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大开脑洞回输CAR-T,难治脑癌竟完全缓解!

作者:小D|2016年12月30日| 浏览:1132

昨天,最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》报道了一例重磅研究成:科学家利用CAR-T细胞治疗技术成功的“治愈”了一位高危的脑瘤患者,肿瘤消失了7.5个月。这应该是世界上首例确切证实CAR-T技术可能对实体瘤有效的案例。

 

这位幸运的患者叫Richard Grady,今年50岁,罹患脑胶质瘤,而且是属于非常高危的类型,IL13Rα2阳性。确诊之后,Richard先进行了手术切除、放疗和替莫唑胺化疗,肿瘤被控制。

 

不幸是, 6个月之后,通过核磁共振和PET-CT确定肿瘤复发。

 

这时候Richard并没有太好的选择,胶质瘤的死亡率很高,也没有太好的药物治疗,决定去参加临床试验,赌一把吧。不过,参加临床试验也是一波三折。

 

Richard首选参加了一个FGFR抑制剂BGJ398的临床试验,结果失败,肿瘤全面进展,情况很危急。不过,他并没有放弃,毅然决然的参加了这个CAR-T细胞治疗的临床试验,试验地点在希望之城。

 

研究人员通过核磁共振确定了Richard脑部有5个病灶,通过手术切除了三个病灶,包括最大的一个T1和另外的两个T2和T3,留下了T4和T5两个小病灶。同时,科学家还检测了Richard的肿瘤中IL13Rα2这个蛋白的表达,发现在不同的肿瘤组织表达不均匀,但原发和复发的肿瘤细胞都是IL13Rα2阳性的。

 

接下来大胆的医生和科学家火力全开:抽取他的血液进行细胞培养,然后通过各种“病毒武器”改造T细胞,最后得到一种超级武器–可以特异性识别IL13Rα2这个靶点的CAR-T细胞,并且进行了两个批次的回输,一共16次。

 

为啥说这里面的科学家胆儿大呢?一般的细胞回输都是静脉回输,就跟我们打点滴或者打吊瓶一样,国内的很多细胞治疗都是这么做的。这里的医生比较另类,也可能是脑胶质瘤比较另类,他们利用一个特殊设备直接把这些特异的T细胞打到患者的脑子里了,就打在那个手术切除的T1的位置附近。

很不幸,Richard第一次细胞回输并不是很成功。经过评估,医生发现T1这个位置的肿瘤依然稳定,并没有进展。不过,在T2和T3附近出现了新发的病灶T6和T7。没有手术切除的T4和T5的病灶继续长大,更糟糕的是肿瘤转移到了脊柱,18mm,这下可咋办呢?

 

沉着冷静的研究人员经过分析认为:我们把CAR-T细胞注射到T1的位置,T1的肿瘤没有复发,其他位置的肿瘤都复发了,如果我们把CAR-T细胞也注射到其他的位置会不会可以控制其他位置的肿瘤呢?

 

于是,他们进行下面的尝试:通过特殊的装置将CAR-T细胞注射到患者的脑室中,希望这样可以让CAR-T细胞在大脑里面大范围的扩散,进而有机会全面控制肿瘤。

 

肿瘤治疗是一场攻坚战,不放弃就永远有机会,这次轮到了Richard。又经过了三次细胞回输,他的脑部和脊柱的肿瘤都缩小了!经过5次回输,部分肿瘤消失,剩下的也缩小77%。最后,肿瘤完全消失了。

 

此处应该有掌声。第一次临床试验失败,第一次细胞回输失败,相信Richard经历过很多的失落和迷茫,不过风雨之后终会有彩虹。

 

故事,远远没有结束。7.5个月之后,肿瘤又复发了。

 

研究人员经过研究发现,复发的肿瘤可能对CAR-T细胞产生了耐药性,因为新发的肿瘤细胞表面的IL13Rα2表达减少了。

 

祝福Richard接下来还会有好运,加油,战神。

 

下面来说点干货:

1、关于IL13Rα2靶点

细胞治疗都需要一个靶点,比如血液瘤常见的CD19靶点,针对这个靶点的CAR-T细胞的治疗效果就非常好,估计2017年会获得FDA批准。但是,对于实体瘤,几乎没有明确有效的靶点。Richard的例子说明IL13Rα2靶点值得大家关注,大概在50%的胶质瘤患者都有表达。另外这个团队还在进行EGFR2和EGFRVIII靶点的CAR-T细胞治疗研究,针对的也是胶质瘤,初步的数据证明是安全的。

2、这个CAR-T技术的升级

这个研究团队使用的CAR-T细胞治疗技术跟之前报道的有些不同。首先他们是在记忆细胞(central memory T cells)上进行的CAR-T改造,之前就有不少研究认为在改造记忆细胞的治疗效果会更好;其次,他们的CAR-T的设计也进行了更新换代,加上了4-1BB这个共刺激分子提高杀伤效率,同时加入了突变的IgG4-Fc受体的linker来减少脱靶。

 

3、关于CAR-T耐药

这可能是CAR-T细胞治疗这种高新技术最硬的伤。肿瘤细胞很狡猾,一部分细胞是表达特异靶点的(比如CD19阳性),可能还有很少的一部分细胞是不表达靶点的(比如CD19阴性)。针对CD19的CAR-T细胞可以很容易的干掉所有CD19阳性的肿瘤细胞,但是对于CD19阴性的肿瘤细胞它们确无能为力。这个问题已经在临床上有出现,有一定比例的患者复发的原因就是出现了这些靶点阴性的细胞。科学家们也在研究对策,比如设计一些双靶点甚至多靶点的技术。

 

4、关于CAR-T技术治疗实体瘤
Richard的这个例子是一次伟大的尝试,首次向全世界证实了CAR-T细胞能够控制高度恶性的胶质瘤。这个例子虽然不能让我们下结论说细胞治疗攻克了实体瘤,或许这个例子就是一个偶然,但这也是希望,实现了CAR-T细胞治疗针对实体瘤0的突破。

CAR-T细胞治疗针对实体瘤依然可能满路荆棘,但是依然充满希望。

参考资料:
1. Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569
2.http://abcnews.go.com/Health/wireStory/cells-dripped-brain-man-fight-deadly-cancer-44437860

 

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