​PALLAS试验结果公布！哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌的疗效并不优于单独内分泌治疗丨肿瘤情报

要点提示

1. The Lancet Oncology：纳武利尤单抗 vs 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（CheckMate-459研究）疗效数据公布
2. J Clin Oncol：哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌III期PALLAS试验结果公布
3. 前沿：早期持久深度缓解！传奇生物公布BCMA CAR-T最新数据
4. 前沿：疗效惊艳！礼来、默沙东公布BTK C481S抑制剂最新数据

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The Lancet Oncology：纳武利尤单抗 vs 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（CheckMate-459研究）疗效数据公布

在Ⅰ-Ⅱ期CheckMate-040研究中，单药纳武利尤单抗在晚期肝细胞癌患者中显示出持久的反应、可控的安全性和有前景的生存期。近日，The Lanccet Oncology在线发表了一项研究，旨在晚期肝细胞癌患者的一线环境中比较纳武利尤单抗单药治疗与索拉非尼单药治疗的疗效。

研究发表截图

CheckMate-459研究是一项多中心、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究。该研究纳入年龄至少为18岁的不符合手术条件或患有该疾病经手术或局部治疗后进展，且经组织学确诊的；既往未接受过肝细胞癌全身治疗、Child-Pugh A级和东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分为0或1分，且无论病毒性肝炎状态如何的患者。

患者按1：1比例随机分配接收纳武利尤单抗（每2周静脉注射240 mg）或索拉非尼（400 mg，每天口服两次），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是在意向治疗人群（ITT）中评估的总生存期（OS）。在接受至少一剂研究药物的所有患者中评估安全性。

2016年1月11日至2017年5月24日期间，743名患者被随机分配接受治疗（纳武利尤单抗组：n=371；索拉非尼组：n=372）。在主要分析中，纳武利尤单抗组的中位随访时间为15.2个月，索拉非尼组为13.4个月。纳武利尤单抗组的中位OS为16.4个月（95%CI：13.9-18.4），索拉非尼组为14.7个月（95％CI：11.9-17.2）。

纳武利尤单抗组和索拉非尼组最常见的3级或以上治疗相关的不良事件是掌跖红肿感觉障碍[1（<1％）vs 52（14％）]、天冬氨酸转氨酶升高[22（6%）vs 13（4%）]和高血压[0 vs 26 （7%）]。接受纳武利尤单抗治疗的43名（12%）患者和接受索拉非尼治疗的39名（11%）患者报告了严重的治疗相关不良事件。纳武利尤单抗组4例死亡和索拉非尼组1例死亡被评估为与治疗相关。

该项研究证实，与索拉非尼相比，一线接受纳武利尤单抗治疗并未显著改善OS，但在晚期肝细胞癌患者中观察到了临床活性和良好的安全性。因此，对于酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物有禁忌或存在较大风险的患者，纳武利尤单抗可能是一种治疗选择。

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J Clin Oncol：哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌III期PALLAS试验结果公布

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂可改善晚期乳腺癌患者的预后。哌柏西利是一种口服CDK4/6抑制剂，获批用于治疗激素受体阳性（HR＋）的晚期乳腺癌；但在HR＋的早期乳腺癌辅助治疗中，哌柏西利联合内分泌治疗的治疗价值尚未得到证实。日前，J Clin Oncol在线发表了PALLAS研究结果，该项研究旨在探索在HR＋的早期乳腺癌患者中，与单独内分泌治疗相比，哌柏西利联合内分泌治疗能否改善预后。

 

研究发表截图

PALLAS研究是一项前瞻性、多中心、随机开放标签的Ⅲ期临床研究，纳入年龄≥18岁且组织学确诊的HR＋、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者。患者1：1随机分配接受哌柏西利治疗2年联合标准辅助内分泌治疗或单独辅助内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，联合或不联合卵巢功能抑制，至少5年）。主要终点是无浸润性疾病生存率；次要终点是无浸润性乳腺癌生存率、远处无复发生存率、局部无复发生存率和OS。

2015年9月1日至2018年11月30日，2884例患者随机分配至哌柏西利联合内分泌治疗组，2877例患者分配至单独内分泌治疗组。中位随访时间为31个月。516例（9.0%）患者发生主要终点事件，其中哌柏西利联合内分泌治疗组253例（8.8%），单独内分泌治疗组263例（9.1%），两组结果相似（4年无浸润性疾病生存率分别为84.2% vs 84.5%；HR＝0.96；95%CI：0.81-1.14；P=0.65）。

两组的次要终点也没有差异：4年无浸润性乳腺癌生存率分别为85.4% vs 86.0%；远处无复发生存率：86.2% vs. 87.8%；局部无复发生存率：96.8% vs 95.4%；OS率：93.8% vs 95.2%。

安全性方面，哌柏西利联合内分泌治疗组和单独内分泌治疗组中分别有2826例（99.5%）患者和2604例（89.7%）患者出现至少1次不良事件；严重不良事件发生率分别为369（13.0%）和229（7.9%）。哌柏西利联合内分泌治疗组最常见的不良事件是中性粒细胞减少症（83.5%）、白细胞减少症（55.1%）和疲乏（41.0%），这在仅接受内分泌治疗的患者中不太常见（分别为5%、7.5%和19.3%）。哌柏西利联合内分泌治疗组中未观察到新的安全性信号。

该项研究最终分析结果显示，在HR＋的早期乳腺癌患者中，与单独内分泌辅助治疗相比，哌柏西利联合内分泌治疗并未改善患者结局。未来需要大规模转化性研究以明确哌柏西利在早期乳腺癌与转移性疾病中疗效不同的原因。

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前沿：早期持久深度缓解！传奇生物公布BCMA CAR-T最新数据

12月13日，传奇生物在第63届美国血液学会（ASH）上公布了CARTITUDE临床开发项目研究西达基奥仑赛治疗多发性骨髓瘤的最新数据。西达基奥仑赛是一款在研的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于骨髓瘤的一次性治疗。

CARTITUDE-1是一项Ib/II期，开放标签的多中心研究，旨在评估西达基奥仑赛治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者的安全性和有效性，这些患者之前至少接受过3种治疗或对蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD）双重难治，接受过PI、IMiD和抗CD38抗体，并在开始最近的治疗后12个月内记录疾病进展情况。

结果显示，在对97名患者研究的长期结果中，客观缓解率（ORR）高达98%。在21.7个月的随访后，83%的接受西达基奥仑赛治疗的患者达到了严格意义的完全缓解（sCR），高于中位数约1年随访时报告的67%。95%的患者获得了非常好的部分缓解（VGPR）及以上。

中位无进展生存期（PFS）和中位OS尚未达到，2年PFS率为61%（95%CI：48.5-70.4），2年OS率为74%（95%CI：61.9-82.7）。在61名微小残留病灶（MRD）可评估的患者中，92%的患者呈现10-5MRD阴性，6个月以上及12个月以上持续MRD阴性患者的2年PFS率分别为91%（95%CI：67.1-97.8）和100%。

首次缓解的中位时间为一个月（范围为0.9-10.7），最佳缓解的中位时间为2.6个月（范围为0.9-17.8）；完全缓解及以上的中位时间为2.9个月（范围为0.9-17.8）。长期随访数据未观察到新的安全信号，自1年左右中位随访以来，未发生新的与西达基奥仑赛相关的神经毒性事件和治疗期间出现的运动和神经认知不良事件（TEAEs）（MNT）。在CARTITUDE临床开发项目中，采取缓解措施已使相关不良事件发生率降至0.5%。

CARTITUDE-2是一项正在进行的II期多队列研究，旨在评估西达基奥仑赛用于复发或难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性。CARTITUDE-2 A队列包括了既往接受过1–3线（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）治疗后疾病进展的多发性骨髓瘤患者，这些患者对来那度胺耐药，并且之前没有接触过靶向BCMA的药物。CARTITUDE-2 B队列包括初始治疗（包含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）后早期复发的患者，主要目标为微小残留病（MRD）阴性患者的比例。

A队列共纳入20名患者，最新数据显示，在更长的14.3个月中位随访中，患者出现了早期和深度的缓解，安全性可控，与CARTITUDE-1研究一致。其ORR达95%，其中85%的患者达到完全缓解（CR）及以上，90%的患者达到VGPR及以上。首次缓解的中位时间为一个月（范围为0.7-3.3），最佳缓解的中位时间为2.6个月（范围为0.9-7.9），6个月和12个月的PFS率分别为95％（95％CI：69.5-99.3）和84％（95％CI：59.1-94.7），在13名MRD可评估的患者中，92%（95%CI：64.0-99.8）的患者呈现10-5MRD阴性。

B队列共纳入19名患者，数据显示出早期和深度的缓解，具有可控的安全性。在10.6个月的中位随访中，ORR达95%，其中79%的患者达到CR及以上，90%的患者达到VGPR及以上。首次缓解的中位时间为一个月（范围为0.9-2.6），最佳缓解的中位时间为2.5个月（范围为0.9-11.8）。6个月和12个月的PFS率分别为90%（95%CI：64.1-97.3）和84%（95%CI：57.9-94.5）。在13名MRD可评估的患者中，92%（95%CI：64.0-99.8）的患者呈现10-5MRD阴性。

A队列和B队列的安全性与之前CARTITUDE-1报告的数据一致。队列A中95%的患者发生细胞因子释放综合征（CRS），B队列中84%的患者发生CRS，主要为1/2级，中位发病时间为7-8天，中位持续时间约4天。

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前沿：疗效惊艳！礼来、默沙东公布BTK C481S抑制剂最新数据

12月12日，礼来旗下Loxo和默沙东在第63届ASH大会上公布了各自口服、高选择性、非共价（可逆）BTK C481S抑制剂pirtobrutinib和MK-1026在恶性血液肿瘤中的疗效数据。

大会上Loxo公布了pirtobrutinib在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的全球性I/II期BRUIN临床试验更新数据。

截至2021年7月16日，618名患者参与了BRUIN研究，包括296名CLL/SLL、134名MCL、188名其他B细胞恶性肿瘤患者。

252例此前接受BTKi治疗、疗效可评估CLL/SLL患者中，171例产生应答，包括2例CR，137例部分缓解（PR），32例部分缓解伴持续淋巴细胞增多(PR- l)，62例疾病稳定（SD），ORR为68%。随着时间的推移，缓解继续加深，随访12个月或以上患者的ORR上升至73%（88/119）。对于此前接受过BTKi治疗的患者，无论是疾病进展或安全性等原因导致的治疗中断，pirtobrutinib都显示了强大的治疗功效。

此前接受至少一种BTKi治疗患者中位PFS尚未达到，接受过至少一种BTKi和BCL2抑制剂患者估计的中位PFS为18个月。Pirtobrutinib在BTK C481突变型和BTK C481野生型CLL/SLL患者中的PFS相似。

100例接受过BTKi治疗、疗效可评估MCL患者中，51例产生应答，包括25例CR和26例PR，ORR为51%（95%CI：41-61）。在11例未经BTKi治疗MCL患者中，9例产生缓解，包括2例CR和7例PR，ORR为82%。在接受过干细胞移植和CAR-T治疗的MCL患者中观察到缓解。

参与该研究的所有618名患者中，最常见的不良事件包括：疲劳（23%）、腹泻 (19%)、中性粒细胞减少 (18%) 和挫伤 (17%)。此外，与共价BTK抑制剂相关不良事件发生率很低，大多数是1级或2级。在Ⅰ期剂量递增阶段，未报告剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量（MTD）。1%（n=6）患者因药物相关不良事件而永久停药。

默沙东公布了MK-1026在CLL/SLL患者中的II期剂量扩展研究数据。共有51例CLL/SLL患者接受了MK-1026 II期推荐剂量（65mg，每日1次）治疗，43（84%）患者之前接受过BTKi治疗，32例（63%）存在C481S BTK突变。38例疗效可评估患者ORR为57.9%（22例），CR为2.6%（1例），PR为31.6%（12例），9例（23.7%）PR-l，15例（39.5%）达到SD。

安全性方面，所有接受治疗患者中，治疗相关不良事件（TEAE）发生率为66%，26.3%（31例）患者出现3级及以上TEAE，9人（8%）因药物相关的TEAE停药。

参考文献：

[1]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00604-5/fulltext

[2]Gnant Michael,Dueck Amylou C,Frantal Sophie et al. Adjuvant Palbociclib for Early Breast Cancer: The PALLAS Trial Results (ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03).[J] .J Clin Oncol, 2021, undefined: JCO2102554.

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02554

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/XW5Eh2vlGoX0biy5Nh5p9g

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/_zIsyjDFFT0RbKYT2UeRnQ