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神刊CA:2张表9要点,免疫治疗毒性反应管理都在这了!

作者:小D|2020年07月03日| 浏览:4330

本文来源:医学界肿瘤频道

这类药,它们改变了癌症的治疗方式;

两张表,厘清癌症免疫治疗毒性反应!
 
本文提要
  • 免疫疗法,癌症治疗的第四根支柱

  • 两表总结,主要毒性反应一目了然

  • 花开九朵,不紧不慢细数毒性反应

 

免疫疗法,癌症治疗的第四根支柱

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图 1 癌症治疗的第四根支柱
 
免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)与嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T)等免疫疗法被誉为继外科手术、放射治疗、抗肿瘤化学药物治疗之后,癌症治疗的第四根支柱[1]
 
这一评价出自2018年的诺贝尔生理学或医学奖的评选委员会。当年的奖项则由来自MD安德森癌症中心的James P. Allison和来自京都大学的Tasuku Honjo共同分享,以表彰他们发现了抑制免疫负向调控在肿瘤治疗上的作用。Allison于1996年证实了阻断细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4, CD152)能增强T细胞的抗肿瘤反应[2]Honjo则于1992年鉴定并克隆了程序性死亡受体1(programmed death 1, PD-1, CD279)[3]这两个靶点开启了肿瘤免疫治疗的滥觞,至今还不断有新的衍生药物在开发、试验、上市……
 

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图 2 2018年诺贝尔生理学或医学奖得主
 
与此同时,CAR-T细胞治疗虽然没有获得诺贝尔奖的殊荣,但它却用切实的疗效为自己闯出了一片天,与ICIs一起改变了多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗。除此之外,溶瘤病毒和癌症疫苗的研究与开发也一片欣欣向荣。然而,这一治疗手段并非完美无缺,毒性反应不可避免。
 
免疫治疗相关的毒性反应中,有些我们之前也在放化疗中遇到过,但也出现了许多前代未闻的毒性反应,连名字都念不顺溜,更遑论诊断与处理。这些癌症免疫治疗相关的毒性反应通常需要密切的监测和特定的管理手段,包括激素类药物或免疫调节剂的使用。

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图 3 免疫治疗相关毒性反应管理指南
 
美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国肿瘤免疫治疗学会(SITC)均已制定了针对ICIs和CAR-T细胞治疗毒性反应的管理指南[4-7],而神刊CA此次出手则从病理生理学,一路聊到临床表现、诊断方法和管理手段,并呼吁进一步研究相关的风险分层模型,持续改善对于这些毒性反应的控制[8]

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图 4 神刊CA告诉你免疫治疗遇到毒性反应该怎么办

两表总结,主要毒性反应一目了然

免疫治疗主要包括ICIs和CAR-T细胞治疗,独特的抗癌机制导致这一疗法的许多毒性反应也是别具一格。

5.jpg图 5 CTLA-4和PD-1相关抗肿瘤机制

 
比如,用于治疗晚期黑素瘤和肾细胞癌的大剂量白细胞介素-2(IL-2)可能会引发T细胞和自然杀伤(NK)细胞的多个下游反应,导致毛细血管渗漏和败血症样综合征,甚至导致多器官衰竭;ICIs则可能会抑制T细胞的抗肿瘤功能导致器官特异性炎症或免疫相关不良反应(irAE);主要用于血液系统恶性肿瘤治疗的CAR-T细胞疗法则可能会引起细胞因子释放综合征(CRS)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。综述中通过两张表格为我们总结了这两种治疗方法的主要毒性反应。
 
表 1 免疫检查点抑制剂的主要毒性反应

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表 2 嵌合抗原受体T细胞的主要毒性反应

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不过,这两张表格其实还不够完备;欲知详情,还需要继续看下去! 

花开九朵,不紧不慢细数毒性反应

综述为我们细数了九种癌症免疫治疗相关的irAE,其中ICIs相关的毒性反应有七种情况,包括皮肤毒性反应、胃肠道毒性反应(腹泻或结肠炎、肝炎)、内分泌毒性反应(甲状腺、垂体)、肺炎、风湿性毒性反应、罕见的免疫相关不良反应(神经毒性、肾毒性、眼毒性、心血管毒性、血液系统毒性),最后还讨论了具有自身免疫病或先前有过免疫相关不良反应的患者;CAR-T细胞治疗相关的毒性反应主要强调了两种,即CRS和ICANS。
 
1/ 皮肤毒性
 
皮肤毒性是CTLA-4或PD-1/PD-L1抑制剂最常见的毒性反应,表现形式多样,包括斑丘疹/丘疹性皮疹、皮肤超敏反应、皮肌炎、Sweet综合征、坏疽性脓皮病、大疱性疾病、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(DRESS)、光敏反应、大疱性疾病、牛皮癣等,在黑色素瘤患者中还可以导致白癜风。
 
在联合使用ICIs时,可能会出现更为严重、更早的皮肤毒性反应,如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症等。治疗主要包括润肤、糖皮质激素、口服抗组胺药,或者邀请皮肤科医生处理。
 
2/ 胃肠道毒性反应
 
胃肠道毒性反应包括腹泻/结肠炎和肝炎。
 
腹泻/结肠炎:腹泻/结肠炎同样是ICIs治疗的常见并发症,其中接受CTLA-4抑制剂治疗的患者更容易出现这一并发症;联合CTLA-4和PD-1抑制剂则可能增加发生3/4级结肠炎的风险。
 
对于2级或以上的腹泻/结肠炎,应该立即暂停ICIs并开始全身性糖皮质激素治疗,如果3-5天后没有显著的效果,则应考虑使用英夫利昔单抗(infliximab)。如果患者无法耐受英夫利昔单抗,则可以考虑使用针对肠道整合素α4β7的维多株单抗(vedolizumab)。较早开始生物治疗或许可以降低糖皮质激素的用量和使用时间,但开始英夫利昔单抗和维多珠单抗的时机仍有待进一步评估。
 
肝炎:肝炎的发生率较腹泻/结肠炎低,但在ICIs联用时发生率也会增高。最常见的表现是无症状的AST和ALT升高,伴或不伴高胆红素血症,大多数患者的症状会在治疗结束后消失,但也有部分患者会出现急性肝功能衰竭。除了考虑ICI治疗相关的肝功能异常之外,还需要考虑其他药物、酒精、感染、病毒性肝炎等病因。
 
患者毒性反应在2级或以上时,应该暂停ICIs治疗,直至恢复到1级再考虑再启治疗;若暂停治疗后,患者的肝功能仍未恢复则应开始使用糖皮质激素,甚至麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil);在临床状况急剧恶化的情况下,可以考虑使用抗胸腺细胞球蛋白治疗。
 
3/ 内分泌毒性
 
ICIs治疗引起的内分泌毒性包括甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进、甲状腺炎,垂体功能亢进、原发性肾上腺功能不全和胰岛素依赖型糖尿病等。ICIs治疗相关的内分泌毒性的表现可能并不具有特异性,包括恶心、疲劳、头痛或虚弱等。诊断ICI相关的内分泌毒性需要从用药开始之前就做准备,应该在基线和治疗期间常规检查促甲状腺素和游离甲状腺素水平,另外也可考虑检测促肾上腺皮质激素和皮质醇。内分泌毒性并不会随着治疗结束而消失,而是需要终生激素替代治疗,治疗需要与内分泌科医生密切合作。
 
在ICI治疗中,甲状腺功能减退症比甲状腺功能亢进症更为常见,中位发生时间为开始治疗后的第4周;甲状腺功能减退的患者应在排除肾上腺功能不全后进行甲状腺激素替代治疗。垂体炎主要发生在抗CTLA-4治疗中,出现垂体功能减退的临床症状或实验室结果的患者应接受甲状腺、肾上腺和性腺轴功能的检测,需要与内分泌科合作进行综合治疗。
 
4/ 肺炎
 
尽管这一毒性反应的发生率较低,但却有可能危及生命,因此所有出现新的呼吸道症状的患者都应该考虑这一可能性。抗PD-1/PD-L1治疗相关的死亡中35%均与肺炎有关,抗PD-1单药治疗的肺炎发生率稍高于抗CTLA-4治疗,联合治疗的发生率则更高;肺癌患者在治疗后出现的肺炎比黑色素瘤患者更多、更严重。患者可能会出现咳嗽、胸痛、喘息、呼吸急促、缺氧或疲劳等症状,但也有一些患者没有症状,通过影像学检查偶然诊断。
 
对于治疗期间出现呼吸道症状的患者应高度怀疑肺炎,由于可能同时出现免疫性炎症和感染,在治疗期间建议同时使用广谱抗生素和免疫抑制剂。对于2级或以上的肺炎,应该停止ICIs治疗,邀请肺科会诊行支气管肺泡灌洗或支气管镜检查,开始大剂量糖皮质激素治疗并可能需要住院。对于糖皮质激素难治性肺炎可以考虑英夫利昔单抗、环磷酰胺或麦考酚酸酯进行额外的免疫抑制。
 
5/ 风湿性毒性反应
 
ICIs治疗时的风湿性毒性反应的发生率还没有被深入研究,患者可以表现为血清阴性的脊柱关节炎、多发性关节炎、类风湿关节炎样表现、结膜炎、葡萄膜炎、反应性关节炎、干燥综合征、肌炎、多发性肌炎样表现、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、系统性红斑狼疮和结节病等。患者如果出现了急性的肌肉骨骼症状,应该高度怀疑出现了风湿性毒性反应。
 
1级毒性反应可以使用非甾体类抗炎药,如果没有改善可以考虑泼尼松;2级或以上的毒性反应应使用泼尼松治疗,对于糖皮质激素效果不佳的患者可以考虑其他免疫抑制剂,包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特(leflunomide)或抗细胞因子疗法,如抗IL-6抗体托珠单抗(tocilizumab)等。
 
6/ 其他罕见的免疫相关不良反应:
 
包括神经毒性、肾毒性、眼毒性、心血管毒性、血液系统毒性。
 
神经系统毒性:神经系统毒性可表现为非感染性脑炎/脊髓炎、格林-巴利综合征、重症肌无力、周围神经病等,需要与感染、中枢神经系统转移或软脑膜转移、副肿瘤综合征、维生素B12缺乏和糖尿病性神经病鉴别。
 
对于出现了2级或以上神经系统症状的患者,应停止ICIs治疗并在进行诊断评估的同时开始使用糖皮质激素,并邀请神经内科会诊。对糖皮质激素难治性患者或快速进展性患者,可考虑采用其他免疫抑制手段,包括血浆置换术、免疫球蛋白、抗α4整合素那他珠单抗(natalizumab)等。
 
肾毒性:ICIs治疗相关的肾毒性很少见,可以表现为高血压、电解质失衡、尿量改变或肌酐升高,病理学上常表现为急性间质性肾炎(AIN)。ICIs治疗患者的急性肾脏损伤需要与脱水、败血症和其他药物引起的肾毒性相鉴别,进行尿液检查和肾脏超声检查。对于肾毒性2级或以上的患者,应该继续ICIs治疗;如果没有其他原因,可以给予糖皮质激素。然而,糖皮质激素的最佳剂量和持续时间尚不清楚。
 
眼毒性:ICIs治疗相关的眼毒性更少见,可表现为葡萄膜炎、周围溃疡性角膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、脉络膜新血管形成、黑色素瘤相关的视网膜病变、甲状腺相关眼病和特发性眼眶炎症。眼毒性常与眼外毒性反应同时出现,最常合并结肠炎。由于眼部不良反应可能威胁视力,因此出现视觉症状的患者应立即转诊至眼科。治疗上,2级毒性反应可用局部糖皮质激素控制,而3/4级毒性反应通常需要全身性糖皮质激素治疗。
 
心血管毒性:心血管毒性的表现各异,如呼吸困难、胸痛和心血管功能衰竭等;心血管毒性反应包括心肌炎、心包炎、心脏纤维化、心律不齐和新发性心力衰竭等。这些毒性反应可能是致命的,需要保持警惕。
 
建议所有患者均应接受基线心电图检查和肌钙蛋白测定;对于出现了心血管毒性反应的患者应该接受心电图、肌钙蛋白、脑钠肽、超声心动图和胸部X线检查;对于疑似心肌炎的患者应该尽早接受心内科的会诊;确诊为心肌炎的患者应该停止ICIs治疗,使用大剂量糖皮质激素治疗;对糖皮质激素治疗无效的患者,应考虑额外的免疫抑制,如英夫利昔单抗、抗胸腺细胞球蛋白、免疫球蛋白,麦考酚酸酯和他克莫司(tacrolimus)等。
 
血液系统毒性:血液系统毒性反应很少见,但表现多样,包括溶血性贫血、红细胞发育不全、中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓增生异常、A型血友病、再生障碍性贫血和噬血细胞综合征等,需要与癌症进展、骨髓受累、胃肠道出血和药物作用相鉴别。治疗上除了邀请血液科会诊外,建议单独使用糖皮质激素。
 
7/ 自身免疫性疾病患者或毒性反应病史患者
 
此类患者接受ICIs治疗可能会出现自身免疫性疾病加重,再次出现原来/新的毒性反应。这些患者出现毒性反应的病理生理学机制和严重程度大相径庭,需要长期的前瞻性研究来阐明在特定临床情况下最佳的处理方法。
 
除了可以借助激素替代治疗恢复的内分泌毒性之外,建议在出现4级毒性反应后永久停止ICIs治疗;具有高死亡风险的3级毒性反应后也应该永久停止ICIs治疗。患有自身免疫性疾病或具有毒性反应病史患者可以接受ICIs治疗,但需要全面评估利弊,并在多学科密切合作的前提下进行。
 
8/ 细胞因子释放综合征(细胞因子风暴):
 
CRS是由CAR-T细胞与其靶点结合后引起T细胞活化导致的全身性炎症反应,是输注CD19 CAR-T细胞后最常见的毒性反应。活化的T细胞可以产生细胞因子和趋化因子,如IL-2、IL-2R-α、IFN-γ、IL-6、IL-6R和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。周围的免疫细胞,如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞也会产生细胞因子,从而使免疫全面激活。诊断CRS的首先需要发烧,其他非特异性症状包括不适、肌痛、疲劳和皮疹。
 
CRS可以是是自限性的,也可以在支持治疗下缓解,但也可能出现肺水肿、低血压、多器官功能衰竭、循环衰竭,最终危及生命。CRS的发生可以出现在CAR-T细胞输注后的1-14天。严重的CRS患者可能会出现类似于噬血细胞综合征/巨噬细胞活化综合征的表现,包括肝脾肿大、肝功能不全、高铁蛋白血症、低纤维蛋白原和凝血障碍。这些症状需要与其他发烧、低血压和呼吸衰竭的原因,包括感染和肿瘤进展等鉴别。
 
美国国家综合癌症网络和美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)对CRS进行了分级,主要依据为低血压和低氧的严重程度,这一分级决定了后续的治疗。对于1级CRS患者,应该在进行其他检查诊断的同时开始使用广谱抗生素,并进行相应的支持治疗。2级或以上的CRS患者应该接受8 mg/kg体重的静脉托珠单抗治疗;抗IL-6治疗后仍有持续性低血压的2级CRS患者和3/4级CRS患者应加用糖皮质激素。托珠单抗已经被证明可以快速抑制CAR-T治疗所导致的CRS,但使用的最佳时机仍在探索之中。
 
9/ 免疫效应细胞相关神经毒性综合征
 
ICANS可能表现为多种神经系统症状,最初为震颤、书写障碍、轻度表达性失语、失用和注意力不集中,其中表达性失语是ICANS的特有症状。ICANS可能与细胞因子扩撒到中枢神经系统或CAR-T细胞被转运到中枢神经系统有关,但具体的病理生理机制仍不清楚。ICANS的危险因素包括年轻、B细胞淋巴细胞白血病、高肿瘤负荷以及较高CAR-T细胞剂量,
 
美国移植和细胞治疗学会[9]已经发布了有关ICANS标准化分级的建议的共识指南,通过脑部MRI、脑电图、神经内科会诊,客观地评估CAR-T治疗相关的神经毒性,排除可能具有镇静作用药物的影响。ICANS通常对托珠单抗没有反应,指南建议对2级或以上的ICANS患者使用大剂量糖皮质激素;但如果存在CRS则应加用托珠单抗。
 
总结

包括ICIs和CAR-T细胞治疗在内的癌症免疫疗法已经改变了多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗,不断开启和正在进行中的临床试验则进一步扩大了这些治疗手段的适用范围。

随着免疫治疗的不断推广,有必要对其独特的毒性反应有更为深入的认识,以帮助医护人员在治疗期间合理应对和管理这些毒性反应。同时,需要进一步寻找患者出现这些毒性反应的风险因素,探索其背后的病理生理机制,从而为更好地预防和治疗这些毒性反应打下基础。现在,对这些毒性反应最主要的治疗手段是糖皮质激素和免疫抑制剂。此外,目前还有研究正在评估免疫抑制对免疫治疗抗肿瘤疗效的影响。

参考文献

[1] Nobelförsamlingen The Nobel Prize Assembly at Karolinska Institutet. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018, Advanced Information. Avaliable at: 

http://www.nobelprizemedicine.org/wp-content/uploads/2018/10/Adv_info_2018.pdf 2020-01-22.
[2] Leach DR, Krummel MF, Allison JP. (1996). Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.
[3] Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Nov;11(11):3887-95.
[4] Thompson JA. New NCCN Guidelines: Recognition and Management of Immunotherapy-Related Toxicity. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(5S):594–596. doi:10.6004/jnccn.2018.0047.
[5] Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv264–iv266. doi:10.1093/annonc/mdy162.
[6] Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018;36(17):1714–1768. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385.
[7] Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5(1):95. Published 2017 Nov 21. doi:10.1186/s40425-017-0300-z.
[8] Kennedy LB, Salama AKS. A review of cancer immunotherapy toxicity [published online ahead of print, 2020 Jan 16]. CA Cancer J Clin. 2020;10.3322/caac.21596. doi:10.3322/caac.21596.
[9] Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625–638. doi:10.1016/j.bbmt.2018.12.758.

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