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34岁确诊转移性癌,复发后只用一种抗癌药的原因是什么?

34岁确诊转移性癌,复发后只用一种抗癌药的原因是什么?

我们经常会看到一些比较传奇的抗癌故事,有的患者一个药物可以吃很多年,也有很多患者往往一开始就是高大上的好药,但是很快又耐药了。由于恶性肿瘤具有很强的异质性,加上肿瘤微环境和人体免疫细胞的影响,这导致很难具体地找到原因。如果一个患者的抗癌历程非常传奇,那么往往有相应的原因,如果能从分子层面界定出来患者治疗效果的根本原因,那么我们也许可以拯救更多的患者。 转移性肾癌,替西罗莫司吃15年 这是一名34岁的女性,确诊的时候发现转移性肾癌,巴塞罗那圣克鲁伊圣保罗医院的肿瘤学家决定用替西罗莫司治疗,效果比预想好的多。所有的转移病灶全部消失了,达到了完全缓解。肾肿瘤的体积也减少到80%,通过肾手术切除。 9年之后,患者发现肿瘤的骨转移。然后她再次使用替西罗莫司治疗,再次达到了完全缓解,也就是所有可见肿瘤病灶消失了。后面因为肝脏病灶她第三次使用替西罗莫司,目前她已经抗癌15年了,仍然还在活着并接受治疗随访。 确定出靶向药效果的基因突变流程 这个患者就属于抗癌的传奇,我们需要知道替西罗莫司属于mTOR抑制剂,往往是在其他的药物都失败的时候才使用,也就是这个药物并不是治疗肾癌的首选药物,但是在某些患者中它似乎应该是首选药物,因为治疗效果太好了。那么答案来了,为什么在这个患者身上有这样好的治疗效果呢?上面的图示就是研究者寻找相关药物敏感基因突变的流程图。 USP9X基因突变是传奇抗癌故事的根源 单独这一个患者是很难分析出原因的,因为可以从各个基因突变的层面去解释(病人基因检测往往有多个基因突变)。为此研究者花费了数年时间找到了更多的相似病历。 第二名患者是49岁的男性肾癌患者,手术切除后15年病情复发,接受替西罗莫司治疗后52个月无病情(4.3年);再次出现转移性病灶后使用替西罗莫司治疗病灶减少。第三名患者是68岁的女性肾癌,肾癌术后3.5年发生多发性淋巴结转移,替西罗莫司治疗让肿瘤缩小35%,1年后因为毒性而停药,治疗效果持续了11个月后再次使用替西罗莫司获益。 三个病人都有特定的基因突变 通过上面的这三个病人,结合全外显子组的基因测序技术和信息分析,就找到了USP9X这个基因突变,这个基因突变的概率不是很高。但是这个基因编译的蛋白对肿瘤生长至关重要。如果这个基因有变异则会影响细胞的自噬,如果使用mTOR抑制剂替西罗莫司治疗,可能就会展现出非常惊人的治疗效果。就像上面的患者那样只要复发就用替西罗莫司,很快肿瘤就被打压下去了。 讨论和启示 我们在选题的时候非常注重对大家的启示作用,不然大家看着热血沸腾但是没有什么实际的意义。之前我们在与肾癌患者沟通的时候对基因检测是不做推荐的,因为肾癌患者使用PD-1抑制剂联合抗血管生成靶向药效果很好(但是没上面的患者治疗效果好)。但是如果治疗效果不理想呢?我们其实还是可以从上面的治疗案例获得启发,也许特定的基因突变可能会让您拿起一个之前不怎么想到用的药物,一直吃个十年时间。 这个也是提醒其他癌症类型的病友,如果您感觉到病情的治疗无路可走了。那么可以考虑将肿瘤的基因做系统的分析以判断可能的靶向治疗机会,也许会有USP9X这种基因突变,这些基因和治疗的相关信息会很好地展现在基因检测报告里,大家可以参考选取相应的治疗方案。   参考文献: Juan M. Roldán‐Romero et al, Deubiquitinase USP9X loss sensitizes renal cancer cells to mTOR inhibition, International Journal of Cancer (2023).

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免疫疗法耐药后怎么办?这种药物组合让92%的患者病情可控

免疫疗法耐药后怎么办?这种药物组合让92%的患者病情可控

目前,常见的恶性肿瘤治疗方式包括靶向治疗和免疫治疗。然而,许多肿瘤对靶向药物的敏感性并不高,例如肝细胞癌和肾癌等。因此,大多数患者主要的治疗方法是化疗联合免疫治疗。然而,这种治疗方式并不是一劳永逸的,很多患者最终还是会出现耐药问题。 对于耐药问题,目前我们可以采取的措施并不多。如果使用多靶点抗血管生成靶向药,其作用机制决定了有效时间不会太长。因此,我们期待出现新的治疗理念。今天,我们要介绍的是卡博替尼联合贝组替凡的组合治疗。该疗法在肾细胞癌患者中效果不错,结果发表于国际顶级医学杂志《柳叶刀肿瘤》。 研究结果刊登国际权威杂志柳叶刀肿瘤学 卡博替尼和贝组替凡是什么药? 之前我们曾经介绍过,临床试验并不是草率行事的行为。参与临床试验的患者可以免费获得药物治疗和检查,所以对药企而言,临床试验是一项巨大的支出。因此,药企需要仔细研究临床试验的理论基础和治疗潜力。 卡博替尼是一种常见的靶向药,它可以作用于VEGFR、MET和AXL等多个靶点,已经被批准用于晚期肾细胞癌的一线和二线治疗。过去的研究发现,VHL在肾细胞癌的发展中扮演着重要角色,该基因可以导致HIF-2α过度表达,而过度表达的HIF-2α会引发癌症进展。 此前的研究表明,HIF-2α抑制剂单独治疗肾细胞癌可以取得一定的疗效,对于许多治疗耐药的肾癌患者,治疗应答率可达25%。2021年,HIF-2α抑制剂贝组替凡获得了上市批准,可用于治疗肾细胞癌、血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。 基于先前的研究成果,科学家决定联合使用卡博替尼和贝组替凡来探究这两种药物组合对肾细胞癌的治疗效果。 免疫治疗耐药后的新选择 这项二期临床试验由Dana-Farber癌症研究所牵头,在美国的10家医院和癌症中心进行的。入组的患者分为两组,第一组是未经治疗的肾细胞癌患者,第二组是之前经过免疫治疗和最多两种全身治疗方案的患者。这次刊登的数据主要是针对免疫治疗耐药后的患者的疗效数据。 患者每天口服一次120毫克的贝组替凡,每天口服一次60毫克的卡博替尼,直至病情进展或出现不可接受的毒性。在两年多的时间里,共有52名患者参加了这项研究,中位随访时间为24.6个月。 入组患者的患者多数病灶缩小 在这52名患者中,其中16名患者的肿瘤病灶缩小,达到了临床缓解,治疗应答率为30.8%。其中一名患者肿瘤病灶完全消失,达到了完全缓解状态。另外15名患者肿瘤病灶有部分缩小,但未达到临床部分缓解状态。总体而言,疾病控制率达到了92%,且治疗的安全性可控。 讨论和启发 这项治疗研究为肾细胞癌患者带来了好消息,即在免疫治疗耐药后,可以通过卡博替尼联合贝组替凡来进一步治疗,并有可能再次使用免疫治疗(实现免疫治疗的再挑战)。 然而,对于其他类型的恶性肿瘤,目前不能确定该治疗组合是否能发挥作用,需要关注是否有类似的临床试验正在进行。此外,超级肿瘤抗原免疫细胞治疗(TILs)是一种替代的治疗方法,不用穿刺取得肿瘤组织,而是抽取外周血中的免疫细胞,接着对识别出的肿瘤免疫细胞进行体外扩增,并最终将其回输至患者体内发挥抗癌作用。TILs可治疗除肠癌和KRAS突变的实体瘤外的任何肿瘤,即使是之前使用过免疫治疗耐药后的患者也可以参与。 只要有新的治疗措施可以为之前的耐药治疗提供缓冲,就有可能实现免疫治疗的再挑战,这为治愈带来了希望。 . 参考文献: Toni K Choueiri et al, Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, single-arm, phase 2 study, The Lancet Oncology (2023).

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双免疫+靶向!肾癌迎来全力以赴「饱和式治疗」新方案,带来疾病控制率88%疗效惊喜

双免疫+靶向!肾癌迎来全力以赴「饱和式治疗」新方案,带来疾病控制率88%疗效惊喜

肾癌的治疗现在有了不少方法,有靶向药卡博替尼,有PD-1抑制剂O药,有CTLA-4抑制剂伊匹单抗等等。花样繁多的治疗方案有时也会让医生和患者犯难,不知道该选哪一个。   圣巴塞洛缪医院巴茨癌症中心主任Thomas Powles表示,我全都要:在COSMIC-313研究中,Powles教授团队就联用卡博替尼、O药和伊匹单抗三种药物,对肾癌来了一波「饱和式治疗」。   根据今年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的数据,三药联合的「饱和式治疗」方案相比O药+伊匹单抗的双免疫方案,在IMDC中风险肾透明细胞癌患者中,客观缓解率提高了10个百分点,疾病进展风险降低了37%[1]   电影《流浪地球》带火了一个词——饱和式救援,指的是不计代价,派出远超所需的物资和人员进行救援,保证任务的完成。在癌症治疗中,同样有类似的「饱和式治疗」,比如COSMIC-313研究。   这一研究共使用了3种抗癌药物,抗血管生成的靶向药卡博替尼、PD-1抑制剂O药和CTLA-4抑制剂伊匹单抗。其中,O+伊匹单抗的组合于20年5月获批用于肾癌,卡博替尼单药也于21年1月获批用于治疗肾癌,这两种肾癌疗法联合在一起的「饱和式治疗」会产生怎样的效果?     研究共纳入了855名IMDC评分为低风险或中度风险的晚期一线治疗肾透明细胞癌患者,其中IMDC中度风险患者占75%,低风险患者占25%。这些患者被随机分配接受卡博替尼+O药+伊匹单抗的「饱和式治疗」或O药+伊匹单抗的双免疫治疗。   在中度风险患者中,「饱和式治疗」获得了45%的客观缓解率和88%的疾病控制率,中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。而双免疫治疗的客观缓解率和疾病控制率分别为35%和75%,中位无进展生存期11.4个月。   相比于双免疫治疗,「饱和式治疗」降低了32%的疾病进展风险。在低风险患者中,两种治疗方法的效果没有明显差异。   IMDC中度风险患者中,「饱和式治疗」相比双免疫治疗降低了32%的疾病进展风险   不过在带来更好疗效的同时,「饱和式治疗」也带来了更多的不良反应。“饱和式治疗”组和双免疫治疗组分别有74%和42%的患者发生3级或4级治疗相关不良反应。其中,IMDC中度风险患者中分别有67%和38%的患者发生3级或4级治疗相关不良反应,14%和5%的患者因不良反应停止治疗。   目前,对总生存期的随访仍在进行之中,期待「饱和式治疗」能给我们带来新的惊喜。     参考文献: [1]. Powles T, Motzer R J, Albiges L, et al. Outcomes by IMDC risk in the COSMIC-313 phase 3 trial evaluating cabozantinib (C) plus nivolumab (N) and ipilimumab (I) […]

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权威大咖解读:10大癌种的2022年度进展!

权威大咖解读:10大癌种的2022年度进展!

菠萝说 新年快乐!在过去的一年,抗癌领域有哪些让人欣喜的好消息?我邀请了10位好朋友,也是国内各癌种领域顶尖的临床专家来分享他们眼中最值得患者关注的抗癌进展,希望对大家有所帮助!2023,一起加油! 专家名单(按姓氏笔画排序) 儿童肿瘤NTRK靶向药和GD2免疫药 王焕民 教授 首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科主任医师,科主任;中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会主委   儿童肿瘤与成人上皮性癌症不同,多是胚胎性肿瘤和间叶来源肉瘤,基因突变的负荷较低,染色体结构异常如扩增、融合或缺失等较多。因此,在成人癌症领域应用广泛的基因药物、靶向药物等很少在儿童肿瘤中显示良好效果。然而,针对NTRK基因融合的靶向药物在儿童肿瘤也显示了良好效果,国际多中心临床试验中拉罗替尼在儿童实体瘤如婴儿型纤维肉瘤等肿瘤的客观缓解率达84%,CR率达25%。拉罗替尼2022年在国内获批上市,给具有NTRK融合的各种儿童肿瘤患儿带来希望。靶向药物的这种突出表现,极大地促进了儿童肿瘤精准医学的发展。   神经母细胞瘤号称“儿童癌王”,是儿童时期最常见的颅外实体肿瘤,其最主要的免疫学特征是肿瘤细胞表面具有特征性的抗原-神经节苷脂GD2。因此,近几十年来GD2抗体的研究开发一直是神经母细胞瘤研究的热点。作为第一款引入国内的GD2抗体,凯泽百在2021年底获批上市,2022年在全国推广应用,给神经母细胞瘤患儿提供了免疫治疗的机会,也进一步推动了儿科领域肿瘤免疫治疗的发展。 胰腺癌辅助/新辅助治疗和放疗免疫组合 田艳涛 教授 中国医学科学院肿瘤医院胰胃外科主任医师;中国抗癌协会科普专委会主任委员   2022年多项在胰腺癌综合治疗方面的最终结果公布,为改善胰腺癌患者的生活质量和延长生存时间做出了巨大贡献。   PRODIGE24研究的5年随访结果在JAMA Oncology期刊正式发表,该研究将符合条件的胰腺导管癌患者随机分组,术后分别接受mFOLFIRINOX辅助治疗或传统标准的吉西他滨辅助治疗,发现mFOLFIRINOX与吉西他滨治疗相比显著延长了总生存,对胰腺癌术后治疗方案的选择提供了有力证据。   一项来自荷兰的多中心、Ⅲ期临床试验-PREOPANC试验,评价了新辅助治疗与直接手术对可切除和交界可切除胰腺癌患者治疗效果,发现新辅助放化疗组5年总生存率为20.5%,直接手术组5年总生存率为6.5%,明确了新辅助治疗在胰腺癌中的价值。   一项随机对照、Ⅱ期临床试验比较了立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗和立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗两种疗法对转移性胰腺癌患者的疗效,发现立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗显示出更好的抗肿瘤活性,为这类患者的治疗提出了新的治疗思路和治疗选择。 食管癌更好的新辅助治疗 李勇 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科主任医师,  医学博士 2022年是食管癌新辅助治疗取得进一步的发展的一年,在术前新辅助放化疗方面ASCO-GI公布JCOG1109研究结果,对比新辅助化疗CF组,新辅助化疗DCF组中位总生存期(mOS;未达到 vs.4.6年)和中位无进展生存期(mPFS;未达到 vs.2.7年)均显著延长,而新辅助化疗CF组和新辅助化疗CF联合放疗组在OS和PFS方面均无明显差别,这对目前食管癌的新辅助治疗模式如何选择又给出了新的方案。 Ib期SCALE-1研究,采用PD-1单抗联合短周期新辅助放化疗(紫杉醇+卡铂)在局部晚期可切除食管鳞癌患者中主要病理缓解(MPR)率可达80%,完全病理缓解(pCR)率达55%;2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报道了新药sotigalimab(CD40激动剂)联合放化疗(紫杉醇+卡铂)新辅助治疗食管癌的II期临床试验,pCR率为36%,其中腺癌pCR率30%,鳞癌pCR率60%,总MPR率64%,数据上不劣于或甚至高于联合PD-1单抗的pCR率。值得注意的是,以上新辅助免疫联合研究都为小样本,最佳的联合治疗方案还期待大样本随机对照研究的证实。 碘难治性分化型甲状腺癌的新靶向疗法 朱丽 教授 上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科主任医师,科主任 甲状腺癌乳腺癌COC主任 王敏 上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科副主任医师,硕士生导师 我国甲状腺癌的发病率逐年上升,2022年最新数据显示女性甲状腺癌发病率已上升至所有女性肿瘤第三位。传统观念认为,甲状腺癌治疗疗效好,死亡率低,然而事实并非完全如此。2022年的研究显示了随着甲状腺癌的发病率直线上升,甲状腺癌死亡的患者数量也逐渐升高,并且,中国甲状腺癌的5年生存率(84.3%)与美国等发达国家相比仍存在差距(98%)。   分化型甲状腺癌 (DTC)占据了甲状腺癌的绝大多数(93%)。目前,碘难治性DTC仍然是分化型甲状腺癌治疗的难点。2022年甲状腺癌领域的重大进展莫过于COSMIC-311研究结果的公布。该研究纳入了二线及以上使用过包括仑伐替尼或索拉非尼的碘难治性DTC患者,结果显示卡博替尼对于二线及以上患者仍然具有显著疗效。卡博替尼成为首个碘难治性DTC的二线治疗药物,对于改善DTC患者的生存将起到重要作用。上海交通大学医学院附属第一人民医院乳甲外科一直致力于提高甲状腺癌患者的治疗效果,目前已建立甲状腺癌肿瘤综合诊治中心,依托多学科平台,为甲状腺癌患者提供更优质的医疗服务。 前列腺癌筛查的未来发展方向 朱耀 教授 复旦大学附属肿瘤医院 主任医师、博士生导师 2022年前列腺癌领域有许多重磅的研究,其中对我来说最具有临床价值的就是在NEJM杂志12月发表的GÖTEBORG-2临床试验。这项研究针对的是前列腺癌的筛查困境:筛查能够通过检出早期前列腺癌而显著降低前列腺癌的死亡率,但是筛查同时发现许多惰性前列腺癌带来了不必要的过度诊断和治疗。如何把前列腺癌筛查这把“双刃剑”变为“利远远大于弊”的治疗利器是困扰前列腺癌邻域的难点问题。   GÖTEBORG-2研究将PSA筛查和前列腺多参数磁共振序贯联合应用,证实基于血液检查和精准影像的组合能够显著降低惰性前列腺癌的检出率,与此同时遗漏侵袭性前列腺癌的概率也比较低。在筛查检出前列腺癌后,研究团队又进一步根据穿刺病理将治疗细分为严密随访监测和积极局部治疗两组,进一步降低过度治疗。这项研究是设计严谨的三期随机对照临床研究,纳入男性受试者多达37887人,得出的结论可信。   这项研究结果指明了前列腺癌筛查的未来发展方向:以PSA为代表的血液诊断标志物是初步的筛选标准,随后需要通过精准的影像学手段以最小的代价确诊侵袭性前列腺癌,并根据穿刺结果做梯度化的治疗方案。这样的诊治方案能够提供匹配前列腺癌生物学行为的最优治疗手段,并且未来的诊断标志物有必要再提升诊断特异性方面进一步优化,比如PSMA影像和磁共振的进一步整合。 卵巢癌的分子检测和靶向药物 […]

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血清白蛋白降低的严重程度分级,治疗策略和常见误区

血清白蛋白降低的严重程度分级,治疗策略和常见误区

血清白蛋白下降在临床很常见,不仅是肿瘤患者,非常多的急慢性疾病患者都可以出现。本文主要介绍该指标降低的相关知识。 PART 01 什么是血清白蛋白? 当我们去医院抽血化验肝功时,化验结果中会看到总蛋白和白蛋白这两个指标,总蛋白指的是血清中所有的蛋白含量,白蛋白是人体循环血中最丰富的血清蛋白,占据了总蛋白的大约一半,是最重要的指标之一。 血清白蛋白由肝脏的肝细胞合成并分泌入血液,有多种重要的功能,最重要的是维持血管内胶体渗透压,防止渗入血管外组织,还可以反应患者的营养状态和所患疾病的严重程度,并且可以携带多种内源性和外源性复合物、结合钙离子、维护酸碱平衡等作用(这些不理解没关系,知道肝脏合成,防止液体渗出到血管外,反应疾病的严重程度即可)。 简单的解释:如果血清白蛋白明显下降,经常会出现全身水肿,双下肢严重,如下图所示,一例典型的血清白蛋白下降导致的下肢可凹性水肿。 其次,很多急慢性疾病,心脏病、肝病、肾病、肿瘤、感染性疾病、营养不良的患者都可以出现血清白蛋白下降,并且,血清白蛋白下降越严重,经常反应这些疾病的严重程度,比如感染越重、肝病越重、肿瘤越严重,血清白蛋白降低的越明显。 所以,这是重要的参考指标,因为血清白蛋白越低,经常意味着患者的疾病越严重和营养状态越差,因此血清白蛋白降低的患者,经常合并伴有乏力、食欲差、消瘦、水肿等症状,也会明显影响患者的生活质量。 PART 02 血清白蛋白下降的严重程度分级 人体的绝大多数指标异常都可以通过CTCAE 分级(Common Terminology Criteria for Adverse Events,常见不良反应术语评定标准),这是目前最通用和权威的区分指标异常严重程度的分级标准。 血清白蛋白下降通常称为低白蛋白血症,也可以按照严重程度进行CTCAE分级,如下所示(来自CTCAE 5.0): 1级 2级 3级 4级 ALB (白蛋白) <正常下限-30g/L 30g/L-20g/L <20g/L 白蛋白显著下降导致出现威胁生命的后果,需要紧急治疗 注:成年人的血清白蛋白的正常范围通常是35-50g/L(不同医院的结果可能不同)。 这样,当血清白蛋白下降时,医生和患者就可以很轻松的判断出严重程度。通常是,1级最轻;2级有些风险,需要干预,但风险很低;3级和4级风险明显升高,需要积极治疗。 PART 03 血清白蛋白下降的治疗策略 1、寻找和去除病因 找到导致白蛋白下降的根本原因并解决,才是最重要的方式。 血清白蛋白下降,无非是两种原因:肝脏合成的白蛋白减少和丢失过多。例如,肾病综合征就可以导致从尿液丢失大量白蛋白引起严重下降,胃肠道感染或大手术后、烧伤等情况,都可导致丢失的明显增加。这些疾病都可能有针对性的治疗方法,当原发病变好转后,白蛋白的下降也可以得到纠正。 恶性肿瘤患者经常出现血清白蛋白下降,很重要的原因是营养不良导致,因为长时间进食差,经受手术、放化疗、靶向或免疫治疗带来的毒性,就会导致食欲差和摄入营养不足,有时合并感染更会加重。    临床也有一些特殊情况,病因是无法去除的。比如接近终末期的肝癌或肝转移癌病灶巨大,破坏肝脏引起肝脏衰竭,肝细胞的合成能力越来越差,那白蛋白下降就难以好转。 2、恢复血清白蛋白的措施 (1) 静脉输注人血白蛋白 常见有两种做法: 第一种:按照国家的报销标准来输注 国家制定的输人血白蛋白的报销指征有多种,不光是抢救和重症,在北京,恶性胸腹水患者在白蛋白<30g/L,或者普通患者白蛋白<25g/L,就可以报销使用3天的静脉白蛋白。这个指征进行干预其实完全来的及。也就是,低一些可以不用静脉白蛋白,低的多了,国家是会给患者报销使用,这就不会成为负担。  国家的报销指征是合理的,30-35g/L的白蛋白1级下降非常多见,通常并不需要输注人血白蛋白。假如1级下降就要求输注和报销人血白蛋白,那给医保的压力实在太大,按照医学诊疗常规也不需要。 这种情况适合于大多数低白蛋白血症的患者。 第二种:更积极的静脉输注人血白蛋白 有些患者经济条件好,白蛋白略下降就想自费输注提高,这当然也可以。 另外,就是有些特殊状态需要考虑积极输注白蛋白,比如接受大手术后患者,低白蛋白血症影响伤口愈合,就可以依据医生的建议尽早干预。 (2)充足的热量摄入、优质蛋白饮食和良好的睡眠 只依靠间断输人血白蛋白是不行的,这只是临时的应急。最终除了找到原发病进行治疗,还要积极的想办法让肝脏多合成白蛋白,从而让白蛋白上升,这是最重要的方法。 充足的热量摄入:肝细胞的工作需要能量,如果进食不好,强烈推荐肠内营养制剂,比如瑞能或安素等,这些在过去的饮食篇里写过。 优质蛋白饮食:优质蛋白消化后形成的氨基酸,是合成白蛋白的原料。 […]

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服用中药也要擦亮「火眼金睛」!这类被踢出中药队伍的强致癌物,至今很多人还在吃

服用中药也要擦亮「火眼金睛」!这类被踢出中药队伍的强致癌物,至今很多人还在吃

毫无疑问,中药对于抗癌来说具有非常重要的调理辅助作用,在日常生活中,中药也是我们日常医疗的居家必备之物。 但是!在服用中药的同时,我们也一定要擦亮火眼金睛!辨别出那些混在中药队伍中的“危险”分子。具备强致癌性的马兜铃酸就是其中的典型代表。 马兜铃酸(aristolochic acid,简称AA)是众多中草药中都富含的一种化合物。马兜铃科的多种植物在全世界的传统医学中有着广泛的使用,包括中药中的马兜铃、关木通、广防己、青木香等药材,都来自马兜铃科植物。 马兜铃酸与癌症之间的关系早有定论。早在2012年,国际癌症研究机构(IARC)就将其确认为一类致癌物。我国也在2020年将马兜铃从《中国药典》中除名。 但是实际上,马兜铃类药物并未在我们的生活中绝迹。 一方面,由于自然界中马兜铃科的植物可谓数量繁多,不具有专业知识的普通人很难辨别含有马兜铃酸的中药名与植物学名。另一方面,自然环境中也广泛存在马兜铃科植物,有些甚至可能是部分人群餐桌上的“常客”。 因此,防治马兜铃酸对我们带来的危害,是我们任重而道远的使命。马兜铃酸到底有着多大的危害?一句话就可概述:台湾地区78%的肝癌患者,或多或少都与它脱不了干系! 2017年10月18日,国际权威杂志《科学转化医学》发表了一篇震撼性的封面文章:含有马兜铃酸的中草药,可能会导致肝癌的发生! 在这篇论文中,新加坡和我国台湾的科学家,首先研究了来自我国台湾两家医院的98个肝癌标本,对它们进行了全外显子组测序,结果发现78%的标本,都带有马兜铃酸的“分子标记”。 随后,他们又对来自世界各地的1400份肝癌标本进行了仔细的研究,发现来自大陆的89个肝癌标本中有47%的病人带有马兜铃酸的“分子标记”;26个越南的标本中,5个与马兜铃酸有关;而来自北美的标本中,只有4.9%的标本携带马兜铃酸相关的“分子标记”;来自欧洲的标本中,只有1.7%的标本携带该“分子标记”。 事实上,这已经不是第一次马兜铃酸被提示可能致癌了。截止目前,已有四五十篇公开发表的学术论文提示,马兜铃酸可能与泌尿系统肿瘤的发生密切相关,尤其是与肾癌和膀胱癌。 新加坡国家癌症中心的Rozen SG教授发现,大约10%-30%的东南亚地区的膀胱癌患者携带有马兜铃酸相关的“分子标记”(其中不少病友有明确的食用富含马兜铃酸的中草药历史),而这个比例在欧美的膀胱癌患者中低于0.5%。 而Schmeiser HH教授采用先进的质谱分析和色谱法,在接触含有马兜铃酸的中草药的病人的肾小管中,精确地提取出了马兜铃酸代谢以后所产生的致癌物。这些病人中,少数人是十几年甚至是20多年前偶然使用的含有马兜铃酸的中草药,由此产生的致癌物质竟然可以在体内留存超过20年! 马兜铃酸致癌机制 马兜铃酸带来的危害这么大,我们应该如何应对呢? 就像上文中提到的,含有马兜铃酸的植物可谓多如牛毛,且多被冠以中药或药食同源的名头。就算是国家大力整顿的今天,私人渠道仍可以轻松买到马兜铃制成的中药材,就算我们知道马兜铃“有毒”,面对琳琅满目的中药名称,我们也很难把各种名字的中药和马兜铃科植物一一对应。因此,我们能给大家提供的有限帮助,就是看看如下这些药材或药物,你是否熟悉: 根据《中华人民共和国药典》以及其他权威数据库,如下中药材富含马兜铃酸: 广防己、马兜铃、天仙藤、关木通、青木香、寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉中防己、异叶马兜铃、管南香、广西马兜铃、蝴蝶暗消、粉质花马兜铃、萝卜防己、思茅马兜铃、金狮藤、柔毛马兜铃、白金果榄、百解马兜铃、大叶青木香、背蛇生、海南马兜铃、凹脉马兜铃、川西马兜铃、变色马兜铃。 根据《中华人民共和国药典》,如下中药制剂富含马兜铃酸: 二十五味松石丸 、十香返生丸 、大黄清胃丸 、小儿金丹片 、止咳化痰丸 、分清五淋丸 、龙胆泻肝丸 、安阳精制膏 、导赤丸 、妇科分清丸 、纯阳正气丸 、冠心苏合丸 、排石颗粒 、跌打丸。   如果还在吃中药的病友们,自己看看方子研究一下,是否含有上述药材!  

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多药联合,狂轰滥炸:抗癌新风尚,真管用么?

多药联合,狂轰滥炸:抗癌新风尚,真管用么?

随着靶向药、PD-1、免疫细胞治疗等新型抗癌药物的不断上市,同时联合越来越精准和高效的局部治疗(微创手术、立体定向放疗等),晚期实体瘤患者的生存期越来越长,甚至让一小部分原本认为没有治愈可能性的病友获得了远超历史记录的长期生存和临床治愈。 不过这部分幸运儿的比例还是偏低的,绝大多数晚期癌症病友依然面临治疗有效率偏低、药物耐药以及生存期偏短的困境。 为了进一步提高治疗的有效率、延长患者生存期,除了不断研发新药、新技术,还有一个古老的思路就是在患者副作用能耐受的前提下,尝试多药联合治疗——“双拳难敌四手,乱拳打死老师傅”。 双药联合,三药联合,四药联合,甚至近期开始出现令人恐怖的5药联合方案。 近日,《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项前瞻性多中心2期临床试验的结果,探索在体力体能评分尚可的初治的晚期肠癌患者中,对比4药联合方案(贝伐+奥沙利铂+5-Fu+伊立替康)和5药联合方案(PD-L1抗体T药+贝伐+奥沙利铂+5-Fu+伊立替康)的疗效。这个临床试验的结果一经公布,就在学术界激起了广泛的讨论。 首先,大家纷纷感叹这个5药联合方案“过于凶残”:晚期肠癌一线治疗常用的3种化疗药全上(一般是5-Fu+奥沙利铂或者伊立替康二选一),靶向药选了贝伐,免疫治疗用了PD-L1抗体,也就是说把目前最常用的三大类抗癌治疗(免疫治疗、靶向治疗、化疗)都涵盖了,且化疗把肠癌最常用的3个药一起都用了,的确是堪称王炸、狂轰滥炸组合。那么,这么一个5药联合方案,疗效如何? 从2018年11月30日到2020年2月26日,意大利的22家癌症中心一共入组了218名晚期肠癌患者,2:1随机分组,145人接受了“五药联合方案”,73人接受了“四药联合方案”,中位随访19.9个月,两组的中位无疾病进展生成时间为13.1个月和11.5个月,疾病进展风险下降了31%。 无疾病进展生存时间中位延长1.6个月,疾病进展风险下降31%,代价自然是副作用的增加。中性粒细胞减少发生率从36%提高到42%,腹泻发生率从13%提高到15%,“五药联合组”有2人(1%)死于不良反应(1个是心梗,1个是肺出血),对照组未出现副作用导致的患者死亡。 总体而言,PD-L1抗体加入以后,“五药联合方案”副作用轻微增加,尚属于可控范围。至于是否愿意冒险尝试这样一个全新的“狠毒”方案,病友心中自有一杆秤。 无独有偶,晚期肾癌里,目前公认的一线治疗,主要是两大流派:双免疫治疗(PD-1抗体+CTLA-4抗体)和免疫靶向治疗(PD-1抗体+抗血管生成为主的TKI药物),这两种治疗相比于传统的TKI药物单药或者PD-1抗体单药,都可以改善疗效,而且初步数据显示两大思路的中位无疾病进展生存期和总生存期相当。 正在学术界为到底是免疫联合免疫更好,还是免疫联合靶向更好,争论不休的时候,一个情理之中、意料之外的王炸方案出现了,“免疫+免疫+靶向药”,目前已有的药物都组合在一起(干嘛要比来比去谁更好,直接都要了),PD-1抗体O药+CTLA-4抗体Y药+抗血管生成TKI类药物卡博替尼(也就是业内大名鼎鼎的XL184),三药联合。 用这样一个“三药联合方案”对比既往的双免疫治疗,3期随机对照临床试验,中期分析的结果显示:可以显著延长患者的中位无疾病进展生成期,使得疾病进展或者死亡的风险再下降27%。 当然,并不是所有的简单把现有药物相加在一起组成狂轰滥炸方案的临床试验都获得了成功。应该说成功是少数,失败是更多数。 比如局部晚期头颈部鳞癌里,相比于传统的同步放化疗,加上PD-L1抗体avelumab并未改善疗效;比如局限期小细胞肺癌里,相比于传统的同步放化疗,加上PD-1抗体O药,甚至是加上PD-1抗体O药再加上CTLA-4抗体Y药,均未能改善疗效……这样的案例,数不胜数。 因此,不要简单地认为把目前已有的各种药物或者治疗方案一股脑全部联合在一起,就一定可以获得更好的疗效,还是要一事一议,具体情况具体分析,谨遵医嘱为宜。 参考文献: [1]. Antoniotti C, Rossini D, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):876-887 […]

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贝伐珠单抗的4大常见不良反应,如何处理?附:贝伐珠单抗注射液说明书

贝伐珠单抗的4大常见不良反应,如何处理?附:贝伐珠单抗注射液说明书

相信大家对于抗血管生成药物——贝伐珠单抗都不陌生,其广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗,如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等,并已纳入这些恶性肿瘤诊疗指南的全球推荐标准方案。   然而,尽管这款抗肿瘤血管生成药物已经成为医生治疗肿瘤的一个强有力的重要武器,它的不良反应仍然不容小觑!究竟有哪些不良反应?临床医生应当如何处理呢? 一、高血压 贝伐珠单抗的副作用大多与其作用机制相关,一般而言,这些副作用都是可耐受的,其中最常见的就是高血压。   要知道,肿瘤的生长、扩散与转移都依赖着新生血管的生成,因此抑制肿瘤新生血管的生成能起到抑制癌细胞增殖的效果,贝伐珠单抗就是以此机制来发挥其药效的,但当贝伐珠单抗抑制血管内皮生长因子VEGF的活性时,还会使血管收缩,从而导致血压升高。 但值得庆幸的是,贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的。临床研究表明,85% 的高血压能得到了缓解,而在出现高血压后,89% 的患者仍能持续贝伐单抗的治疗,只有 4% 的患者需停药。 处理原则: 在用药前,监测基线血压。如有高血压病史,或患者血压值较基线明显升高,则推荐开始使用降压药,目标血压为140 mmHg/90mmHg(1mmHg=0.133 kPa),针对高危患者,则需控制血压为130mmHg/80mmHg。 用药期间,加强血压监测。降压药物可选择:血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB)、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。 若患者发生中度以上的高血压(血压高于160 mmHg/100 mmHg),且降压药暂不能控制,则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗,直至血压恢复至可控状态,如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病,则需停用贝伐珠单抗。 二、出血 出血也是贝伐珠单抗治疗期间发生率较高的一个副作用,在贝伐单抗的相关实验中,发生≥3级咯血的发生率为1.0%~4.4%。 由于肿瘤血管排列紊乱,在使用贝伐珠单抗后周围的肿瘤组织也易出现结构异常,从而导致血管结构失去支撑,因此会有出血现象的发生。临床中可观察到的常见出血事件有皮肤黏膜出血、鼻出血、消化道出血、肺出血及脑出血等。 ‍ 处理原则: 用药前筛查出血高风险人群: 伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC; 长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者; 原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者; 既往具有动脉硬化症病史的患者; 具有消化性溃疡的患者等; 近期瘤块中有出血征象的患者,使用抗血管生成药物时应持谨慎态度; 3个月内发生过肺出血、咯血(>3ml的鲜红血液)的患者禁用。 用药过程中:①发生1级出血事件,不需调整抗血管生成药物剂量,如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理,也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等;②发生2级出血事件,需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物;③发生≥3级出血事件,应该永久停用。 三、蛋白尿 除了高血压之外,蛋白尿也是一种与贝伐珠单抗作用机制相关的副作用。贝伐珠单抗是通过抑制肿瘤血管的新生和再生来起到抗癌效果的,当它在抑制VEGF活性时,会破坏肾小球滤过屏障,引发蛋白尿。 按严重程度来分,蛋白尿可划分为4个等级,从1到4级依次为临床无症状、一过性、微量蛋白尿和肾病综合征,其中临床无症状的患者较为多见,而肾病综合征较为罕见。   但实际上,仅3%出现蛋白尿的患者需永久停用贝伐珠单抗,因此出现蛋白尿的现象也是可控的。在IV期临床试验SAiL研究中,79%的蛋白尿事件能得到解决或改善,其中93%的患者仍可以继续贝伐珠单抗的治疗。 处理原则: 用药前应进行尿蛋白的检测 24 小时尿蛋白定量:尿蛋白水平在 ≥2g/24h,推迟抗血管生成药物治疗,直至尿蛋白水平恢复到<2g/24h。 用药过程中出现蛋白尿后,根据尿蛋白的情况调整药物的使用:尿蛋白 1+~3+ 或 24 […]

半夏
王炸CP“可乐”组合接连失利,曾经的王者如何续写传奇?

王炸CP“可乐”组合接连失利,曾经的王者如何续写传奇?

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中,有一种组合的效果力压群雄,显示出自己独特的优势,在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定,它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合,即PD-1单抗帕博利珠单抗+抗血管仑伐替尼(“可乐”组合)。   但是近年,“可乐”在肺癌里错失OS终点,同样在尿路上皮癌(UC)中也没能显示出生存获益。是如今的辉煌不再,还是暂入低谷?该如何优化“可乐”方案,重现辉煌?期待未来更多的表现。 可乐组合的由来 帕博利珠单抗(K药)是我们所熟知的抗PD-1抗体,由默沙东公司开发。 仑伐替尼(英文名:Lenvatinib)是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂,可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子,因此被称为”靶向神药”,且具有免疫调节活性。 所以帕博利珠单抗联合仑伐替尼(Lenvima,乐卫玛)的组合,无论从中文还是英文(K+L组合)都是“可乐组合”。“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。目前已在FDA斩获2个瘤种,2项适应症:晚期RCC一线适应症(Clear);经铂进展子宫内膜癌(Study 309)。 披荆斩棘,十大癌种疯狂覆盖 子宫内膜癌 : “可乐”组合首个获批的适应症 有望再下一城 2019年9月,“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者,ORR:38.3%,其中10例(10.6%)患者达到CR,26例(27.7%)患者达到PR,中位PFS为7.4个月。 而本次新适应的申请是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌,不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究,在2021年SGO年会上的数据显示,经铂类化疗的患者,二线使用可乐组合相较于化疗,总生存期(OS)显著延长,18.3个月vs 11.4个月(HR,0.62;95%CI,0.51-0.75;P <.0001) 。可乐组合化疗组的无进展生存期(PFS)中位数分别为7.2个月和3.8个月(HR,0.56;95%CI,0.47-0.66;P <.0001)。客观缓解率(ORR)分别为31.9%何14.7%(P <.0001)。 胃癌: 可乐组合后线治疗胃癌 DCR近50%,疗效坚挺! 2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者,结果显示ORR为10% ,其中1例有CR(3%), 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月),DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说,在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中,可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据,胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。 胆道癌 可乐组合二线治疗胆道肿瘤 DCR达68%! 2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果,共纳入31例经治的胆道肿瘤患者,接受仑伐替尼20 mg,每日一次,帕博利珠单抗200 mg,每3周一次,共35个周期。所有患者的ORR为10%,均为PR;DCR为68%;中位DOR为5.3个月;中位PFS为6.1个月;中位OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%),其中15例(48%)为3级4级不良反应。基于这些数据,BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者,我们也期待后续的更新数据会更好! 肝癌: 可乐组合一线治疗肝细胞癌 中位OS长达22个月 2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定,用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间,KEYNOTE 524研究再次更新,数据显示,可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%,DCR为88%,中位OS为22个月,再创新高。 黑色素瘤: 可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者 OS长达1年多! 在数据截止日(2020/6/10)时,该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗,或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月,ORR为21.4%(n = […]

半夏
一文盘点|中国顶级指南、共识对安罗替尼&amp;派安普利单抗的治疗推荐

一文盘点|中国顶级指南、共识对安罗替尼&amp;派安普利单抗的治疗推荐

指南、共识基于诊疗方案的循证医学证据、可及性以及专家组的意见给出对应治疗建议,因此,向来都是中国临床肿瘤医生实践当中的重要指导和参考,并能进一步提高肿瘤规范化诊疗水平。 正大天晴1.1类新药安罗替尼目前已经斩获包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌等多个癌种的适应证,而同为一类新药的派安普利单抗目前也已经获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的适应证。安罗替尼以及派安普利单抗也受到多个中国顶级诊疗指南、共识的“青睐”,本文就带您盘一盘。 NSCLC 1.驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC治疗: 2021中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC诊疗指南[1]中指出:IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗,安罗替尼II级推荐(2A类证据)(表1);IV期ALK融合NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗,安罗替尼III级推荐(2A类证据)(表2)。 表1 EGFR突变的NSCLC治疗 表2 ALK融合阳性NSCLC的治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)[2]中也指出驱动基因阳性Ⅳ期非鳞NSCLC患者:对于EGFR阳性、ALK融合基因阳性、ROS1基因重排阳性患者的三线治疗,在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼(2A类证据);对于EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期鳞状细胞癌患者的三线治疗,在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼(2A类证据)。 中国医师协会肿瘤医师分会发布的Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[3]指出:驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者:对于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性的患者,如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发,三线治疗推荐应用安罗替尼。 2.驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC治疗: 2021版CSCO NSCLC诊疗指南[1]中指出:IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗,安罗替尼I级推荐(限2个化疗方案失败后)(1A类证据);IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗,安罗替尼II级推荐(限外周型鳞癌)(1B类证据)。 表3 IV期无驱动基因非鳞癌NSCLC三线治疗 表4 IV期无驱动基因鳞癌NSCLC三线治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)[2]中指出:驱动基因阴性IV期NSCLC患者的三线治疗,在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼(2A类证据)。Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[3]提到:驱动基因阴性IV期NSCLC患者:对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性,既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者,三线治疗推荐安罗替尼。 三大指南推荐意见基本相同,可见安罗替尼三线治疗地位已经夯实,不管是驱动基因阴性还是阳性的患者皆可从中获益。以上诊疗推荐基于安罗替尼的Ⅲ期临床研究(ALTER0303)的结果,ALTER0303研究结果显示:对比安慰剂,安罗替尼能够显著延长患者中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),OS延长3.3个月(中位9.6个月 vs. 6.3个月,P=0.002),死亡风险下降32%;PFS延长4.0个月(中位5.4个月 vs. 1.4个月,P<0.001)[16]。 除此之外,第一版重症肺癌国际共识(2021版)[4]共识3:重度肺癌的诊断和治疗的益处中提到:在伴有慢性疾病的肺癌患者中,潜在疾病的复发或恶化可能导致PS评分的波动。在一项研究中,在70名PS评分为2-3分的肺癌患者中,40%的人有潜在的肺部疾病,在安罗替尼联合S-1治疗后,PS评分下降,并出现分期波动。 2018年5月,安罗替尼获国家药品监督管理局(NMPA)批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,对于存在EGFR突变或ALK融合阳性的患者,在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展,且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 SCLC 2021版CSCO SCLC诊疗指南[5]中指出:SCLC的三线及以上治疗I级推荐安罗替尼(2A类证据)。 表5 SCLC的三线及以上治疗 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)[2]中指出广泛期SCLC的三线治疗,推荐安罗替尼(1类证据);Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[3]也提到对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者,三线治疗建议选择安罗替尼。 我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的II期研究(ALTER1202)结果显示[17],安罗替尼将SCLC患者的PFS延长了3.4个月(4.1个月 vs 0.7个月,P<0.0001),疾病进展或死亡风险降低了81%。OS亦有显著获益,安罗替尼组为7.3个月,安慰剂组为4.9个月(HR 0.53,P=0.0029)。 安罗替尼的不良反应易于管理,并且具有口服用药的便利优势,更容易被患者接受。2019年9月NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证,因此三大指南一致推荐安罗替尼作为SCLC三线及以上的治疗选择。 甲状腺癌 2021版CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南[6]中指出:安罗替尼获分期为碘难治性分化型甲状腺癌(RAIR-DTC)复发转移性Ⅱ级推荐(1B类证据)。 表6 RAIR-DTC复发转移性治疗 安罗替尼在2020年的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)上报道了一项II期双盲、随机对照临床研究结果,针对局部晚期或转移性RAIR-DTC(其中80.5%的患者在入组前12个月内疾病进展),安罗替尼组ORR达到59.2%,在PFS上显著优于安慰剂组,并且在调整了交叉治疗的影响后获得了OS的获益。 此外,中国医师协会发布的甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识(2020版)[7]中指出:推荐安罗替尼用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。2021年2月2日,安罗替尼获NMPA批准用于治疗具有临床症状或明确疾病进展的,不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者,填补了国内MTC的治疗空白,打破了国际壁垒。 软组织肉瘤 2021版CSCO软组织肉瘤诊疗指南[8]中指出:安罗替尼获晚期/不可切除软组织肉瘤二线靶向治疗唯一I级推荐(1A类证据);安罗替尼获腺泡状软组织肉瘤一线治疗唯一I级推荐。 表7 晚期或不可切除软组织肉瘤的二线靶向治疗 表8 腺泡状软组织肉瘤一线治疗 中华医学会、中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会、中国医疗保健国际交流促进会发布的原发性腹膜后软组织肉瘤诊治中国专家共识(2019版)[9]中提及安罗替尼作为分子靶向药物用于某些特定类型软组织肉瘤的治疗。 肝癌 国家卫生健康委员会发布的原发性肝癌诊疗指南(2022)版中[10]正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究提到:一项安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌(HCC)的1b/II期研究共入组31例患者,截至2020年12月31日,有29例患者疗效可评估,根据RECISTI.1标准评估的ORR为31.0%,DCR为82.8%。中位PFS为8.8个月,中位OS尚未达到,6个月和12个月的OS率分别为93.2%和69.0%(证据等级4,推荐C)[18]。目前派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期研究(ALTN-AK105-Ⅲ-02)正在进行中。 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发布的肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[11]中也提到该Ib/II期研究的结果,可见安罗替尼联合派安普利单抗的治疗模式潜力无限。 国际肝胆胰协会中国分会、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、CSCO肝癌专家委员会发布的基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2021版)[12]中提到:“T+A”联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案中,安罗替尼+PD-1/PD-L1的疗法可作为替代方案。 […]

半夏
肾癌宣传月| 肾癌靶向/免疫组合治疗大盘点,不容错过!

肾癌宣传月| 肾癌靶向/免疫组合治疗大盘点,不容错过!

肾癌的发病率仅次于前列腺癌和膀胱癌,占泌尿系统肿瘤的前三位。在美国,每年观察到近 80,000 例新病例,其中近 14,000 例因肾癌死亡。大多数肾癌发生在肾皮质内,被称为肾细胞癌 (RCC),发病占肾癌的80%~90%。更罕见的肾癌包括肾盂移行细胞癌、嗜酸细胞瘤、肾肉瘤、集合管肿瘤、髓样癌和肾母细胞瘤(威尔姆斯瘤)。 RCC 的靶向治疗进展 在过去的 3 年中,晚期 RCC 的治疗模式发生了巨大变化,创新步伐不断加快。多年来,我们了解到免疫系统在肾癌管理中发挥着关键作用。有证据表明,切除转移性疾病患者的原发性肾肿瘤可导致转移性沉积物的自发消退。考虑到这一点,白细胞介素 2 (IL-2) 和干扰素 α 批准用于转移性疾病患者的早期疗法,但反应率低,耐受性困难。 通过科学家们不断的努力,研究和临床经验为靶向 VEGF 通路铺平了道路。自 2005 年口服酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼 (Nexavar) 获批后,VEGF 通路继续成为治疗的焦点。从那时起,又有几种口服药物获得批准与贝伐单抗(Avastin)一起用于相同的适应症,贝伐单抗也被批准为单一药物或与口服疗法联合使用。 之后mTOR 通路也在肾癌治疗中进行了研究,依维莫司于 2009 年获得批准,用于在 VEGF 靶向口服治疗初始治疗后进展的患者。并且依维莫司现在被批准与一种最新的口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 仑伐替尼 (Lenvima) 联合作为二线选择。十多年来,护理标准是从 VEGF TKI 开始,然后改用 mTOR 抑制剂,反之亦然。 转移或不可切除性透明肾细胞癌的一线治疗策略(低危) 转移或不可切除性透明肾细胞癌的二线治疗策略 转移或不可切除性透明肾细胞癌的二线治疗策略 RCC 的组合治疗疗法 经典的CheckMate 214 试验 (NCT02231749) 发现使用伊匹单抗 (Yervoy) 和 纳武利尤单抗 对 CTLA-4 和 PD-1 […]

半夏
家族性遗传肿瘤---肾癌篇

家族性遗传肿瘤—肾癌篇

肾癌发病率居中国泌尿生殖系统肿瘤的第3位,仅次于膀胱癌和前列腺癌,占成人恶性肿瘤的2%~3%,发病率呈现逐年上升的趋势。2%~4%的肾癌患者由易感基因胚系突变导致,表现为发病年龄早、双侧、多灶性肾癌比例高、肾癌家族史阳性,被称为家族遗传性肾癌综合征。   目前发现的家族遗传性肾癌综合征及相应的易感基因包括:VHL综合征(VHL基因)、结节性硬化综合征(TSC1/TSC2基因)、遗传性乳头状肾癌(MET基因)、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征(FH基因)、Birt-Hogg-Dubé综合征(FLCN基因)、染色体3易位所致的家族透明细胞癌、BAP1癌症综合征(BAP1基因)、Cowden综合征(PTEN基因)、琥珀酸脱氢酶缺乏型肾癌(SDH基因)等。 1. VHL综合征 VHL综合征发病率约为1/36000,主要临床表现有中枢神经系统(脑、脊髓)血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或囊肿、肾上腺嗜铬细胞瘤、内淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等,其中肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是VHL综合征患者重要的临床表现之一,也是患者死亡的主要原因之一。 据国内外报道,VHL综合征患者RCC发生率为25%~60%,平均发病年龄为40~45岁,比散发性肾癌平均发病年龄约早20年,且随着患者年龄的增长患者双侧肾脏会不断有新的RCC发生,呈双肾多发。VHL综合征患者RCC的病理类型几乎全部为透明细胞癌,组织学分级大多为Ⅰ级。与散发性肾癌相似,VHL综合征相关RCC早期通常不引起特殊症状,患者肾功能和尿常规检查多为正常,多数通过影像学检查被发现。晚期患者可出现血尿、疼痛、腹部肿块等症状体征。VHL综合征相关肾囊肿多为双肾多发,病理学上分为单纯性肾囊肿、不典型增生性肾囊肿以及囊性肾透明细胞癌。有研究认为,在VHL综合征中肾囊肿为肾细胞癌的癌前病变。附睾囊肿及囊腺瘤是男性VHL综合征患者的常见表现,可累及单侧或双侧,双侧受累是其与散发性附睾肿瘤鉴别的重要依据;国外文献报道的发生率为25%~60%,平均发病年龄约24岁,尚无国内患者数据报道,一般不会影响患者的生育功能。 2. 遗传性乳头状肾细胞癌 与其他遗传性肾癌综合征不同,遗传性乳头状肾细胞癌(HPRC)不会出现肾以外的器官受累,肾脏是该疾病唯一的受累器官。同其他遗传性肾癌一样,HPRC通常表现为双侧、多发病灶,甚至有上百个微小病灶的报道。晚期患者常合并慢性肾功能衰竭,从而可出现尿毒症相关的一系列临床表现。此类患者由于缺乏肾外表现,因此临床表现与一般肾癌相似。早发与迟发的HPRC均有报道,然而对于不足30岁出现HPRC Ⅰ型伴家族史的患者,需要考虑到遗传性肾癌的可能性。   3. 遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征 遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)多发于年轻女性,肾肿瘤多为早发、单侧、单发病灶。临床上这类肿瘤具有早期广泛转移倾向,即使小的肿瘤也可发生转移,预后较差。同时此类患者易发生皮肤平滑肌瘤、多发性和早发性的子宫肌瘤。皮肤平滑肌瘤常表现为躯干和四肢上多个坚硬的肉色结节(一般为10个以上,甚至100个以上,大小0.4~2.5 mm),有时呈节段状,通常出现症状,表现出疼痛和感觉异常。皮肤病变的平均发病年龄约为25(10~47)岁。皮肤平滑肌瘤患者中有较大比例出现子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)。患者可出现多个子宫肌瘤(甚至多达20个),大小1.5~10 cm。症状包括月经不调、月经过多和疼痛,并且发病较早(中位年龄28~32岁)。   4. 风险评估及基因检测 家族遗传性肾癌综合征由于涉及易感基因较多,且其易感基因突变率相对其他遗传性肿瘤较小,目前尚未有较为系统、规范的风险评估及基因检测体系可供参考。但是,对于普通人群中具有遗传性肾癌风险的患者进行确切的胚系遗传风险评估,有助于识别特定患者,制定相应的随访及基因检测方案。 对于肾透明细胞癌患者,若VHL综合征家族史或其他相关器官临床表型,可进行VHL基因突变检测。然而,对于无VHL综合征临床表型的遗传性肾透明细胞患者,可进行胚系核型分析以评估是否存在3号染色体易位,或进行SDHC基因胚系突变检测。对于有HPRC风险的患者,由于其具有发病较晚的特点,因此可从21岁起开始进行MET基因胚系突变检测。   BHD综合征(Birt-Hogg-Dube syndrome)是一种罕见的家族遗传性显性疾病。此类患者的初诊通常是因其典型的临床表现而诊断。在BHD综合征患者中,90%有皮肤纤维滤泡瘤,而84%的患者被发现有肺囊肿,近30%的患者有气胸史。虽然BHD综合征相关肾癌的病理表型可以是多变的(多为嫌色细胞型、嗜酸细胞型和透明细胞型单独或混合),但近60%的肿瘤为混合嗜酸细胞型肾细胞癌。因此,对于有皮肤纤维滤泡瘤、家族性肺囊肿、气胸和(或)有嗜酸细胞型肾细胞癌的患者,建议从21岁开始进行FLCN基因胚系突变检测。   HLRCC的临床表现更为多变,患者有罹患皮肤和子宫肌瘤以及侵袭性的Ⅱ型乳头状肾癌的风险,其病因学特征是三羧酸循环中富马酸水合酶(fumarate hydratase,FH)的基因发生胚系突变。对于患有皮肤、子宫肌瘤和(或)Ⅱ型乳头状肾癌患者,可从8岁开始进行FH基因胚系突变检测。HLRCC患者一旦出现肾癌,侵袭性往往较高,早期即可能出现转移,因此FH基因胚系突变检测对有HLRCC风险的患者十分重要。   专家组意见: 对于发病较早(46岁以下)、双侧、多发肾癌的患者,以及具有肾癌家族史的患者,推荐进行易感基因胚系突变检测。同时以临床表现、年龄和病理类型为指导,选择检测何种基因。 对于遗传性肾透明细胞癌患者,推荐检测VHL、SDHC、BAP1、TCS1和TSC2基因。 对于Ⅰ型HPRC患者,推荐检测MET基因。 对于Ⅱ型HPRC患者,推荐检测FH基因。 对于遗传性嗜铬细胞瘤和肾癌,推荐检测FLCN、TSC1、TSC2基因。 对于早发的疑似遗传性肾癌患者,可考虑SDH和FH基因突变检测。 5. 治疗策略 不同于其他遗传性肿瘤疾病,遗传性肾癌综合征的临床生物学特征多样,涉及多个器官病变,决定了其诊疗过程中不仅需要临床学科,还需要其他基础学科包括分子诊断、遗传学、生物信息学等的参与,才能制定出综合的诊断、监测和治疗方案。因此对于遗传性肾癌,在多学科模式下开展诊治是其首选策略,根据患者病情,充分发挥各学科优势,才能使得患者的临床治疗利益最大化。本共识主要阐述遗传性肾癌综合征关于肾脏病变的相关治疗策略。   VHL综合征相关肾癌 1) 主动监测 由于VHL综合征相关肾癌具有双侧多发且不断新生的特点,患者一生可能经历多次肾脏手术,对其生存质量、心理健康、肾功能保护均带来不利影响,同时也不断增加手术难度、医疗风险和花费。临床中应在保证肿瘤可控的前提下尽可能减少患者的手术次数。目前对于肿瘤最大直径<3 cm的患者,推荐主动监测。 专家组意见:推荐肿瘤最大直径<3 cm的患者行主动监测,推荐患者每年进行1次腹部增强CT或MRI检查,对于肿瘤最大直径接近3 cm、既往肿瘤每年平均线性生长率>5 mm或肿瘤进展风险较高的患者应缩短复查间隔。   2) 手术治疗 对于VHL综合征肾癌患者,手术目标是在控制肿瘤进展的前提下尽可能保存正常肾组织。干预过早将增加治疗次数、手术风险和花费,同时会损失更多的肾功能;干预过晚将增加保留肾单位的难度、增加肾切除的风险,同时可能会出现肾癌转移、危及患者生命。VHL综合征相关肾癌3 […]

半夏
9种肾癌靶向药物用法用量总结,太实用了!

9种肾癌靶向药物用法用量总结,太实用了!

肾癌的治疗通常需要多学科综合治疗与个体化治疗相结合。无论采用哪种治疗方案,药物治疗都必不可少。因为肾脏位于隐蔽的腹膜后腔隙,受到周围组织和器官的保护,所以许多肾脏肿瘤无症状,也不能触及,直到病情进展到很严重时才被发现。如患者出现血尿才被发现,这时往往表明肿瘤已经侵犯了肾盂,属于晚期症状了。 对于晚期转移性肾癌优先进行靶向药物治疗,因为常规的化疗、放疗往往对肾细胞癌没有用。目前国内用于肾癌治疗的靶向药物有舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、培唑帕尼(pazopanib)、阿昔替尼(axitinib)、依维莫司(evero‑limus)、仑伐替尼(lenvatinib)、安罗替尼(anlo‑tinib)、厄洛替尼(erlotinib)和贝伐珠单抗(bevaci‑zumab)等9种。   一、舒尼替尼[1-4]   1.适应证:不能手术的晚期肾癌。 2.用法用量:50mg口服,1次/d,服药4周,停药2周(4/2给药方案)。 剂量调整:(1)与药物代谢酶CYP3A4强抑制剂(如酮康唑)合用,应考虑降低本品剂量,最小可至37.5mg,1次/d;(2)与药物代谢酶CYP3A4诱导剂(如利福平)合用,应考虑增加本品剂量,最大剂量不应超过87.5mg,1次/d。 3.禁用:(1)对本品或其制剂中任一辅料过敏者;(2)有充血性心力衰竭(CHF)临床表现,或无CHF临床证据但左心室射血分数小于50%以及左心室射血分数低于基线20%的患者。 4.慎用:(1)有QT间期延长病史、服用抗心律失常药物或有相关基础心脏疾病、心动过缓或电解质紊乱的患者;(2)重度高血压病患者。 5.药物相互作用:(1)药物代谢酶CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑等)、西柚汁可致本品血药浓度升高;(2)药物代谢酶CYP3A4诱导剂(如利福平)可致本品血药浓度降低。 6.临床效果[5]:临床研究显示,治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)舒尼替尼组患者的治疗有效率、病情控制率、生活质量、无进展生存期和总体生存期均优于帕尼单抗组。2007年美国临床肿瘤学会年会上发布了一项关于舒尼替尼联合吉非替尼治疗31例转移性肾细胞癌患者的Ⅱ期临床研究的初步结果,提示舒尼替尼联合吉非替尼治疗转移性肾细胞癌具有较好的耐受性和临床有效性。 临床研究显示,舒尼替尼与吉非替尼具有协同作用,舒尼替尼可显著增加吉非替尼耐药细胞的敏感性。其机制可能与舒尼替尼可以降低吉非替尼耐药细胞中血小板衍生生长因子(PDGF)、多药耐药(MDR)以及血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达相关,但还需要进一步研究进行验证。 7.不良反应[6]:(1)骨髓抑制:舒尼替尼的骨髓抑制不良反应发生率较其他靶向药物高。治疗前和治疗期间需定期监测血常规,根据不良反应程度及时调整给药方案,并需密切监测。 (2)甲状腺功能减退:使用舒尼替尼的患者中有4%-35%的会出现甲状腺功能减退,其机制尚不明确。大多数情况下,甲状腺激素替代治疗可有效控制症状,对于甲状腺激素替代治疗无效建议咨询内分泌医生。 (3)心功能不全:左心室射血分数下降的发生率为10%,但仅2%的患者出现Ⅲ度心脏毒性反应,或近期发生过心血管不良事件。对有心血管危险因素或近期发生过心血管事件的患者,应监测患者的临床体征和症状。射血分数降低,出现难治性或不易控制的心力衰竭,需要心室辅助装置,静脉注射升压药物治疗。有QT间期延长病史、服用抗心律失常药物、既往有心脏病、心动过缓和电解质异常的患者,应定期进行心电图检查和检测血钾、血镁。 二、索拉非尼[1-4]    1.适应证:复发或转移的晚期肾癌。 2.用法用量:0.4g口服,2次/d。 3.禁用:(1)对本品或其制剂中任一辅料过敏者;(2)拟做大手术患者;(3)胃肠道穿孔患者;(4)妊娠及哺乳期患者。 4.慎用:(1)患有或可能发展为QTc间期延长的患者(包括先天性QT延长综合征患者);(2)以蒽环类药物高累积剂量[7][柔红霉素400-500mg/m2,阿霉素450-550mg/m2,表阿霉素900-1000mg/m2(若用过阿霉素,则为800mg/m2),吡柔比星900-1000mg/m2,阿柔比星800mg/m2,伊达比星290mg/m2]治疗的患者;(3)服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物的患者;(4)电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者。 5.药物相互作用:(1)与华法林联用,出血风险增加,需密切监测国际标准化比值(INR);(2)药物代谢酶CYP3A4诱导剂(利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、地塞米松等)可能降低本品血药浓度;(3)本品可使伊立替康、多西他赛、卡培他滨及5‑氟尿嘧啶等药物体内暴露量增加;(4)新霉素可使本品生物利用度下降。 6.临床效果[8]:索拉非尼治疗转移性肾癌,可以缩小肿瘤大小,缓解病情,延长患者生存期,临床效果较好。 7.不良反应[8]:包括消化道的不良反应,手足综合征、高血压、肝功能损害等。研究表明,索拉非尼的不良反应大部分较轻,经积极恰当的处理后,绝大部分患者均可耐受。 三、培唑帕尼[1-4]    1.适应证:(1)晚期肾癌或曾接受过细胞因子治疗的晚期肾癌;(2)特定情况的非透明细胞肾癌(《美国国立综合癌症网络(NCCN)肾癌指南》推荐,超说明书适应证)。 2.用法用量:800mg空腹口服,1次/d。 3.禁用:(1)孤立谷丙转氨酶(ALT)升高>8倍参考值上限(ULN)或ALT>3倍ULN并伴胆红素升高>2倍ULN;(2)过去6个月内有咯血、脑出血、临床意义重大胃肠道出血或动脉血栓事件者;(3)有高血压危象或经抗高血压治疗和将本品减量后高血压仍严重并持续者;(4)手术前7d内者;(5)有伤口裂开者;(6)反复出现尿蛋白≥3g/24h者。 4.药物相互作用:(1)药物代谢酶CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑)、P‑糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白抑制剂(拉帕替尼)和西柚汁可致本品血药浓度升高; (2)药物代谢酶CYP3A4诱导剂(利福平)、P‑糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白强诱导剂可致本品血药浓度降低; (3)本品可能使伊立替康活性代谢物SN‑38全身暴露量增加;(4)能升高胃内pH值的药物(如质子泵抑制剂和抗酸药)可能降低本品生物利用度;(5)合用他汀类药物可增加ALT升高的发生率。 5.临床效果[9]:NCCN和欧洲泌尿外科学会(EAU)指南推荐舒尼替尼和培唑帕尼分子靶向药物作为晚期转移性肾癌的一线治疗用药。由于有效地缩减肾肿瘤体积、控制远处转移病灶,分子靶向药物被广泛应用于晚期转移性肾癌减瘤性肾切除术中,显著降低了手术难度及风险,使晚期肾癌患者临床获益。 国内的小样本研究也显示,培唑帕尼新辅助治疗可以缩小晚期转移性肾癌原发灶瘤体体积,减少瘤体内血供使瘤体缺血坏死,提高晚期转移性肾癌患者减瘤性肾切除术的可行性及安全性。 不良反应[10]:(1)血压升高:与安慰剂相比,培唑帕尼会导致血压升高的发生率增加,但无显著的统计学意义。同时,与其他靶向药物相比,培唑帕尼导致血压升高的发生率下降,但仍无统计学意义。(2)手足综合征:相比于安慰剂和贝伐珠单抗,培唑帕尼所致手足综合征不良反应的发生率显著增加(OR:0.23,95%CI:0.07-0.67;OR:0.15,95%CI:0.07-0.28)。 然而,相比于舒尼替尼和索拉非尼,手足综合征不良反应发生率均明显下降(0R:2.4,95%CI:1.9-3.0;OR:3.7,95%CI:1.3-12)。(3)腹泻、恶心和厌食:与安慰剂相比时,培唑帕尼导致厌食不良反应明显增加(OR:0.43,95%CI:0.25-0.71),但腹泻与恶心均无统计学差异。与其他靶向药物相比,其腹泻、恶心和呕吐不良反应均无统计学差异。 四、阿昔替尼[1-4]    1.适应证:(1)既往接受过1种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的成人进展期肾癌;(2)转移性肾癌一线治疗(NCCN肾癌指南推荐,超说明书适应证)。 2.用法用量:起始口服剂量为5mg,1次/12h;用药2周后可增至7mg,1次/12h;用药4周后可增至最终剂量10mg,1次/12h。剂量调整:(1)与强效药物代谢酶CYP3A4/5抑制剂合用时,建议将本品剂量减半;(2)与强效药物代谢酶CYP3A4/5诱导剂合用时,建议逐渐增加本品剂量。 3.禁用:(1)对本品或其制剂任一辅料过敏者;(2)高血压危象患者;(3)出血患者;(4)患有罕见遗传疾病如半乳糖不耐受、原发性乳糖酶缺乏或葡萄糖‑半乳糖吸收不良的患者。 4.慎用:发生过动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件、心力衰竭、胃肠穿孔或瘘管形成、甲状腺功能不全、伤口愈合并发症、蛋白尿、肝损伤[或ALT、谷草转氨酶(AST)和总胆红素升高]的患者。 5.药物相互作用:(1)强效药物代谢酶CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)可升高本品血药浓度;(2)药物代谢酶CYP3A4/5诱导剂(如利福平、苯妥英钠、卡马西平、地塞米松、圣约翰草)可降低本品血药浓度;(3)本品可使药物代谢酶CYP1A2底物(如茶碱)血药浓度升高。 6.临床效果[11]:在一线靶向治疗失败后,给予阿昔替尼与替雷利珠单抗序贯联合治疗晚期肾癌的效果显著,在一定程度上抑制肿瘤的增殖及浸润,安全性事件总体可控,可以作为一线靶向治疗进展后的后线治疗。 7.不良反应[12]:阿昔替尼的临床II期和III期研究中,最常见不良反应包括疲劳、腹泻、高血压、手足综合征和胃肠毒性。回顾近年阿昔替尼致不良反应的个案报道18例;年龄分布以50-70岁居多(11例,61.11%);不良反应多发生在用药后180d内(13例,72.22%);不良反应累及器官/系统主要以消化系统(6例,33.33%)和血液系统(6例,33.33%)为主。 五、依维莫司[1-4]   1.适应证:既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾癌。 2.用药用量:10mg口服,1次/d。 3.禁用:(1)对本品、其他雷帕霉素衍生物或本品制剂中任一辅料过敏者;(2)治疗期间避免接种活疫苗。 4.药物相互作用:(1)药物代谢酶CYP3A4强效抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)可显著升高本品血药浓度,应禁止合用;(2)中效药物代谢酶CYP3A4和/或P‑糖蛋白抑制剂(如阿瑞匹坦、氟康唑、维拉帕米、地尔硫)可升高本品血药浓度;(3)药物代谢酶CYP3A4强诱导剂(如苯妥英钠、卡马西平、利福平、圣约翰草)可降低本品血药浓度。 5.临床效果[13]:依维莫司应用于转移性肾癌患者的治疗中安全有效,并具有较高的临床应用价值。临床数据显示,疾病控制率比对照组(阿昔替尼)高,安全性与对照组相差不大,而生存期更长,充分说明了依维莫司的疗效比阿昔替尼更加优越。 分析原因在于,依维莫司应用于转移性肾癌患者中能够直接抑制肿瘤细胞生长增殖的蛋白质合成,可促进肿瘤细胞凋亡,能够更好地稳定病情,延缓疾病进展,因此能够延长生存期。此外,依维莫司可诱导癌细胞自噬,对细胞增殖、凋亡产生影响,激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路,具有细胞保护作用,可减弱依维莫司在转移性肾癌中的细胞毒性。 6.不良反应[14]:回顾分析近年依维莫司不良反应个案报道65例,其中女性41例(63.08%),男性24例(36.92%),年龄分布以50-69岁居多(40例,占61.54%),发生时间主要集中在用药后180d内(54例,83.08%),累及呼吸、消化、循环、内分泌等多个器官/系统。 […]

半夏
势不可挡!免疫治疗全面进军早期癌症,这类癌症实现彻底治愈的未来已来!

势不可挡!免疫治疗全面进军早期癌症,这类癌症实现彻底治愈的未来已来!

癌症患者们的抗癌战场,有时候其实很像一场排兵布阵的战役。 何时要派出化疗的“急先锋”,何时要用上靶向治疗的“战场奇兵”,都颇有讲究。用对了策略,我们能大幅延长患者的生存期,甚至实现长期生存,而棋差一着,则可能满盘皆输。 一场战役中,出兵时机最为关键。古语有云:机不可失,时不再来。在合适的时间使用合适的药物是这场战役的制胜关键。 这几年,PD-1/PD-L1抗体药物风靡全球,创造了无数奇迹,时不时被冠以“抗癌神药”的名头。如果把它放到抗癌战场上,则毫无疑问属于“一招制胜”的战略级武器。到底何时使用,很有可能左右了整场抗癌战役的胜负手。 对于这个问题,我们已经有了越来越多的临床数据来证明:PD-1抑制剂早用早好,而不是救命稻草! 1 PD-1抑制剂K药首次获FDA批准治疗早期肾癌,降低复发风险32%! 11月19日,PD-1抑制剂K药的研发企业默沙东宣布,美国FDA经批准其重磅PD-1抑制剂Keytruda作为辅助疗法,在手术治疗之后,治疗早期肾细胞癌患者。这是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法,标志着PD-1抑制剂向早期癌症进军的步伐又向前迈进了一步。 此次PD-1抑制剂K药批准肾癌早期治疗是基于一项关键性3期临床试验的结果。试验结果显示:与安慰剂相比,K药将患者的疾病复发或死亡风险降低32%。事实上,该临床早在今年ESMO大会上公布的数据就已经有了非常优异的疗效:K药在降低患者死亡风险方面也表现出良好的趋势,与安慰剂相比降低患者死亡风险46%。 2 PD-L1抑制剂T药获批用于早期非小细胞肺癌辅助治疗,降低复发风险34%! 无独有偶,在更早一些的10月16日,PD-L1抑制剂T药的研发企业罗氏宣布,美国FDA批准其PD-L1抑制剂Tecentriq作为辅助疗法,在手术和含铂化疗之后,治疗II-IIIA期PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌患者。 此次PD-L1抑制剂T药批准PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌是基于一项3期临床试验(IMpower)的中期分析结果。试验结果显示,在II-IIIA期NSCLC患者中(PD-L1≥1%),在接受手术切除和含铂化疗之后,接受Tecentriq的治疗将疾病复发或死亡风险降低34%。 此次免疫治疗药物K药进军肾癌早期治疗、T药进军非小细胞肺癌的早期治疗又进一步拓宽了PD-1抑制剂“早用早好”的论断。就在今年,已经有多款免疫疗法得到FDA的批准,在治疗早期癌症,包括早期三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌和胃食管连接部癌、和非小细胞肺癌等方面都取得了进展。PD-1抑制剂“早用早好”已经成为一种趋势。 3 PD-1抑制剂O药联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 除了上述两个获批癌症早期治疗的PD-1/PD-L1抑制剂以外,原本在早期非小细胞肺癌治疗上就已经取得优异成绩的PD-1抑制剂O药,又带来了新的好消息: O药的研发企业百时美施贵宝近日宣布,III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期的主要研究终点。与术前接受单独化疗的患者相比,术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的无事件生存期得到了显著延长。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究,旨在评估与单用化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效。在主要分析中。在该临床中,358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗(360mg)联合含铂双药化疗(每3周1次,共3个疗程),或者单用含铂双药化疗(每3周1次,共3个疗程),之后进行手术治疗。 这项临床在今年4月公布了一项令人目瞪口呆的惊艳数据:与单用化疗相比, Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的O药联合化疗治疗,可显著改善肿瘤病理完全缓解,达到主要研究终点。 在本次报告的pCR数据显示,术前接受O药联合化疗治疗的患者中,24%达到了pCR(肿瘤病理完全缓解,即手术切除标本中未发现癌细胞),而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%,差距达到了十倍有余;同时,O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中,主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍(36.9% vs 8.9%),意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后,其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 在此次的临床数据更新中,我们发现早期肺癌患者的无事件生存期也得到了大幅的提升。新的治疗方式进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前,势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助,帮助更多患者实现治愈! 参考文献: [1]. FDA Approves Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab) as Adjuvant Therapy for Certain Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC) Following Surgery. Retrieved November 18, 2021, from https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-as-adjuvant-therapy-for-certain-patients-with-renal-cell-carcinoma-rcc-following-surgery/ [2]. US FDA approves Roche’s Tecentriq […]

小D
和化疗「告别」?局部放疗也能控制转移性癌症,这类肾癌患者做到了

和化疗「告别」?局部放疗也能控制转移性癌症,这类肾癌患者做到了

癌症两个字,听起来很吓人。本着除恶务尽的原则,很多癌症患者在手术切除肿瘤后都要进行全身系统性的治疗,以清除可能已经转移到全身各处的癌细胞。 但有些癌症,其实没那么危险。像甲状腺癌,不少患者终身不会发病。而肾癌中也有一部分患者,其实并不需要全身性的治疗。 近日,MD安德森癌症中心的Chad Tang就证实,寡转移性的肾癌患者可以不进行全身治疗,在手术后仅接受放疗就可以控制肿瘤[1]。参与试验的30位患者中位无进展生存期22.7个月,与全身治疗的历史数据相近。 近些年来,肾癌的治疗有了很大的发展,免疫治疗靶向治疗轮番上阵,晚期肾癌基本也能有11~24个月的无进展生存期[2,3]。但无论是免疫治疗还是靶向治疗,都属于肿瘤治疗中的全身治疗,药物作用于全身,能杀灭全身各处潜伏的癌细胞,但也会在全身造成副作用。这些临床试验中大约48%~82%的患者会出现3级以上的不良反应。 而肾癌这种病,其实异质性很强,不同患者的病情会有很大差异:有的广泛转移,病情进展很快,但也有肾癌患者病情进展缓慢,肿瘤转移也比较少[4]。这两类患者,病情急缓不同,对治疗的需求也会存在差异。 无论是靶向治疗还是免疫治疗,近期这些肾癌的治疗进展都是针对那些进展快的患者。而进展缓慢的患者,本身病情没那么危及,也需要进行免疫治疗、靶向治疗这样的全身治疗,忍受全身的副作用吗?还是仅针对病变部位进行局部治疗就可以了? 放疗是一种有效的局部治疗手段。Tang等人就尝试在转移部位不多于5个的寡转移性肾癌患者上,仅通过放疗控制病情。 研究一共招募了30位晚期寡转移性肾透明细胞癌患者,他们在手术切除肿瘤后至少接受了1轮放疗。这些患者中有21人没有接受过任何全身性治疗,另外9人接受过帕唑帕尼等药物的全身治疗,但因不良反应或疾病进展等原因终止了全身治疗。 按照试验规则,这些患者在手术后的定期随访中如果有限度的复发(3处以内新发或进展的病灶),可对复发部位进行局部放疗,哪里复发照哪里。但如果病情进展超出限度,则让患者进行全身治疗,并视为局部治疗失败。 在中位随访17.5个月的研究中,13位患者出现了病情进展,1年无进展生存率64%,中位无进展生存期达到了22.7个月。数据截止时,所有患者均存活,但有6位患者局部治疗失败,开始了全身治疗,还有1位患者主动改用了全身治疗。 30位患者仅有7位开始全身治疗 在治疗过程中,6位患者出现了2级以上的不良反应,3位患者出现了3级以上的不良反应,包括照射部位附近的疼痛和肌无力,以及胰腺照射后的高血糖,都在保守治疗后恢复。相比全身治疗48%~82%左右的3级以上不良反应发生率,局部放疗的安全性是很有优势的。 论文作者Tang表示:“鉴于这些结果,我感到鼓舞的是,寡转移性肾细胞癌的连续放疗有可能改变临床实践。我们正在为患者提供另一种治疗选择,以最大限度地减少对身体的毒性负担,同时延长生存期并最大限度地提高他们的生活质量。我们计划继续对疾病负担稍重的患者研究这一策略,并分析这些患者的生物标志物,以找出能从这一疗法中获益的患者。” 参考文献: [1]. Tang C, MsaouelP, Hara K, et al. Definitive radiotherapy in lieu of systemic therapy foroligometastatic renal cell carcinoma: a single-arm, single-centre, feasibility,phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021. [2]. Motzer R J,Tannir N M, McDermott D F, et al. […]

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贝伐珠单抗原研、仿制药新适应证双双获批;K药辅助治疗早期肾癌获FDA批准!丨 肿瘤情报

贝伐珠单抗原研、仿制药新适应证双双获批;K药辅助治疗早期肾癌获FDA批准!丨 肿瘤情报

要点提示 Lancet Oncol:177Lu-多替酯+长效奥曲肽联合治疗或不优于高剂量长效奥曲肽单药治疗! 新药:辅助治疗早期肾癌,K药新适应证获美国食品药品监督管理局(FDA)批准! 新药:贝伐珠单抗两项新适应证同时在中国获批! 新药:国产贝伐珠单抗生物类似药在中国获批! 新药:国产仿制药氟维司群注射液在中国获批! 01 Lancet Oncol:177Lu-多替酯+长效奥曲肽联合治疗或不优于高剂量长效奥曲肽单药治疗! 此前,III期NETTER-1试验的主要分析显示,与高剂量长效奥曲肽单药治疗相比,177Lu-多替酯+长效奥曲肽联合治疗可显著改善晚期中肠神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期(PFS)。近日,该研究总生存期(OS)和长期安全性结果的最终分析在The Lancet Oncology发表。结果显示,与高剂量长效奥曲肽单药治疗相比,联合治疗未显著改善中位OS。长期随访期间未报告新的安全性信号。   期刊官网截图 该多中心、开放标签、随机对照III期试验入组了患有局部晚期或转移性、高分化、生长抑素受体阳性的中肠神经内分泌肿瘤成人患者(Karnofsky体能状态评分≥60),这些患者曾在接受固定剂量长效奥曲肽治疗时疾病进展。患者随机分配(1:1)至每8周(4个周期)静脉注射177Lu-Dotatate 7.4 GBq(200 mCi)+肌肉注射长效奥曲肽30 mg(177Lu-Dotatate组)或每4周静脉注射高剂量长效奥曲肽60 mg(对照组)。 2012年9月6日-2016年1月14日,231例患者入组并随机分配接受治疗。177Lu-Dotatate组的中位随访时间为76.3个月,对照组为76.5个月。未达到OS的次要终点:177Lu-Dotatate组的中位OS为48.0个月(95%CI:37.4–55.2),对照组为36.3个月(95%CI:25.9–51.7)(HR 0.84;95%CI:0.60–1.17;双侧P=0.30)。 在长期随访期间,177Lu-Dotatate组111例患者中的3例(3%)发生了≥3级治疗相关严重不良事件,但在安全性分析截止日期后未报告新的治疗相关严重不良事件。111例接受177Lu-Dotatate治疗的患者中有2例(2%)发生骨髓增生异常综合征,其中1例在治疗后33个月死亡(唯一的177Lu-Dotatate治疗相关死亡)。长期随访期间未报告新的骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病病例。 02 新药:辅助治疗早期肾癌,K药新适应证获FDA批准! 今日,默沙东(MSD)宣布,美国FDA已经批准其重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗辅助治疗早期肾细胞癌的适应证。这是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法,有望改变这些患者的标准治疗模式。   这一批准是基于一项III期临床试验的结果。该研究结果显示,帕博利珠单抗辅助治疗与安慰剂相比降低了早期肾细胞癌患者32%的疾病复发或死亡风险(HR 0.68;95%CI:0.53-0.87;P=0.0010)。两组的中位PFS均尚未达到。 03 新药:贝伐珠单抗两项新适应证同时在中国获批! 今日,国家药品监督管理局(NMPA)官网最新公示显示,罗氏(Roche)重磅药贝伐珠单抗注射液两项新适应证上市申请已获得批准。根据公开信息推测,此次贝伐珠单抗获批的新适应证可能为:   (1)联合卡铂和紫杉醇用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗 (2)联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。   04 新药:国产贝伐珠单抗生物类似药在中国获批! NMPA最新公示显示,百奥泰生物贝伐珠单抗生物类似药BAT1706的上市申请已获得批准。根据百奥泰生物早前发布的新闻稿,该药获批的适应证包括治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。 05 新药:国产仿制药氟维司群注射液在中国获批! NMPA官网最新公示显示,豪森药业的仿制药氟维司群注射液上市申请已获得批准。氟维司群主要用于治疗雌激素受体阳性(HR+)的乳腺癌。根据公开资料,豪森药业的氟维司群注射液为第二款由中国公司申报并且获批的氟维司群仿制药。   参考文献: 1.Strosberg JR, et al.The Lancet Oncology. Online First. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00572-6/fulltext 2.https://mp.weixin.qq.com/s/rwHsja_S7dqAGHgPRJRgqA […]

半夏
​16.9%的胃癌、11.0%的肾癌……都和这一行为有关

​16.9%的胃癌、11.0%的肾癌……都和这一行为有关

近日,来自美国癌症协会(ACS)等机构的研究人员,对2013-2016年美国因缺乏身体活动导致的癌症患者比例进行了分析,并在《运动医学与科学》(Medicine & Science in Sports & Exercise)杂志发表了研究结果。 研究结果显示,身体活动不足是癌症发生的危险因素之一,如果每周进行5小时的中等强度身体活动,每年将可预防46000多例癌症的发生。   图片来源:123RF   具体来看,2013-2016 年,美国30岁及以上人群中,每年有3%的新发癌症病例可归因于缺乏身体活动;而且缺乏身体活动对女性影响更大,在每年可预防的46000多例新发癌症中,14000多例为男性;32000多例为女性。   从具体癌症类型来看,大约16.9%的胃癌、11.9%的子宫内膜癌、11.0%的肾癌、9.3%的结直肠癌、8.1%的食管癌、6.5%的女性乳腺癌和3.9%的膀胱癌,均与缺乏身体活动有关。   此外,研究还发现,工作时间长而缺乏时间、缺少安全的活动环境等,是导致身体活动不足的主要障碍。   研究通讯作者、美国癌症协会公共卫生硕士Adair Minihan指出:“这些发现强调,需要鼓励人们进行身体活动,以作为预防癌症的一种手段,并实施个人和社区层面的干预措施,解决进行身体活动的各种行为和社会障碍。”    图片来源:123RF 增加身体活动为何有助于预防癌症? 多项研究发现,增加身体活动有助于保持健康体重(18.5≤体重指数[BMI] ≤24.9)、影响某些激素水平、改善免疫系统功能、减少身体炎症等,从而有助于预防癌症的发生。   超重或肥胖与十多种癌症风险升高有关,包括乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌和胆囊癌等。增加身体活动有助于保持健康体重,从而降低多种不同类型癌症风险。   增加身体活动有助于影响某些激素水平,如雌激素,这是一种可以促进乳腺细胞分裂更频繁的激素,如果雌激素水平过高,细胞分裂过多并失去控制,可能会导致一些与雌激素相关癌症的发生,包括乳腺癌、卵巢癌等。当增加身体活动时,有助于降低体内雌激素水平,从而有助于预防癌症的发生。   增加身体活动有助于增强免疫系统功能,使其更有效地““工作”,识别体内有可能出现癌变的细胞,并及时将它们清除。同时,免疫系统功能的增加,还有助于减少体内的炎症,而慢性炎症会增加多种类型癌症风险。   增加身体活动还会影响调节细胞生长的因子,如胰岛素样生长因子-1(IGF-1)。很多癌细胞表面都有胰岛素受体,如果结合胰岛素或促生长因子,可能刺激癌细胞生长。   增加身体活动还有助于食物更快地通过我们的身体。这意味着食物中有害的东西在肠道中停留的时间更少,这可能有助于预防结直肠癌的发生。   不过,身体活动与癌症风险之间相互关联的生物学机制尚未完全清楚,也可能通过其它机制降低患癌风险,仍需更多研究进行探索。   图片来源:123RF 身体活动该如何进行? 《健康中国行动(2019—2030年)》建议,健康成年人每周至少进行150-300分钟的中等强度身体活动,或75-150分钟的高强度身体活动;达到或超过300分钟中等强度或150分钟高强度身体活动,最为理想。   身体活动形式可采取有氧、阻抗和伸展等。以有氧运动为主,无氧运动作为补充。身体活动强度须因人而异,中等强度身体活动为能达到最大心率(最大心率[次/分钟]=220-年龄)的60%-70%的身体活动。   此外,在日常生活中要尽量少坐多动,达到每天6000~10000步的身体活动量。吃动平衡,让摄入的多余能量通过运动的方式消耗,达到身体各机能的平衡。   图片来源:123RF 不同人群进行身体活动时应注意什么? 老年人在进行身体活动时要量力而行,选择与自身体质和健康相适应的方式,在重视有氧运动的同时,重视肌肉力量练习和柔韧性锻炼,适当进行平衡能力锻炼,强健骨骼肌肉系统,预防跌倒。   特殊人群,如孕妇、慢性病患者、残疾人等,应在医生和运动专业人士的指导下进行身体活动。   单纯性肥胖患者在减低体重过程中,应增强肌肉力量锻炼,以避免肌肉和骨骼重量的下降。   以体力劳动为主的人群,要注意劳逸结合,避免“过劳”,通过身体活动促进身体的全面发展。可在工作一段时间后换一种放松的身体活动方式,减轻肌肉的酸痛和僵硬,消除局部的疲劳。 […]

半夏
28000元/支,免疫双子星“逸沃”中国售价曝光;信达、复星、康宁杰瑞追赶...

28000元/支,免疫双子星“逸沃”中国售价曝光;信达、复星、康宁杰瑞追赶…

近日(10月12日),百时美施贵宝宣布,全球首个CTLA-4抑制剂逸沃(伊匹木单抗注射液)已正式在中国上市。与此同时伊匹木单抗注射液(ipilimumab,Yervoy)在中国的销售价格被公开(规格:50mg/10ml售价:28000元),引起业界的高度关注与讨论。 公开消息显示,目前伊匹木单抗全球共获批4种用法,不同适应症的使用方法和周期不一样,价格也不一样,具体价格如下表所示:  注:价格单位为“元” 如此价格一出,有网友评论伊匹木单抗注射液定价太贵,BMS这是完全不考虑中国市场;这于目前正火热的“抗癌神药”PD-1对比,价格更是相距甚远。 目前国内PD-1年治疗费用约在4至5万(国产四大PD-1品种全部纳入医保),伊匹木单抗年费用最高134万,是PD-1的33倍,最低50万,是PD-1的13倍。如此价格一出,在没有医保报销的情况下,只能是让中国患者望而却步。不过有网友指出,这是为维护全球定价;也有网友表示,贵没问题,关键是要和效果匹配,这也或许是为后面进行医保谈判做准备,毕竟每年的医保谈判,抗癌药都将面临着大幅降价。 那么伊匹木单抗注射液究竟有何特殊之处?为啥都认为价格昂贵?未来前景怎样?国内药企布局如何? 伊匹木单抗 全球唯一已上市CTLA-4抑制剂 伊匹木单抗注射液是一种重组人源化单克隆抗体,可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 结合。CTLA-4(cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4)是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员,通过与抗原细胞表面的受体结合,下调免疫应答,终止免疫反应。换言之,CTLA-4参与免疫负调节。故而CTLA-4抑制剂通过阻挡CTLA-4分子与其配体CD80/CD86的相互作用,增强T细胞的活化和增殖,攻击肿瘤细胞。 伊匹木单抗为CTLA-4抑制剂的代表药物,于2011年3月25日,获FDA批准单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者,是目前为止,全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制剂。此次作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂,逸沃将与PD-1抑制剂欧狄沃(纳武利尤单抗注射液)联合,用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 1+1>2 缔造免疫治疗创新时代 值得提及的是CTLA-4与PD1/PDL1抑制剂同为免疫检查点的免疫药物,作用机制类似,但又有所不同,CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期,而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段,二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度。PD1/PDL1抑制剂可以使机体免疫正常化,而CTLA-4抑制剂则属于免疫增强剂,提高机体的免疫杀伤作用。简单来说就是一个把T细胞活化,一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤。    图片来源:找药宝典 事实上,CTLA-4抑制剂的研究早于PD-1/PD-L1抑制剂,但由于CTLA-4抑制单药有效率低以及副作用较大的缺点,被PD-1/PD-L1抑制剂“后来者居上”。 后续经过一系列临床研究发现,伊匹木单抗可以与PD1抑制剂联用,起到“松刹车、踩油门”作用,相辅相成,成倍放大疗效,从而获得1+1>2的作用。这为目前PD-1靶点重复、同质化严重的困境带来新的研发方向,也为CTLA-4抑制剂开发进一步的增强了信心,同时缔造免疫治疗创新时代。 据不完全统计,截至目前伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项,主要是针对PD-1抗体敏感的肿瘤研究。另据药智数据统计,截至目前FDA已批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗多项联合用药疗法,研究数据表明,组合用药与其中任何一种药物的单药治疗方案相比组合用药的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合疗法研究概览 (点击查看大图)  注:以上数据为手动搜索整理,如有遗漏,欢迎补充。 此外,伊匹木单抗联合用药提高用药效率,还在不断的拓展适应症中,尤其是在“O+Y”的联合疗法中,从一线到辅助治疗方案不断的开拓研究。 此次,伊匹木单抗注射液在国内获得的适应症也是纳武利尤单抗与伊匹木单抗(O+Y)的联合疗法,第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。另,据药智数据显示,还有O+Y双免疫疗法的经典联合用药还有10余项临床试验已在国内处于关键注册临床横跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多种癌种。 O+Y双免疫疗法中国临床登记试验进展详情  (点击查看大图)  数据来源:药智数据 联合疗法激发“掘金”之旅 信达、复星、康宁杰瑞等已布局 据悉,2012年至2020年,Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至16.82亿美元。另,据弗若斯特沙利文报告,全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国,抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元,2024年至2030年的复合年增长率为30.6%。 如此具有市场潜力前景的药物,无疑吸引一大批制药企业竞相加入赛道中,其中信达生物与康宁杰瑞进展最快,均已进入临床3期。此外,复星医药的重组抗 CTLA-4 全人单克隆抗体注射液( HLX13)用于无法切除或转移性黑色素瘤、晚期肾 细胞癌、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌治疗以及黑色素瘤辅助治疗于去年获得临床试验批准,进入 I 期试验。 国产伊匹木单抗生物类似药研究进展   (点击查看大图) 数据来源:药智数据 总结 目前,CTLA-4抑制剂正在不断的积极开发中,尤其是双免疫疗法为肿瘤治疗带来了一种全新模式后,其联合疗法适用更多瘤种及辅助/新辅助治疗方面将更加受到追捧。不过就此次在中国的定价,就单药年费用就超40万,对于一个普通的患者而言已经是望而却步,再加上联合疗法还需支付PD-1的药价,那将是不可承受之重。希望后续国产CTLA-4抑制剂的快速上市,能给予原研一定的冲击,大幅降低药品价格,给予患者更多的用药选择。  

半夏
CSCO口头报告:拓益联合阿西替尼为晚期肾癌二线治疗带来新选择

CSCO口头报告:拓益联合阿西替尼为晚期肾癌二线治疗带来新选择

在过去的靶向治疗时代,晚期肾癌患者的2年OS率仅有55%,中位OS只有26个月,生存状况亟待改善。随着免疫治疗在肾癌治疗中的应用,晚期肾癌患者的2年OS率达到74%,中位OS可超过45个月,患者生存状况得到了极大改善[1]。 目前在中国,免疫治疗还未在肾癌领域获批适应症,TKI药物治疗依然是晚期肾癌患者一线标准治疗。在一线TKI治疗之后,患者该如何进行选择?在之前的临床研究中,TKI药物以及免疫检查点抑制剂单药都在晚期肾癌二线治疗进行了探索,但疗效依然有限[2-6]。 在2021年CSCO大会肾癌专场上,上海交通大学医学院附属仁济医院的黄吉炜教授口头报告了一项关于阿西替尼联合特瑞普利单抗二线治疗转移性肾细胞癌的疗效和安全性的回顾性多中心研究。该研究由仁济医院薛蔚教授牵头,三家中心参与,分别为上海交通大学医学院附属仁济医院,复旦大学肿瘤医院以及浙江大学附属第一医院。该研究纳入了在2018年12月至2020年12月之间,在3家中心中57名接受阿西替尼与特瑞普利单抗联合治疗的既往VEGFR-TKI治疗失败的mRCC患者。回顾性收集患者的基线特征,客观缓解率,无进展生存期(PFS),总生存期(OS)以及不良反应数据。   该研究纳入了在2018年12月至2020年12月之间,国内3个中心中57名接受阿西替尼与特瑞普利单抗联合治疗的既往VEGFR-TKI治疗失败的mRCC患者。 回顾性收集患者的基线特征,客观缓解率,无进展生存期(PFS),总生存期(OS)以及不良反应数据。 入组患者的基线特征如下,肺转移以及IMDC评分为中危的患者比例更高。 阿西替尼联合特瑞普利单抗治疗的客观应答率(ORR) 为 31.6 % ,疾病控制率为84.2% , PR, SD和PD的患者 分别为18例(31.6%), 30例 (52.6%), 和9例 (15.8%)。 中位PFS 11.7个月,中位OS未达到,6个月OS率为95.2%,1年OS率为76.8%。 根据IMDC评分分层,不同患者人群的PFS结果如下: 特瑞普利单抗联合阿西替尼治疗晚期肾癌二线患者的安全性良好,可耐受,未观察到未预料的不良事件,大部分与治疗关联的毒性反应轻微(1级或2级)。常见的3级以上的不良反应包括高血压 8例(14.0%), 手足综合征4 例(7.0%), ALT 水平增高 4例 (7.0%), and AST水平增高 4例 (7.0%) 。   这是第一项关于拓益联合阿西替尼在中国晚期肾癌二线治疗中的真实世界研究。 本研究显示,阿西替尼联合特瑞普利单抗在对中国的mRCC患者的二线治疗中,获得良好的ORR和PFS。 综合疗效与安全性数据,阿西替尼联合特瑞普利单抗可作为VEGFR-TKI治疗失败的mRCC患者的二线治疗方案,成为临床治疗的新选择,值得临床推广。 参考文献 1.2021ASCO present by Deepak Kilari 2.NEJM,2015;373:1814-1823 3.LANCET 2011;378:1931-1939 4.Lancet 2008; 372:449-456 5.Motzer RJ, et […]

半夏
肾癌 靶向用药和免疫治疗用药:《抗肿瘤药物处方审核专家共识:肾癌》

肾癌 靶向用药和免疫治疗用药:《抗肿瘤药物处方审核专家共识:肾癌》

肾癌也称肾细胞癌,是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,发病率居泌尿系统肿瘤的第2位,且以每年 2%~3% 的频率增加。肾癌的治疗多采取 MDT 与个体化治疗相结合的诊疗模式,即根据患者的机体状况和肿瘤病理组织学类型、分子分型、侵及范围及发展趋向采取多学科综合治疗的模式,有计划、合理地应用手术、分子靶向治疗、免疫治疗和放疗等手段,以期达到最大程度地延长患者生存时间、改善患者生活质量的目的。《肾癌诊疗规范(2018年版)》、《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(2019版)》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌诊疗指南2020》、《新型抗肿瘤药物临床应 用指导原则(2020版)》以及《NCCN肿瘤临床实践指南:肾癌V4.2021》的颁布,对肾癌的规范化诊治起到了积极的促进作用。 但无论选择何种治疗方案都离不开药物,尤其对中晚期肾癌患者,药物治疗更是主要的治疗手段。为了进一步规范肾癌的药物治疗,促进临床合理用药,改善肾癌患者的预后,由国家癌症中心、国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会牵头,中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会、中国药师协会肿瘤药师分会共同组织来自全国的若干药学专家组成抗肿瘤药物处方审核专家组,根据《医疗机构处方审核规范》及抗肿瘤药物管理相关规定,结合目前国内肿瘤专科药师临床处方审核的实践经验,制定了《抗肿瘤药物处方审核专家共识:肾癌》。     本共识按照处方审核流程,以结构化表格的方式进行审核点的具体阐述。 (1)患者基本情况评估审核:根据药品说明书 “注意事项”“禁忌”及“谨慎使用”内容,同时参考指南推荐方案中对患者体力状况评分的要求进行编写。药师可根据患者基本情况及诊断快速判断患者是否为使用本方案的高危人群。 (2)治疗方案审核:适应证根据国内上市药品说明书及指南进行编写,指南推荐但未列入国内上市药品说明书的适应证,标注为“超说明书适应证”;药品的使用剂量及使用方法参考药品说明书及指南推荐;药物相互作用根据药品说明书及相关循证证据进行编写,帮助药师快速审核处方中不适宜的药物联用情况。 (3)器官功能与实验室指标:主要来源于药品说明书对患者器官功能具体指标的要求,但在实际应用中应根据患者个体情况(如高血压病、高血糖等)进行不局限于所列指标范围内的器官功能评估。 由于治疗目的不同,不同患者的疗程存在较大差异,本共识不对治疗疗程进行推荐。   目前国内用于肾癌治疗的靶向药物有舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、培唑帕尼 (pazopanib)、阿昔替尼(axitinib)、依维莫司(evero‐ limus)、仑 伐 替 尼(lenvatinib)、安 罗 替 尼(anlo‐ tinib)、厄洛替尼(erlotinib)和贝伐珠单抗(bevaci‐ zumab)等 9 种,此类药物处方/医嘱的审核要点见表1。 目前国内用于肾癌治疗的免疫治疗药物有纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembroli‐ zumab)、白细胞介素2(interleukin 2)和重组人干扰素 α2b(recombinant human interferon α2b),此类药物处方/医嘱的审核要点见表2。 本共识中对合法性审核、非常规处方复核和预处理审核不做具体说明。 合法性审核应根据《医疗机构处方审核规范》的第十三、十四条进行。   非常规处方建议提请上级药师或MDT团队进行复核。非常规处方包括以下几种情况: (1)患者特殊:属于抗肿瘤药物禁忌使用人群的患者; (2)治疗方案特殊:非指南共识推荐方案;非备案的药品超说明书使用(包括剂量、浓度、给药途径、给药顺序、适应证等)。   预处理审核应根据药品说明书对多数患者使用前的预处理建议制定,但对于特殊患者(如高血压病、高血糖等),应在有充分循证证据的情况下,根据患者临床实际情况进行预处理方案的调整。肾癌药物治疗基本不包含化疗,基本不涉及预处理环节。  

半夏
再下一城 “可乐组合”拿下一线肾癌适应症 覆盖十大癌种尽显“王炸本色”!

再下一城 “可乐组合”拿下一线肾癌适应症 覆盖十大癌种尽显“王炸本色”!

当地时间2021年8月11日,FDA正式批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼(可乐组合)一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)的适应症。作为肿瘤治疗中王炸组合,可乐组合在肾癌、肝癌和子宫内膜癌、肺癌、胃癌、肠癌等十大癌种中展现非凡的实力。 01 肾细胞癌(RCC): 稳拿一线 全线出击 2018年,FDA就已授予“可乐”组合在肾癌领域的突破性疗法认定!2020ASCO会议上公布了可乐组合后线治疗肾透明细胞癌患者的临床数据。共入组了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者,58%的患者先前已经接受过2种以上疗法,包括PD-1/PD-L1疗法、PD-1/PD-L1联合其他抗血管药治疗,属于PD-1/PD-L1耐药患者。结果显示,总体ORR为55%,PR为55%;mDOR为12个月(95%CI:9-18),mPFS达到11.7个月(95%CI:9.4-17.7),12个月PFS率为45%(95%CI:32-57);mOS尚未达到(95%CI:16.7-NR),12个月OS率为77%(95%CI:67-85)。 而此次RCC一线适应症的申请是基于CLEAR 3期试验(KEYNOTE-581 / Study 307)的研究结果。研究显示,与舒尼替尼相比,可乐组合可获得更长的PFS,中位数分别为23.9个月和9.2个月(HR,0.39;95%CI,0.32-0.49;P <.001),疾病进展风险降低61%。OS也显著延长(HR,0.66;95%CI,0.49-0.88;P = .005),ORR分别为71.0%和36.1%。 02 子宫内膜癌 : 首个获批的适应症  有望再下一城 2019年9月,“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者,ORR:38.3%,其中10例(10.6%)患者达到CR,26例(27.7%)患者达到PR,中位PFS为7.4个月。 而本次新适应的申请是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌,不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究,在2021年SGO年会上的数据显示,经铂类化疗的患者,二线使用可乐组合相较于化疗,总生存期(OS)显著延长,18.3个月vs 11.4个月(HR,0.62;95%CI,0.51-0.75;P <.0001)。可乐组合组合化疗组的无进展生存期(PFS)中位数分别为7.2个月和3.8个月(HR,0.56;95%CI,0.47-0.66;P <.0001)。客观缓解率(ORR)分别为31.9%何14.7%(P <.0001)。 错配修复完整(pMMR)患者和所有患者的OS 03 NSCLC: 后线治疗NSCLC,ORR为33% 2020WCLC会议公布可乐组合后线治疗晚期NSCLC的疗效。仑伐替尼单药治疗25例RET融合的NSCLC患者,ORR为16%,PFS为7.3个月。K药联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的一项1b/2期临床试验,显示ORR为33%。一项用帕博利珠单抗+铂双联化疗± 仑伐替尼一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的随机、双盲、III期临床试验(LEAP-006)。K药±仑伐替尼一线治疗晚期NSCLC患者的 3 期随机双盲试验(LEAP-007)也在开展中。 04 胃癌:后线治疗胃癌, DCR近50%,疗效坚挺! 2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者,结果显示ORR为10% ,其中1例有CR(3%), 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月),DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说,在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中,可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据,胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。 05 胆道癌:二线治疗胆道肿瘤, DCR达68%! 2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果,共纳入31例经治的胆道肿瘤患者,接受仑伐替尼20 […]

半夏
从肝癌出发,联合治疗凸显优异疗效:仑伐替尼2021 ASCO进展全汇总,多项惊艳数据披露!

从肝癌出发,联合治疗凸显优异疗效:仑伐替尼2021 ASCO进展全汇总,多项惊艳数据披露!

仑伐替尼,作为近几年来癌症领域最重要的靶向药物之一,相信大家并不陌生。 2018年11月,仑伐替尼正式登陆中国,它是自2008年索拉非尼在中国获批后,我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药,一款真正“十年磨一剑”的靶向药物,专门为中国肝癌患者“量身定制”。 在仑伐替尼关键的全球多中心III期REFLECT研究中,入组了288例中国患者。仑伐替尼在中国患者亚组中的疗效创造了一个非常惊艳的数据:中位总生存期(OS)达到15.0个月,中位无进展生存期(PFS)达到9.2个月,患者客观缓解率达到了43.8%[1],仑伐替尼迅速成为了中国患者最为重要的肝癌药物之一。 尽管取得了如此优异的成绩,但2018年末方在中国启航的仑伐替尼事实上还是一款“潜力无限”的明星药物,在癌症治疗领域还有着非常多的可能性等待着研究者去发掘。 2021年6月8日,全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议正式落幕。仑伐替尼还在续写着它的传奇,除了在原本就具备优势的肝癌领域有重磅进展外,在其他癌种的治疗中也取得了非常让人惊喜的数据,我们将在本篇文章中对仑伐替尼在2021 ASCO会议中的重磅研究进行汇总。 1 肝癌 肝癌是仑伐替尼的优势治疗癌种。在单药治疗取得了惊艳的成绩后,本次ASCO会议中研究者们把目光投向了联合治疗。两项关于仑伐替尼联合治疗的临床研究创造了更加优异的结果:   【1】特瑞普利单抗+仑伐替尼+肝动脉灌注化疗一线治疗肝癌,ORR高达63.9%[2] 这项一线肝癌临床试验叫做LTHAIC研究,是一项单臂II期研究。研究共纳入36例晚期肝癌患者,接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗一线治疗。   研究结果显示,中位随访11.2个月后,中位无进展生存期为10.5个月,中位生存期由于疗效较好,暂未达到,客观缓解率(ORR)达到了66.7%。其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外,8例患者可降期转化为可切除的肝癌,其中1例接受肝移植,4例接受根治性手术切除,其中1例达到了病理完全缓解。   研究者把肝癌一线治疗由仑伐替尼单药拓展到使用综合治疗,再次提升了肝癌一线治疗的疗效“天花板”,期待看到它的后续研究结论。   【2】肝癌治疗升级套餐:碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术(TACE)+仑伐替尼+PD-1单抗治疗系统性治疗,ORR高达66.7%,OS高达18个月[3]   2021 ASCO会议期间,复旦大学附属中山医院颜志平教授的一项碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术(TACE)+仑伐替尼+PD-1单抗治疗不可切肝细胞癌(uHCC)合并门静脉癌栓(PVTT)的中国真实世界研究也惊艳亮相于本次会议。研究对比了碘125粒子条联合门静脉支架及TACE基础上,联合或不联合系统治疗(仑伐替尼+PD-1单抗)的疗效与安全性。   结果表明,联合以仑伐替尼为基础的系统治疗组的客观缓解率(ORR)高达66.7% ,显著高于未联合系统治疗组的18.2%。在总生存期(OS)这个关键指标上,两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月。   事实上,这项临床数据更偏向于实际应用:在实际临床中,肝癌患者经常伴随着癌栓造成血管堵塞,采用介入的方式植入支架后因病情不受控制,癌栓很容易继续发展,造成二次堵塞。   在支架旁放入碘125粒子条是颜志平教授团队独特的局部治疗方式,可以很好的控制癌栓不再复发。这个临床方案与LTHAIC研究类似,同样是PD-1抑制剂联合仑伐替尼的综合治疗,同样取得了非常优异的临床结果。可以预见到的是在未来综合治疗方案将给肝癌患者带来更多获益。   2 消化道肿瘤 (胃癌、肠癌、胆管癌)   除了具备优势的肝癌领域外,在本次ASCO会议中,仑伐替尼的联合方案在消化道肿瘤中“全面开花”了。 【3】仑伐替尼+帕博利珠单抗消化道肿瘤全面开花,胃癌、肠癌、胆管癌均有好消息   本次ASCO会议中,一项“大杂烩”临床实验LEAP-005格外吸引眼球。LEAP-005是一项Ⅱ期、多队列、非随机的临床实验,它的特点是并没有制定某一个特定的癌种,而是选择了既往接受过治疗的晚期实体瘤患者作为研究对象,验证仑伐替尼联合帕博利珠单抗在患者中的疗效。   这是一个浩大的工程。本次ASCO会议中,公布了这项临床胃癌队列、结直肠癌队列以及胆管癌队列的研究结果,值得关注的是,它们都是消化道肿瘤,并且都有不错的疗效。   胃癌:接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的31位胃癌患者中,客观缓解率(ORR)为10%;1位患者实现了完全缓解(3%),2位患者实现部分缓解(6%),12位患者保持病情稳定,疾病控制率为48%,中位无进展生存期为 2.5 个月,中位生存期为5.9个月。对于2线治疗后的胃癌患者而言,免疫+仑伐替尼的搭档显示出的疗效可以说非常不错。期待看到更多后续临床的结果[4]。   结直肠癌:共有32位结肠癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗。在所有32位患者中,客观缓解率(ORR)为22%。对于非MSI-H(微卫星高度不稳定)/错配修复蛋白缺陷(dMMR)结直肠癌患者而言,免疫+仑伐替尼的搭档同样有着不错的疗效[5]。   胆管癌:31位胆管癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗,在所有患者中,3位患者病情评估为部分缓解(PR),18位患者病情评估为稳定(SD)。客观缓解率虽然仅有10%,但其他数据不错:疾病控制率达到了68%;中位持续缓解时间为5.3个月;中位无进展生存期为 6.1 个月;中位生存期为8.6个月。对于胆管癌这样难治的肿瘤,特别是二线治疗及以后的胆管癌患者,免疫治疗+仑伐替尼的组合实际上取得了非常不错的临床数据,为患者们提供了一个全新的治疗思路[6]。     3 胆管癌 刚刚提到,胆管癌是一种恶性程度极高且难治的肿瘤。除了仑伐替尼联合免疫治疗外,本次ASCO会议中有研究者们还进行了加强的“四联方案”   【4】特瑞普利单抗四联法一线治疗胆管癌:ORR为80%[7] […]

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脱离化疗!十大癌种靶免联合无化疗方案汇总,肿瘤3.0时代开启!

脱离化疗!十大癌种靶免联合无化疗方案汇总,肿瘤3.0时代开启!

盘点一下目前出现的各大癌种的靶免联合无化疗方案。

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这六种癌症非常容易发生骨转移,不可不防!

这六种癌症非常容易发生骨转移,不可不防!

骨转移不但发生率高,而且还会给患者带来“难以承受”的痛苦,如在2-10级范围内逐渐加重或持续存在的骨痛,以及难以防范的病理性骨折等。因此,积极防治骨转移对提高恶性肿瘤患者生活质量、延长患者生存期至关重要。

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王炸组合:10种癌症,控制率最高100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段

王炸组合:10种癌症,控制率最高100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段

目前,国内已经有8种免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1药物上市,适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、恶性黑色素瘤等,癌症治疗已进入“免疫时代”。不过,随着使用人数的增加,大家发现PD-1/PD-L1药物并不完美:针对大部分癌症,单药有效率在20%左右。 因此,如何进一步提高PD-1/PD-L1药物的有效率已成为科学家、临床医生和患者最关心的问题,这是将免疫治疗从20%的“小众获益”转为“全民获益”的关键。 对于这个问题,咚咚已经多次报道过王炸抗癌组合(仑伐替尼+PD-1),在有效率、生存期等方面可以给患者更多获益,并且已经于2019年9月被美国FDA批准用于治疗晚期子宫内膜癌患者。参考:抗癌“王炸”组合获批, 10%患者肿瘤完全消失, 更多惊喜即将到来 近期,王炸组合针对肝癌和胃癌等癌症的临床数据陆续登上《柳叶刀-肿瘤学》和《JCO》等权威医学杂志,针对“PD-1耐药”患者的临床数据也已公布。 今天,我们来盘点一下王炸组合的最新进展。 1 肝癌:生存期达到22个月 11%患者肿瘤消失 最近几年,肝癌系统治疗发展迅速,多款抗癌药相继上市,包括以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物和以PD-1抗体类的免疫药物,为晚期肝癌患者带来了福音。2020年7月底,JCO杂志公布了“王炸组合”针对晚期肝癌的治疗数据[1],具体如下。 临床设计:招募104位肝癌患者,仑伐替尼剂量12mg(大于60kg患者)/天或8mg(小于60kg)/天,PD-1抗体帕博利珠单抗(K药)剂量是200mg(3周一次)。 临床数据: ○ 客观缓解率方面:100位患者中,46位患者肿瘤显著缩小,客观缓解率46%(mRECIST IIR标准),包括11位患者肿瘤完全消失(CR); ○ 生存期方面:中位总生存期高达22个月,6个月生存率为81%,一年生存率67.5%,更重要的是,随着随访时间的延长,王炸组合的生存曲线出现了免疫药物特有的平台期,意味着这些患者可能获得长期生存的机会。 ○ 副作用方面:约67%的患者经历过3级及以上治疗相关不良反应,最常见的是高血压(17%)。 100位肝癌患者的肿瘤大小瀑布图 鉴于如此优异的临床数据,目前一项评估王炸组合 VS 仑伐替尼单药的三期临床试验(LEAP-002)正在进行中,预计到2021年会有初步结果,期待王炸组合为肝癌患者带来更多的选择。 2 胃癌:有效率69%,值得期待 胃癌,作为我国高发的癌症类型,一二线治疗以化疗为主,三线使用免疫药物纳武利尤单抗(O药)的客观缓解率11.2%。而随着肿瘤“免疫时代”的到来,胃癌患者会有新的选择。 2020年6月底,《柳叶刀-肿瘤学》公布了“王炸组合”针对晚期胃癌患者一线和二线的二期临床(EPOC1706)数据[2],客观缓解率高达69%,给胃癌患者带来了新的希望。 临床设计:招募29位初治或接受过一线治疗的晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤患者,其中两位为dMMR类型。仑伐替尼剂量20mg/天,帕博利珠单抗剂量是200mg(3周一次)。 临床数据:29位患者中,20位患者肿瘤显著缩小,客观缓解率高达69%(RECIST1.1标准),包括一位患者肿瘤完全消失,疾病控制率100%。中位无进展生存期7.1月。 不良反应:48%的患者发生3级不良事件,最常见的是高血压(38%)、蛋白尿(17%)和血小板计数减少(7%);未发现4或5级与治疗相关的不良事件。 29位患者的肿瘤大小瀑布图 3 PD-1耐药的肾癌 有效率51%,疾病控制率91% 随着免疫治疗药物的普及,PD-1/PD-L1抗体耐药问题已经成为大家关注的重点。在2020年ESMO会议中,王炸组合更新了一个代号为KEYNOTE-146的临床试验数据,针对是PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者。 临床设计:招募了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者,这些患者使用过包括PD-1/L1疗法、PD-1/L1联合其他抗血管药、或O+Y双免疫疗法等,属于PD-1/L1耐药的患者。仑伐替尼剂量20mg/天,帕博利珠单抗剂量剂量是200mg(3周一次)。 临床数据:在104位可评估的患者中,55位患者的肿瘤显著缩小,包括三位患者肿瘤完全消失,客观缓解率高达52.9%(RECIST1.1标准)。值得一提的是,对于之前接受过PD-1/PD-L1+血管生成抑制剂或者双免疫治疗的患者,王炸组合依然有不低于50%的客观缓解率。具体数据如下: 98位免疫治疗耐药患者的肿瘤大小瀑布图 副作用:常见的副作用包括疲劳(55%)、腹泻(46%)、蛋白尿(38%)、高血压(38%)、发音困难(37%)。 所以,即便是面对PD-1/L1耐药的肾癌患者,王炸组合依然能达到52.9%的有效率,并且中位反应持续时间(DOR)达到了10.6个月,临床表现优异,为PD-1/L1耐药患者提供了新的解决思路。 除了以上数据,王炸组合还公布过针对非小细胞肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和甲状腺肿瘤(RR-DTC)的数据[3],都显示出了优越的抗肿瘤活性,具体如下。所以,期待王炸组合能够带来更优异的临床数据,咚咚也会继续保持关注并及时更新。 咚咚提醒: ① 目前,王炸组合的子宫内膜癌适应症获得了FDA的批准,肝癌和肾细胞癌获得了“突破性疗法”认定。虽然已经在多种癌症中公布了优异的临床数据,但对于未获批适应症,临床仍需谨慎选择,期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性。 ② 正如一句广告词所说:不是所有牛奶都叫特仑苏。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的成功,并不代表PD-1抗体联合任何靶向药都能让患者获益,除了抗血管生成,仑伐替尼作为多靶点抑制剂,不但能够“多管齐下”有效抑制肿瘤增殖、转移的通路,还能有效调节免疫微环境,最大化驱动临床获益。 当然,不同机制药物的联合无法进行单纯的“排列组合”,比如,之前就有报道PD-1/PD-L1抗体联合EGFR抗体药物可能导致间质性肺炎增加,所以,患者一定需要在专业医生的咨询下合理使用抗肿瘤药物。详情参考:2万病例:PD-1不建议和EGFR抑制剂联用     参考文献: [1]. Finn, R. S. et al. […]

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史上最全:16张图总结30个癌种的靶向药!必须收藏

史上最全:16张图总结30个癌种的靶向药!必须收藏

详解FDA批准的各癌种靶向药,以及国内上市情况

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ESMO汇总:PD-1耐药、四代EGFR、PARP药物,八大重磅进展

ESMO汇总:PD-1耐药、四代EGFR、PARP药物,八大重磅进展

这几天,一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在西班牙马德里举行,我们给大家盘点一些值得关注的进展。 1 PD-1耐药了怎么办? 随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用,耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。 ① 王炸组合:客观缓解率超过50%   104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者,使用PD-1抗体K药(200mg,三周)+仑伐替尼(20mg)的王炸组合治疗,客观缓解率高达52.9%。 值得一提的是,对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说,客观缓解率依然高于50%。 ② Enfortumab Vedotin数据更新:一年生存率50% 125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗,90%的患者有内脏转移,其中40%有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后,客观缓解率44%,18个月生存率34.2%。 2 EGFR靶向药:四代药又来了 EGFR作为肺癌里的“黄金突变”,一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药,带给我们的惊喜还历历在目。此次,ESMO年会,继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。 ① 奥希替尼辅助治疗:患者2年DFS率超过88% 682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变(19del/L858R)NSCLC患者,一组接受奥希替尼(80mg/天)治疗,另一组给予安慰剂治疗。 奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为:IB期患者88% vs 71%;II期患者分别为91% vs 56%;IIIA期患者分别为88% vs 32%。 值得一提的是,低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障,本次ESMO公布数据显示,奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险,奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。 这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。 ② EGFR进入4.0时代:万众期待的BLU-945进入临床 第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题,但作为靶向药,其耐药问题仍不可避免。 此次,ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据,从细胞系和小鼠试验的结果中,BLU-945初露锋芒,对同时携带EGFR敏感突变(19缺失突变或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。 过去,许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题,但广大医生和患者们还是更加期待,有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展,希望后续能有更多的临床好消息带给大家。 3 PARP药物 作为这几年癌症治疗领域的新星,PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注,不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上,它们都有非常亮眼的表现。 ① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”,奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高 奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示,奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月,而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。 在接受治疗5年后,48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展,而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月,安慰剂组为13.9个月。 ② PARP抑制剂“出圈”:化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场,针对末线患者疗效可期! 另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物(顺铂)+免疫药物(PD-1抑制剂信迪利单抗)+PARP抑制剂(尼拉帕利)。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者,包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。 结果显示:3例SCLC患者达到部分缓解(其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗);3例患者疾病稳定(2例肺鳞癌,1例卵巢癌),实现了33.3%的客观缓解率,以及66.7%的疾病控制率。 虽然目前样本量较小,但这个临床的探索对未来多药联合方案,及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。 ③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著,数据更新 本次ESMO会议上,PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上,一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据,该临床共纳入了265位卵巢癌患者,分为尼拉帕利组与安慰剂组。 研究结果显示:服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长,分别为18.3个月 vs 5.4个月,大幅提高3倍。值得关注的是,在这些患者中,BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著,目前仍未达到其中位值。 4 AMG510 攻克最难靶点KRAS,数据更新 KRASG12C抑制剂AMG510,堪称这两年“最热”的抗癌药,一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间,AMG510更新了临床数据,并荣登《新英格兰医学杂志》,招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者,包括59位肺癌和42位肠癌,一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效,具体临床数据如下: ○ 59位非小细胞肺癌患者:客观缓解率32.2%,疾病控制率88.1%; […]

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世界上第一个使用PD-1免疫疗法的孩子

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从全球范围来看,每天有250名儿童死于癌症,一年有9万多名死于癌症

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最强治愈时代!双免疫治疗8项新数据全面汇总,超60%患者可实现长期生存

最强治愈时代!双免疫治疗8项新数据全面汇总,超60%患者可实现长期生存

作为一款当红的“抗癌神药”,PD-1抗体已经在绝大多数癌种中取得了非常惊艳的疗效,但有效率仍然是它的硬伤:单药使用,PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 于是,在临床治疗中,PD-1抗体的联合治疗成了更优选择,既能大幅提高治疗的有效率,还有1+1>2的妙用。 目前,临床上最主流的联合方案分别是PD-1联合化疗,以及PD-1联合其他免疫药物,也就是我们常说的“双免疫治疗”。今天,我们要谈的主题就是双免疫治疗的疗效。 到目前为止,双免疫治疗(PD-1抗体+CTLA-4抗体)已经被批准用于部分晚期非小细胞肺癌、肾癌和恶性黑色素瘤的一线治疗(也就是首选治疗)。不过,相比于PD-1抗体联合化疗(已经在晚期非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、三阴性乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中获得三期临床试验的成功),双免疫治疗的势头似乎暂时处于下风。 但是,双免疫治疗,从机制上讲,可以在肿瘤免疫循环的多个维度,促进机体抗癌免疫反应的发生和维持,在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面,或许有更大的优势。 因此,在过去的一段时间里,研究者们依然在不遗余力地推动双免疫治疗在实体瘤诊治的各个阶段中的应用——在过去的3个月里,有8项双免疫治疗用于实体瘤的临床试验数据公布,其中几项甚至有划时代的意义。今天,咚咚将这8项研究汇总在一起,分享给大家。 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗 疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来,专家和病友都在疑惑:既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了,那么双免疫治疗到底能不能提高疗效,甚至提高治愈率? IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验,入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者,1:1:1分组,一组接受双免疫治疗进行巩固,一组接受单药PD-1抗体进行巩固,一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究,中位随访28.4个月。 结果提示:三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说,在安慰剂对照组,86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移;在单药PD-1抗体组,58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移;而双免疫治疗组,只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体,双免疫治疗优势明显。 更重要的是,从生存曲线上看,双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了;也就是说,绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移,这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么,这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者,原本的临床治愈率只有15%左右,现在提高了接近70%——双免疫治疗,让临床治愈率提高了4倍!当然,这只是小规模数据,3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑 有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤,在皮肤型恶性黑色素瘤中,单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率,双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是,对于黏膜来源的恶性黑色素瘤,尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤,单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期,一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验,给出了略正能量的答案: 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%,中位总生存时间为15个月,疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好,但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌 有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者,是不是就从此与免疫治疗无缘了?其实不是的,一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示: 45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者,接受了双免疫治疗,客观有效率为20%,中位无疾病进展生存时间为4个月,起效的患者疗效维持时间较长,其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌 有效率31.4% 卵巢癌,主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来,免疫治疗用于卵巢癌,数据都不算太好。 近期,JCO杂志公布的2期临床试验,数据还不错。100名铂类化疗短期内(62%的患者是半年内)就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者,接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗,51名患者接受的是双免疫治疗: PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%,双免疫治疗组有效率为31.4%,两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌 有效率超60% 肾癌,绝大多数都是透明细胞癌,但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型,比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者,一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中,可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者,专门挑出来分析一样,样本量还不小。 总人群1096名患者中,有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者,其中接受双免疫治疗的患者有74人,接受索坦治疗的有65人: 接受双免疫治疗组,有效率高达60.8%(接受索坦治疗组只有23.1%),其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失(索坦组只有3.1%)。 更重要的是,长期随访下来,接受双免疫治疗这一组,有超过50%的患者长期生存、临床治愈,导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 6 用于微卫星稳定的胆道系统肿瘤 疾病控制率44% 胆管癌、胆囊癌,是比胰腺癌更难治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者为微卫星不稳定(MSI阳性)的患者,这类患者接受免疫治疗,自然疗效很好。 但是MSI阳性或者肿瘤突变负荷TMB高的胆管癌患者,毕竟只占少数,对于绝大多数MSS(微卫星稳定)的患者而言,双免疫治疗,或许是一条出路。 39名复发难治的晚期胆管癌患者,接受了双免疫治疗,客观有效率为23%、疾病控制率为44%。 起效的患者基本都是胆囊癌和肝内胆管癌患者,疗效维持的中位时间尚未达到。 7 用于口腔鳞癌新辅助治疗 病理缓解率73% 中晚期口腔鳞癌,需要接受放化疗和手术综合治疗。近期,也有学者开始探索,利用免疫治疗作为手术前的新辅助治疗。 14名患者接受了PD-1抗体单药作为手术前的新辅助治疗,15名患者接受了双免疫治疗。29名患者均在计划的时间内顺利完成了手术,没有因为免疫治疗新辅助而导致手术被耽搁,数据显示: […]

小D
35岁的我,与癌共舞三年记

35岁的我,与癌共舞三年记

希望自己的治疗经历能给抗癌路上的战友一些借鉴

小D
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