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抗肿瘤治疗易引起药物性肝损伤,一文看懂如何防治

作者:小D|2020年08月12日| 浏览:1307

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。目前,临床上有1100多种上市药物具有潜在肝毒性,包括非甾体类抗炎药、抗感染药物(含抗结核药物)、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂等。

 

据世界卫生组织(WHO)统计,DILI已经上升为全球肝病死亡原因的第五位;发现因DILI引起的急性肝衰竭中,抗肿瘤药物位居第2位,占11.9%。因此,DILI成为肿瘤治疗过程中不可忽视的问题,而肝损伤在个体之间和药物之间的差异性很大,造成预测、诊断和防治上的困难。

 

1. 临床对DILI重视度仍需加强

 

抗肿瘤药物大多经肝肾代谢,因此DILI是肿瘤治疗过程中常见的不良反应。

 

抗肿瘤药物可能通过以下三种途径引起肝脏损伤:

 

● 直接损伤肝细胞;

● 使肝脏基础病加重,特别是病毒性肝炎;

● 由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌,使药物在体内作用的时间延长,增加化疗毒性。

 

目前肿瘤诊治水平参差不齐,临床对DILI的重视程度也不同,因此必须要重视肿瘤诊治的规范化。肿瘤患者的死亡包括肿瘤原因导致的死亡和非肿瘤原因导致的死亡,而非肿瘤原因多是治疗过程中引起的并发症,如感染、DILI、肝肾功能衰竭等,如果能够减少非肿瘤原因导致的死亡,那么肿瘤患者的生存期就可进一步延长。

 

2. 排他性诊断是DILI诊断的基本策略

 

药物相关性肝损伤目前多通过排他性诊断确定。即排除其他疾病、外伤、环境等因素引起的肝损伤可能,结合患者用药史及临床症状与检查,确定是否药物所导致。因此,肿瘤DILI诊断的确立极高程度上依赖于患者治疗信息的完整性及可靠性,对于考虑药物相关性肝损伤患者,医生应仔细询问用药史,其中包括近期服用的药品名称、用药疗程、具体的服药时间和剂量。

 

抗肿瘤药物相关性肝损伤多数为轻症患者,无明显症状,检查时发现肝功能指标异常而就医,少数有轻度的乏力、食欲不佳等不典型症状,停药或调整剂量后可自行恢复;少部分患者会以黄疸(巩膜、黏膜、皮肤呈黄色)就诊;部分重症患者可出现畏寒、发热、皮疹及瘙痒等症状,随后较快发生黄疸、出血,形成腹水,重者可发展成重症肝炎、急性肝衰竭、慢性肝炎、胆汁淤积,甚至肝硬化。

 

DILI需与引起肝脏生化学异常的其他疾病鉴别。对疑似肝细胞型或混合型DILI患者,鉴别步骤为:

 

① 血清学检查排除急性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎;

② 排除戊型肝炎病毒感染,尤其是近期到过流行区者;

③ 排除急性巨细胞病毒、急性EB病毒或急性单纯疱疹病毒感染;

④ 排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征的可能性。

 

对疑似胆汁淤积型DILI的患者,鉴别步骤为:

 

① 腹部影像学检查(超声或CT扫描等)排除胆道病变;

② 排除原发性胆汁性肝硬化;

③ 内镜逆行胆管造影排除嵌顿型胆总管结石、原发性硬化性胆管炎或胰胆管恶性肿瘤的患者。

 

此外,药物诱导的免疫损伤值得关注。

 

患者特殊情况还可通过肝脏活检确诊:

 

① 临床和实验室检查不能确诊,尤其自身免疫性肝病仍不能排除;

② 停药后生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象;

③ 停药1~3个月,生化指标未降至峰值的50%或更低;

④ 怀疑慢性DILI或伴其他慢性肝病;

⑤ 长期使用可能导致肝纤维化的药物,如甲氨蝶呤。

 

3. 保肝治疗保障肿瘤化疗顺利进行

 

药物选择和联合的一般原则是:

 

① 病情较轻的患者通常选用1种抗炎保肝药物即可;

② 如需联合用药,应当结合不同药物所致DILI发病机制的特点选用抗炎保肝机制不同的药物进行联合治疗,但通常不应超过2种药物联用。

 

病情严重的患者通常可选用N-乙酰半胱氨酸和(或)异甘草酸镁。糖皮质激素主要用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的患者,并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。

 

对于轻至中度肝细胞损伤型和混合型DILI,可试用双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素类制剂、还原型谷胱甘肽、细胞膜保护剂如多烯磷脂酰胆碱等。对于胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。对早期肝窦阻塞综合征(HSOS)/肝小静脉闭塞征(HVOD)应用低分子量肝素和(或)华法林等进行抗凝治疗,有一定效果。

 

4. 是否需要预防使用保肝药物应紧密结合患者情况

 

肿瘤患者较健康人群易引起肝功能损伤,而以下肿瘤患者在接受抗肿瘤药物治疗时应高度警惕:

 

① 老人、幼儿、女性,既往有药物不良反应和肝功能损害者;

② 存在肝脏基础疾病患者;

③ 合并其他疾病或状态:尚未控制的活动性感染(结核病、艾滋病等)、肾脏疾病、风湿病、糖尿病、器官移植、脂代谢紊乱、长期大量饮酒、肥胖、营养不良、妊娠期等;

④ 合并使用其他肝毒性药物:抗结核药物、抗菌药物、非甾体类解热镇痛药、抗癫痫药、降糖药、降脂药、肿瘤内分泌治疗药物、中草药等;

⑤ 合并其他治疗:肝脏放射治疗、肝动脉栓塞介入治疗;

⑥ 合用免疫抑制剂:强的松、地塞米松、环孢素、雷帕霉素、多克隆和单克隆抗体等。

 

参考文献:中华医学会肝病学分会药物性肝损伤学组.《药物性肝损伤诊治指南》(2015.)

 

本文来源:医学界消化肝病频道

 

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