抗癌是一场没有硝烟却生死攸关的战争，也要讲究“出兵时机”和“兵法谋略”，在合适的时间使用合适的药物。
这几年，PD-1/PD-L1抗体药物风靡全球，创造了无数奇迹，时不时被冠以“抗癌神药”的名头。随着8种药物获批上市，我国的癌症治疗也接轨世界，正式进入“免疫狂欢”时代。
今天，我们来说一个重要的问题：PD-1/PD-L1药物到底该何时使用？
在PD-1药物研发的早期，接受治疗的都是多种药物治疗失败的患者，也可以认为是几乎“无药可用，走投无路”的患者。
针对这些患者，PD-1药物可以有接近15-20%的客观缓解率，近15%的肺癌患者可以活过5年，这是以前任何药物都办不到的。
这是很多人对PD-1的最初印象：晚期了，没药可用了，无路可走了，试试PD-1吧。
其实，这是不对的。
近几年，随着多个大型临床数据的披露，大家发现针对晚期患者，PD-1越早使用，疗效可能越好。我们以肺癌为例，简单进行一下总结：
● 对于四期肺癌患者，二线使用PD-1的5年生存率在13-15%左右，而一线使用达到23.2%；
● 对于三期肺癌患者，放化疗联合PD-L1抗体I药的三年生存率57%，有专家预计五年生存率可能在50%左右。
我们知道，PD-1/PD-L1抗体药物是通过提高患者的“免疫力”实现抗癌效果的，当癌症患者经过多轮放化疗轰炸之后，“免疫力”下降，甚至已经到了“崩溃”的边缘，这时候再提高“免疫力”可能就已经无力回天了。
所以，对于中晚期癌症患者，千万不能把PD-1当做“救命稻草”。
○ 肺癌“治愈”之路：PD-1抗体公布重磅数据，超20%患者活过五年！
那么，既然早用早好，那么更早用呢？提前到辅助治疗呢？甚至是提前到新辅助治疗呢？
① 新辅助治疗：手术前的治疗，其主要目的是使患者体内的肿瘤病灶体积缩小或提前消灭看不见的转移癌细胞，有助于改善手术前的状态并为后续手术或放疗创造有利的条件。
② 辅助治疗：手术后的治疗，某些癌症患者在接受根治性手术后需要接受辅助治疗，其目的就是消灭手术过程中看不见的微小病灶并起到强化手术效果和预防癌症复发、转移的作用。
这样的做法，目前国外有不少临床试验在尝试，而且不断传来好消息。咚咚之前已经多次进行过报道，详情参考：
○ 肿瘤治疗进入“全民免疫”时代！术后患者使用PD-1抗体，完全缓解率大幅提升！
就在上个月，《Nature Medicine》还报道了一项来自荷兰癌症研究所的II期临床试验NICHE的临床数据，他们发现针对患有结肠癌但没有远处转移的患者，可以通过手术前短期的新辅助免疫治疗来获益：
在微卫星不稳定（MSI）型结肠癌患者中，100%的患者从免疫治疗中受益；
在对免疫治疗反应并不好的微卫星稳定（MSS）型结肠癌患者中，仍有25%的患者受益。
有时候，大家都喜欢较个真。对于一位早期癌症患者，可以有两种选择：手术前使用PD-1药物，进行新辅助治疗；手术后使用PD-1，进行辅助治疗。
先来看个临床数据。2019年3月，美国加州大学学者进行了一项随机、多机构的临床试验，评估35例复发性、手术可切除的胶质母细胞瘤患者在接受K药新辅助治疗和/或辅助治疗后的免疫反应和存活率。
与单纯接受术后辅助治疗的患者相比，接受新辅助治疗并在术后继续辅助治疗的患者的总体生存期显著延长：PFS分别为99.5天 VS 72.5天。
再来看个理论分析。2020年四月，《Nature Medicine》杂志报道了一些学者对于PD-1药物术前新辅助和术后辅助治疗的设想，如下图所示。
术后辅助治疗：也就是把肿瘤先切掉，再用PD-1抗体防止复发，这样做可以保证手术顺利进行，但也有一个问题，切除了肿瘤也意味着抗原的丢失，PD-1使用后能够激发起来的免疫反应可能会弱一些，表现为图右侧患者体内留存的肿瘤特异性免疫细胞少。简单说来就是，军队需要打仗才能获得杀敌经验，如果没有对手，军队的战斗力就退化了。
术前新辅助治疗：也就是先用PD-1抗体，再进行手术。这样做有一个好处，就是趁着肿瘤还在，PD-1抗体药物可以激发更广泛的免疫反应，可以理解为能够给患者留下更“优质高效”的免疫力，给患者更长时间的防护。表现为图右侧花花绿绿的免疫细胞的数量和种类更多。但是，这样做有个问题，万一PD-1不起效，可能耽误手术时间。
所以，辅助治疗和新辅助治疗各有利弊，目前基础和临床科学家都在进行积极探索，相信不远的将来会有更振奋人心的数据出炉。咚咚会持续关注和报道。
注意：本文数据和信息仅供讨论，请患者不要随意模仿，治疗方案需要跟主治医生确认。
[1]. J.M. Versluis, G.V. Long, C.U.Blank, Learning from clinical trials of neoadjuvant checkpoint blockade, Naturemedicine 26 (2020) 475-484.
[2]. M. Chalabi, L.F. Fanchi, K.K.Dijkstra, et al., Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses inMMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers, Nature medicine 26(2020) 566-576.
[3]. T.F. Cloughesy, A.Y.Mochizuki, J.R. Orpilla, et al., Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes asurvival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrentglioblastoma, Nature medicine 25 (2019) 477-486.
[4]. L. Gandhi, D.Rodriguez-Abreu, S. Gadgeel, et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy inMetastatic Non-Small-Cell Lung Cancer, The New England journal of medicine 378(2018) 2078-2092.
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