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癌细胞化身“绑架狂徒”!劫持人体肝脏提供更多葡萄糖“赎金”

作者:小D|2021年06月07日| 浏览:1378
癌细胞有个特点,特别能吃糖。毕竟它长得快耗能多,对葡萄糖的摄取消耗都远超正常组织。人们也利用癌细胞的这个特点,开发出了PET-CT来检查癌症。

不过癌细胞这么能吃糖,它吃的那么多糖是哪来的?会不会把血糖吃光?这么大的葡萄糖消耗,又会对别的器官产生什么影响?

华盛顿大学的Gary J.Patti就利用同位素示踪,研究了患黑色素瘤后,斑马鱼体内的代谢变化[1]。他们发现,癌细胞会劫持肝脏,利用丙氨酸循环给自己提供更多的葡萄糖。而一种在肝功能检测中经常出现的酶,或许能成为治疗肿瘤的关键。

为了研究肿瘤状态下机体的代谢变化,研究人员使用了携带BRAFV600E突变和p53突变的黑色素瘤斑马鱼模型,向其腹腔中注射了C-13标记的葡萄糖。

同位素示踪显示,肿瘤消耗的葡萄糖确实很多,葡萄糖摄取量比肝脏高了16倍,比肌肉高了14倍。不过,得了黑色素瘤的斑马鱼,血糖水平并没有出现明显变化,肌肉组织也能正常的摄取葡萄糖,葡萄糖摄取量与未患肿瘤的斑马鱼相似。

机体一定通过某种途径补充了被肿瘤额外消耗的葡萄糖。


通过对“患鱼”全身组织代谢的评估,研究人员发现,患黑色素瘤后,斑马鱼全身大多数组织中都出现了明显的代谢失调,黑色素瘤广泛地影响了机体的葡萄糖代谢。其中,尤以对代谢中枢——肝脏的影响最为明显。

肝脏是我们身体代谢的一个中枢器官,对葡萄糖代谢有着重要的调节作用。在血糖升高时,肝脏可以摄取多余的血糖,将其转化成糖原储存起来。而血糖降低时,肝糖原又可以分解成葡萄糖释放到血液中,补充血糖。

而等肝糖原消耗光后,肝脏还可以通过糖异生作用,将乳酸、丙氨酸等其它物质转化成葡萄糖。在我们剧烈运动之后,肌肉无氧呼吸产生的乳酸、丙氨酸,就会通过这一途径被肝脏废物利用,合成葡萄糖,也就是乳酸循环和丙氨酸循环。

正常存在于肝脏和肌肉之间的丙氨酸循环(左)和乳酸循环(右)

研究发现,在患有黑色素瘤的斑马鱼肝脏中,被同位素标记的丙氨酸明显增多。肿瘤劫持了再生葡萄糖的丙氨酸循环。

癌细胞从血液中摄取亮氨酸、异亮氨酸等支链氨基酸,利用其与无氧呼吸产生的丙酮酸发生转氨基反应产生丙氨酸,经血液运输到肝脏后进入糖异生,用来合成葡萄糖,同时产生氨氮废弃物。研究也确实发现,携带黑色素瘤的斑马鱼,氨氮排泄量是正常斑马鱼的两倍。这可能也是许多肿瘤患者出现负氮平衡甚至恶液质的原因之一。

ALT抑制剂使肿瘤体积减小一半

丙氨酸循环,不管是肿瘤中合成丙氨酸的过程,还是肝脏中用丙氨酸合成葡萄糖的过程,都需要丙氨酸氨基转移酶的参与。这个丙氨酸氨基转移酶正是肝功能检查中常见的ALT。那抑制了ALT是否能抑制肿瘤的生长呢?

研究人员使用ALT抑制剂β-氯丙氨酸阻断了丙氨酸循环,导致肿瘤中支链氨基酸的积累,血糖水平降低,肿瘤体积也在治疗10天后缩小了一半。抑制ALT可能真能成为一种新的肿瘤治疗方法。



参考文献:
[1]. Naser F J,Jackstadt M M, Fowle-Grider R, et al. Isotope tracing in adult zebrafishreveals alanine cycling between melanoma and liver[J]. Cell Metabolism, 2021.

 

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