的患者很难获益。 PBRM是一个控制其它基因表达的上游基因，它会决定何时开启其它基因的表达，就像一个大boss，它在的时候，手下小弟都很乖，从来不惹是生非；它不在的时候，小弟们就造反了，打架斗殴无恶不作，把警察（免疫系统）引来了。所以，PBRM基因突变的患者，肿瘤组织中，免疫系统很活跃，这时候使用免疫治疗药物，效果就更好。 “我们看到了这样结果，却不知晓背后的原因。”他说。 Levine医生和他的同事发现卵巢高钙血症型小细胞癌也有同样的现象。他和Van […]
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