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PD-1两组患者生存期相差6倍!要查查这个TMB么?

作者:木兰|2017年10月23日| 浏览:6891

今年4月,我们发表过一篇名为《最新PD-1/PD-L1生物标志物讨论——哪些人群更易获益?》的文章,曾提到肿瘤突变负荷(TMB:简单理解为一个肿瘤基因组代码区的体细胞总突变个数)即将登上免疫舞台,而它亦或许能够同PD-L1一样,能成为预测PD-1效果的生物标志物。

我们表达了希望,但同时也指出:

目前TMB分析技术要求高,一般用第二代基因测序NGS进行检测(如全外显子组测序),价格相对昂贵,市场价格超过1万元人民币;

检测数据复杂,需要专业的生物信息学专家解读;

如PD-L1检测一样,作为潜在的bio-marker,TMB的高低cut off值仍需定义。

仅仅半年的今天,有一项临床试验就带给了我们了惊喜。

CheckMate-032,联药使用高TMB组是低TMB组的6倍之多

该数据于10月16日公布于Opdivo制药厂百时美的官网。关于小细胞肺癌的CheckMate-032试验评估了Nivolumab(Opdivo)单药及联用Ipilimumab(伊匹单抗)治疗过去经治的小细胞肺癌(SCLC)的效果。

试验纳入401名患者,其中211例(53%)患者具有可评估的TMB,根据突变水平分为高、中、低不同亚组,以143Mb、247Mb为分界作为cut-off值,>247Mb为高TMB,<143Mb为低TMB,143-247为中TMB。

 

 

联用组中:高TMB的治疗效果要显著优于低TMB,其中客观缓解率相差2倍,1年生存率相差3倍,1年无进展生存期相差5倍,而中位总生存期更是超过低表达组6倍多

 

单药组也是如此,虽然对比不如联药组明显,但高TMB的患者群体还是有不小获益优势。

目前安全性数据暂未公布。这些数据,首次表明在某些使用两种免疫药物联合治疗的患者中,肿瘤突变负荷或可成为预测治疗反应的标志物。

TMB仍在扩大研究,目前研究主要集中在肺癌

关于TMB评估PD-1抑制剂效果,在此之前还有一组数据。

 

312例(57.7%)具有可评估数据中,在高TMB(≥243)患者中,与化疗相比接受Opdivo治疗患者均有显著改善

→中位无进展生存期为 9.7 个月vs 5.8个月

客观缓解率为46.8%vs 28.3%

 

但是,低TMB的患者群并没有表现出在无进展生存期获益,且风险比>1(死亡率和副作用比率超过化疗)。

 

 

这在当时是第一项分析TMB和PD-1抑制剂的临床获益相关性的重量级III期随机对照研究。

 

对于其它癌种,2月分发表在《Nature Reiview》上的文章Targeting neoantigens to augment antitumour immunity中也标注出肿瘤体细胞突变频率与免疫检查点抑制剂的客观缓解率之间的关系。其中拥有最高体细胞突变频率的d-MMR(MSI-H)的结直肠癌、黑色素瘤、默克细胞癌其客观缓解率达到了23%-44%

肿瘤体细胞突变频率与PD-1/PD-L1客观缓解率之间的关系

 

小编的话

 

我们对比以上两项研究结果,它们都展现了高TMB的患者对PD-1抑制剂获益的倾向性,这是好消息,起码匹配了对PD-1精准获益患者的寻找,尤其是第一项试验——高TMB的小细胞肺癌患者使用Opdivo与伊匹单抗联合,获益可能性相当鼓舞人心

 

但文章开头关于TMB的三个问题:价格高,要自费;技术复杂;cut-off值的界定,还未有进一步讨论。Lawrence团队曾2013年的《Nature》发表的研究中,将超过100个突变/Mb称之为高TMB。此次的Checkmate-032将132/Mb以下定为低TMB,孰优孰劣难以定论。期待更多的研究!

 

文章参考

         1.https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2017/Opdivo-Alone-or-Combined-with-Yervoy-Shows-Encouraging-Response-and-Survival-Rates-in-Recurrent-Small-Cell-Lung-Cancer-Patients-with-High-Tumor-Mutation-Burden-in-Exploratory-Analysis-from-Phase-12-Study-CheckMate–032/default.aspx

 

来源:瑞弗健康

 

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