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抗癌治疗新指标:DRD阳性带来抗癌新希望,靶向免疫均敏感!快看看你有这类基因吗?

|2022年09月29日| 浏览:1189
DRD(DNA repair deficiency),和另一个常见的词汇DDR(DNA damage repair),其实是相似的意思,指的都是DNA修复机制缺陷。

具有这类特征的肿瘤病人,对PAPR抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂等靶向药敏感,同时也有更大的概率从PD-1免疫治疗中获益。

为什么会这样呢?其背后的原理其实也很简单:

人体正常细胞为了维护作为遗传物质的DNA的稳定性,进化出一整套、十几个甚至是几十个基因(蛋白质)用于修复如辐射、致癌物质摄入、烫伤等各种因素导致的DNA损伤;

另一方面,要从正常细胞变成癌细胞,一定要积累足够的致癌突变,既然是突变,从另一个角度解读就是正常结构和序列的DNA要发生改变,这样的改变势必会激活DNA损伤修复机制。

那么,癌细胞为了自己的生存和发展,必然要想尽一切办法,尽可能阻止这些DNA损伤修复机制的正常功能,否则癌细胞辛辛苦苦积累起来的致癌突变,都被修复了,就无法发生癌变了。

因此,在众多实体瘤中,DNA损伤修复机制的缺陷,是非常常见的,携带这些DNA损伤修复机制缺陷的病人,就是DRD(DDR)阳性的病人。

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为何DRD(DDR)阳性的肿瘤病人,会对PARP抑制剂或者PD-1抗体治疗敏感呢?

PARP抑制剂会进一步抑制细胞内的DNA损伤修复机制,从而让癌细胞内的基因突变彻底失去控制,当一些维持细胞功能最基本的基因也由于变异而失去功能的时候,癌细胞自身也就走向了凋亡和坏死——这就是“欲使之灭亡,必先使之疯狂”,本身就携带DNA损伤修复机制缺陷的肿瘤组织,又遇上了进一步促进DNA突变发生的PARP抑制剂,就正式开启了疯狂突变的不归路。

同样道理,DRD(DDR)阳性的病人,容易累积更多的突变,从而有更高的肿瘤突变负荷(TMB),因此对免疫治疗更敏感。

上述这些理论分析和预测,近期也越来越得到临床数据的支持。近日,一项在尿路上皮癌种开展的随机对照临床试验,再一次证实了上述论断。

这项临床试验检测了248名手术根治的尿路上皮癌患者的标本,发现其中74人(30%)DRD阳性,其中的40名患者经过知情同意后正式参加了这项临床试验,随机分成2组,实验组在手术后辅助化疗完成后接受了PAPR抑制剂卢卡帕尼治疗,对照组在手术后辅助化疗完成之后接受安慰剂治疗。

结果显示:卢卡帕尼维持治疗,让手术根治后的局部晚期尿路上皮癌患者的无疾病进展生成期翻倍,从15.1周提高到了35.3周。



尿路上皮癌,并不是像卵巢癌、三阴性乳腺癌这样公认的DNA修复机制缺陷高频发生的实体瘤,也不是之前已经有过报道的前列腺癌、胰腺癌,但是经过改良后的DRD检测,阳性率依然达到了30%,并且有随机对照数据显示,这类患者可以从PARP抑制剂维持中获益——这实在是可喜可贺的学术进步。

无独有偶,近日另一项DDR抑制剂联合PD-L1抗体的前瞻性临床试验,同样得出了阳性的结果。

这是一项在PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者中开展的挽救性治疗:30名PD-1抑制剂单药或者联合治疗失败的晚期恶性黑色瘤病人,入组接受了PD-L1抗体英飞凡联合新型DDR抑制剂AZD6738治疗。

结果显示:31%的患者肿瘤明显缩小,63.3%的患者肿瘤得到了控制,疗效维持的中位时间是8.8个月,患者的中位总生存时间为14.2个月。


同样的联合治疗方案,在晚期难治性胃癌患者中,也有不俗的表现:31名患者入组,22.6%的患者肿瘤明显缩小,58.1%的患者肿瘤得到了控制。


最后说一点干货,到底哪些基因是DRD/DDR相关的基因呢?

下面15个是比较公认的:ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L——赶紧翻开自己的基因检测报告,看看有没有中奖吧。



参考文献:
[1]. A Randomized, Double-Blind, Biomarker-Selected, Phase II Clinical Trial of Maintenance Poly ADP-Ribose Polymerase Inhibition With Rucaparib Following Chemotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 12;JCO2200405.
[2]. Phase II study of ceralasertib (AZD6738) in combination with durvalumab in patients with advanced/metastatic melanoma who have failed prior anti-PD-1 therapy. Ann Oncol. 2022 Feb;33(2):193-203.
[3]. Phase II study of ceralasertib (AZD6738) in combination with durvalumab in patients with advanced gastric cancer. J Immunother Cancer. 2022 Jul;10(7):e005041.

 


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