警惕！CDK4/6i可能会导致肺损伤？使用这类药物的乳腺癌患者注意了！

细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂是治疗转移性雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2) 阴性乳腺癌的支柱。其中哌柏西利是首个获批的一款CDK4/6抑制剂，可与芳香酶抑制剂联合用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。在这里我们报道了一位乳腺癌患者在使用哌柏西利期间发生了肺炎，供大家参考和给予警惕。同时在2021CSCO乳腺癌诊疗指南上还提出了CDK4/6i相关不良反应的科学管理措施，让我们一起来学习一下吧~

一位 67 岁绝经后女性患者于 2019 年 2 月被诊断出患有转移性激素受体阳性乳腺癌。影像学显示患者有多发性骨转移，双侧胸膜下转移灶很少（<1 cm）。她因右股骨颈病理性骨折曾接受了切开复位内固定术。乳房肿块活检显示浸润性导管癌 1 级，雌激素受体 (ER) + (Allred 8/8)，孕激素受体(PR) + 和 HER2 阴性。同时，她还是一个控制稳定的高血压患者（两年前确诊），并且伴有支气管扩张，没有明显体征。

图 1. 开始使用 CDK 4/6 抑制剂 (Palbociclib) 之前患者的高分辨率 CT 胸部。

患者开始每 3 个月服用一次唑来膦酸+哌柏西利+来曲唑。乳房病灶明显缩小，乳房溃疡愈合，骨痛得到临床改善。四个月后，患者出现干咳和劳累时呼吸困难加重，没有发烧或前驱疾病史。没有中性粒细胞减少症，肾或肝功能障碍。动脉血气显示低氧血症和1型呼吸衰竭。患者的高分辨率计算机断层扫描 (CT) 胸部影像（图 2）与她的基线影像（图 1）进行了对比，结果显示双侧肺野多处新的斑片状和融合性磨玻璃影（GGO），提示急性间质性肺病（ILD）。

图 2. 在开始使用 CDK 4/6 抑制剂 (Palbociclib) 治疗三个月后，在临床恶化时间点拍摄的患者高分辨率 CT 胸部。

包括血液和痰培养在内的综合检查显示细菌、分枝杆菌、真菌感染、流感和卡氏肺囊虫均为阴性；包括抗核抗体、双链 DNA、类风湿因子和抗环瓜氨酸肽 (CCP) 在内的潜在结缔组织疾病的血清学检查也呈阴性。

由于病情迅速恶化，患者已不适合进行支气管镜检查/支气管肺泡灌洗 (BAL)，因此她开始接受无创通气和广谱静脉注射 (IV) 抗生素。在与患者详细讨论后，她开始接受静脉注射甲基强的松龙，并根据经验诊断出药物性肺炎。

患者开始拒绝积极治疗，包括 ICU 护理、有创通气和持续无创通气。患者停止了无创通气出院后，开始接受家庭氧疗和来曲唑治疗。由于患者全身皮质类固醇和抗生素的临床症状有所改善，因此患者没有进行后续 CT 扫描，并选择舒适护理。

患者在 2019 年 3 月启动哌柏西利治疗方案后，于 2019 年 6 月停药，共持续治疗3个月。一个月后，她在家中病逝，未进行经支气管肺活检和/或 BAL。

CDK 4/6 抑制剂以其优秀的功效和可控的不良反应事件特征而闻名，可以让患者保持生活质量。乳腺癌治疗相关CDK4/6抑制剂包括哌柏西利、瑞博西林及阿贝西利。其不良反应主要包括了血液学毒性、腹泻、肝肾功能损伤、QT间期延长和静脉血栓等。积极有效地安全性管理有助于减少减量、中断及停药等情况，有助于提高患者的依从性与治疗效果。2021CSCO乳腺癌诊疗指南上已经提出一些相关的应对措施，让我们一起来看看吧~

CDK4/6抑制剂引起的中性粒细胞减少可通过推迟用药或减量来有效管理。哌柏西利或瑞博西林相关的中性粒细胞减少症发生的中位时间为开始用药后第15天，大部分≥3级中性粒细胞减少症在经过暂停用药中位7天后可缓解；阿贝西利首次出现3～4级中性粒细胞减少症的中位时间为29～33天，经过暂停用药中位11～15天后缓解。

三种CDK4/6抑制剂中，阿贝西利腹泻的发生率最高。CDK4/6抑制剂引起的腹泻大多发生在用药早期，随着治疗周期的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低。洛哌丁胺被推荐作为腹泻的标准一线治疗。一旦出现稀便，即开始使用止泻药治疗，并增加液体的摄入量。当患者停止腹泻12小时后，应停止使用洛哌丁胺治疗。

阿贝西利与内脏静脉血栓及其他罕见部位栓塞相关性更大。治疗过程中，应警惕患者肺动脉栓塞相关症状和体征，包括呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率增快等。对检查发现肺栓塞的乳腺癌患者以及有症状的肺栓塞患者进行相同的抗凝治疗。

接受瑞博西林治疗的患者可能会导致QT间期延长。大多数QT间期延长在开始治疗后第1个周期内观察到，且经过暂停用药或剂量调整后可恢复。治疗前，需评估患者心脏状况，并了解是否正在接受其他可能延长校正后的OT间期（QTc间期）的伴随药物。对于存在发生QTc间期延长高危因素的患者不应接受瑞博西林治疗。在开始治疗前、第1个疗程的第14天、第2个疗程的第1天及有临床提示时，建议进行心电图检查。如治疗过程中出现QT间期延长，需密切监测心电图。