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这4个信号,可能提示抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效更好!

作者:小D|2020年12月18日| 浏览:7620

作为目前抗癌领域耀眼的“明星”,免疫检查点抑制剂抗PD-1/PD-L1抗体,在多个肿瘤治疗中显著延长了患者生存期,为肿瘤的治疗带来前所未有的突破。

2019年,包括KEYNOTE-001、CHECKMATE-017和CHECKMATE-057在内的多个针对晚期非小细胞肺癌免疫治疗的临床研究的五年随访数据相继出炉。另外,CA209-003研究中O药治疗恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者的第二次5年随访结果也已公布。

今天就通过对这些临床研究的五年随访数据进行解读,带着大家一起来了解,免疫疗法抗PD-1/PD-L1治疗的“可能优势人群”,到底更适合哪些肿瘤患者,临床获益更大,生存率更高?

1

无肝转移、骨转移患者

已公布的研究结果显示,未发生肝转移和/或骨转移的患者,接受抗PD-1治疗的疗效更好。

CA209-003研究作为首个抗PD-1抗体纳武利尤单抗治疗NSCLC的临床试验,是目前随访时间最长的一项研究。本次CA209-003研究临床实验共纳入270位进展期癌症患者,其中包括:黑色素瘤107人;肾细胞癌34人;非小细胞肺癌129人。

经过临床实验为期60个月的随访,这些患者在接受纳武利尤单抗治疗后的五年生存率为:黑色素瘤为34.2%,肾细胞癌为27.7%,非小细胞肺癌为15.6%。

相比于传统的治疗方式,经过纳武利尤单抗治疗后肿瘤患者五年生存率达成了数倍的提升。

一项关于晚期非小细胞肺癌的骨转移与免疫治疗的关系的临床研究,结果提示:骨转移患者接受免疫治疗后,免疫应答率更低,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都更短,且与患者体力状态和是否有肝转移状况无关。这表明骨转移是接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者的死亡高危因素。

图1 骨转移患者与PS=0患者OS对比分析

此外,针对恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者接受抗PD-1单克隆抗体治疗的前瞻性临床试验(Keynote001、Keynote002、Keynote006)的结果显示:

黑色素瘤和非小细胞肺癌患者接受帕博利珠单抗治疗,其中有肝转移的患者治疗应答率更低,在治疗过程中发生进展的可能性更大,无进展生存期(PFS)更短。此外,研究发现单位面积病灶区域的CD8+ T细胞数更少,这可能也是造成合并肝转移或者合并骨转移的患者,相比于不合并这两个器官转移的患者,抗PD-1抗体治疗的疗效更差的原因之一。

2

治疗前肿瘤相关症状少的患者

临床上使用ECOG体力状况评分标准评价患者的健康状态(PS评分:分数越低,体力状况越好)。0分指的是患者活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异,与健康人活动能力无差异。

研究结果发现,体力状况好,ECOG评分/PS评分为0的患者,5年生存率更高。

患者只有在身体状态相对较好的情况下,才可以保证免疫系统发挥最大功能,使得免疫疗法发挥最大作用。

3

颅内病灶稳定的脑转移非小细胞肺癌患者

在一项关于免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌和脑转移患者的临床疗效研究中,调查数据显示:

脑转移患者治疗应答率与无脑转移患者无显著差异(20.6% vs 22.7%,p=0.484),但脑转移患者无进展生存期更短(PFS:1.7个月 vs 2.1个月,p=0.009),且总生存期更短(OS:8.6个月 vs 11.4个月,p=0.035)

颅内病灶不稳定的患者比颅内病灶稳定的患者,更容易出现颅内病灶进展(54.2% vs 30%,p<0.001)。

进一步亚组分析显示:有脑转移且需要使用糖皮质激素的患者生存期更短,而稳定的颅内病灶和ds-GPA分级更高的患者生存期更长。

综上所述,稳定的颅内病灶、基线不需要使用糖皮质激素以及更好的ds-GPA分级,可以提示非小细胞肺癌患者在免疫疗法中获益更大。

4

免疫治疗过程中出现了副作用的患者

在免疫治疗中,优异的疗效与相对较低的副作用这两个特点一直深入人心。虽然,我们都希望免疫治疗能够高效又低毒。但是,易大夫在对CA209-003研究的临床试验数据分析过程中,对于抗PD-1抗体治疗的副作用我们发现了一个非常重要的特点:治疗中出现任何级别与治疗相关不良事件的患者,总生存期更长。

图2 肿瘤靶病变减少与总生存率OS的关系

在纳入临床实验的270位接受纳武利尤单抗治疗的进展期黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌患者中,出现严重不良事件(如肺或肠道炎症反应)的患者(约10%-20%),即发生3级以上治疗相关不良事件的患者,中位生存期为20.3个月,而无不良事件的患者中位生存期为5.8个月。

图3 患者治疗相关不良事件发生率与临床结果之间的关系

临床研究数据显示,发生任何级别不良反应的患者的生存期,明显高于用药期间未发生不良反应的患者,同时也高于整体人群。且发生的副作用越厉害(3级以上),生存时间还会进一步提升。

一些对过往临床试验的分析也发现在治疗过程中,恶性黑色素瘤的患者一旦发生白癜风等皮肤不良反应,有效率相比未发生皮肤不良反应的患者更高。基于这个发现,研究者们提出了:免疫治疗的疗效与副作用有正相关的关系。

不过,当副作用严重到一定程度,反过来还是会影响生存和质量,甚至停药。

综上所述,已公布的研究结果提示患者体力状况相对较好、ECOG PS评分低、无骨转移和(或)肝转移、发生治疗相关不良反应的肿瘤患者,会从免疫治疗中获益更大。但这还只是初步观察到的结果,要寻找真正确切的免疫治疗“优势人群”,还需要进一步大规模的临床研究,让免疫治疗精准治疗更加值得期待。

参考文献  

[1]. Five-YearSurvival and Correlates Among Patients With Advanced Melanoma, Renal CellCarcinoma, or Non–Small Cell Lung Cancer Treated With Nivolumab. JAMAOncology(2019).

[2]. Bonemetastasesand immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lungcancer. JImmunother Cancer. 2019 Nov 21;7(1):316

[3]. LiverMetastasisand Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in PatientswithMelanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res. 2017 May;5(5):417-424

[4]. OutcomeofPatients with Non-Small Cell Lung Cancer and Brain Metastases TreatedwithCheckpoint Inhibitors.J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1244-1254

 

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