肾癌

  PD-1抑制剂的出现，打乱了很多癌种里最强方案争夺战的战局。比如肾癌，全球各大顶尖药企已经开发了十几个抗血管生成药物：舒尼替尼、卡博替尼、仑伐替尼（即乐伐替尼）、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼……群雄混战，谁都想着对方，做晚期肾癌的一线治疗。 经过十几年的临床试验和各种头对头的PK，舒尼替尼（索坦）曾经作为晚期肾癌一线治疗的霸主若干年；然后，卡博替尼最近几年异军突起，雄心勃勃地要取而代之（其实已经非常接近成功了）。但是，半路杀出个PD-1抑制剂，战局一下子全乱了——谁还管这些小分子靶向药之间的互相竞争，未来是属于PD-1抑制剂联合治疗的。 两三个月前，BMS公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫靶点的单抗，强强联合，挑战索坦的三期临床试验数据。PD-1抗体联合CTLA-4抗体这一组，大获全胜‍：双免疫联合治疗组，有效率41.6%，中位无疾病进展生存时间为11.5个月；而索坦组，有效率只有26.5%（历史数据，有效率的确是在25%左右），中位无疾病进展生存时间只有8.38个月。而且在中高危患者中，双免疫联合治疗，相比于索坦，也明显延长了总生存时间。因此，目前PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木，已经提交了上市申请，如果FDA等监管机构批准了，将取代索坦，成为晚期肾癌新的首选治疗之一。 不过，除了双免疫靶点的单抗联合，另外一个热门的组合方式（PD-1抑制剂联合抗血管生成药物），近日也传出了好消息：昨天，罗氏宣布，PD-L1抗体T药联合贝伐单抗，PK索坦的三期临床试验，也大获成功；达到了主要的临床终点之一（在PD-L1表达超过1%的人群中，无疾病进展生存时间明显延长）、另外一个主要的临床重点是在全体人群中，总生存时间是否明显延长，仍有待进一步随访。相关的数据，2018年将正式公布。 PD-L1抗体联合贝伐治疗晚期初治的肾癌，已经公布的是一个二期临床试验的数据。结果在今年9月的欧洲肿瘤学大会上宣读。三组病人，一组接受索坦治疗（101人）、一组接受PD-L1抗体+贝伐治疗（101人）、一组接受单独的PD-L1抗体治疗（103人）。 中位随访了25.7个月，索坦组的无疾病进展生存时间为7.8个月，联合治疗组是11.0个月。6个月的无疾病进展生存率，索坦组是56.4%，而联合治疗组是63.2%。在PD-L1阳性的肾癌人群中，索坦的有效率为28.3%，而联合治疗组有效率为48.0%。在全体人群中，联合治疗的有效率为34.7%，也高于索坦组。 晚期肾癌，索坦治疗，有效率差不多就是25%左右，中位无疾病进展生存时间大约就在6-8个月之间。 PD-1抗体联合CTLA-4抗体，可以将有效率提高到40%左右，将无疾病进展生存时间提高到11-12个月之间。PD-L1抗体联合贝伐呢，有效率差不多在35%-45%之间，无疾病进展生存时间大约在11个月左右——横向比较来看，这两组组合方式，基本不相上下，如果硬要PK到底，最终需要一个大型的、头对头的三期临床试验，才能一决雌雄（而且还有可能做出一个打成平手的最终结局）。 目前看来，索坦作为晚期肾癌一线治疗的地位，基本是不保了。但是，到底是PD-1抗体联合CTLA-4抗体更好，还是PD-L1抗体联合贝伐更好，未来或许需要更加精细地区分人群，做个性化的选择和安排。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/atezolizumabbevacizumab-combo-meets-primary-endpoint-for-pfs-in-advanced-or-metastatic-mrcc [2]Powles T, McDermotee SF, Rini B, et al. IMmotion150: Novel radiological endpoints and updated data from a randomized phase II trial investigating atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) vs sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: Proceedings from the […]

  最近几年，肿瘤免疫治疗“如日中天”：免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性肿瘤疫苗、过继性免疫细胞治疗；PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、IDO抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3抑制剂；晚期肿瘤一线治疗、术后患者辅助治疗、局部晚期新辅助治疗；免疫治疗单独使用、PD-1抑制剂联合治疗、免疫治疗与传统治疗序贯……日新月异、欣欣向荣。 但是，大家不要忘了，其实白介素才是肿瘤免疫治疗的鼻祖。上世纪七八十年代，白介素2（IL-2）就已经用于晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌的治疗。 近年来，学术界对其他的白介素，如IL-10、IL-15、IL-12、IL-21等也充满了兴趣。聚乙二醇化的IL-10，AM0010，治疗胰腺癌、肺癌、肾癌，都有不错的早期数据，详见：AM0010：又一个肿瘤免疫新药！ 近日，两大顶尖肿瘤学杂志‍，又齐刷刷开始关注IL-15。   静脉注射IL-15：平衡毒性和疗效   2015年，JCO杂志报告了一项入组了18位晚期恶性黑色素瘤或者晚期肾癌患者的I期临床试验，这批患者接受的是不同剂量的静脉IL-15治疗：5位患者接受的是3.0mg/kg，4位患者接受的是1.0mg/kg，9位患者接受的是0.3mg/kg，连续12天为1疗程。 接受治疗后，患者外周血中自然杀伤细胞、CD8阳性T细胞等抗癌免疫细胞比例大增，IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α等炎症因子浓度大增。主要的副作用是寒战、发热和低血压。疗效方面，5位患者肿瘤缩小，大多数患者疾病稳定，有两位患者的肺部转移灶明显缩小、几乎不见，而且维持了较长时间。下图展示的是其中一位恶性黑色瘤合并肺转移患者，接受IL-15后，其中两处肺部转移灶（直径约为1.3cm和1.9cm）基本消失的影像学图像：   皮下注射重组型IL-15：一例肾癌稳定超2年   近日，clinical cancer research杂志报道了一种皮下注射的重组型白介素15用于治疗晚期实体瘤的I期临床试验数据。IL-15可促进自然杀伤细胞以及CD8阳性T细胞的抗癌活性，因此一直以来都是医学界研究的重点。 每一组入组的患者接受不同剂量的IL-15皮下注射，每周5天（周一到周五），连续注射2周，这样算1个疗程。一共入组了19位患者（9名肾癌、6名肺癌，其他3人为多发性骨髓瘤、头颈部肿瘤），IL-15的剂量从0.25mg/kg依次递增到了3mg/kg。接受治疗后，7位患者疾病稳定，其中1名肾癌患者疗效保持了2年以上，这位患者接受的剂量是0.5mg/kg；这位患者用药2年后停药，停药几个月后肺转移灶再度开始进展。 接受治疗后，大多数患者外周血中自然杀伤细胞（NK细胞）以及CD8阳性T细胞成倍的增加，尤其是在较大剂量的时候。IL-15注射剂量达到2mg/kg时候，NK细胞的数量增大10倍，CD8阳性T细胞的数量增大3倍；同时其抗癌活性也增强。 皮下注射IL-15，最常见的副作用是：注射部位的炎症反应、寒战、发热、乏力以及血压下降。此外轻到中度的贫血、低磷血症、血小板下降以及低白蛋白血症也有发生。19位患者一共发生了2起3-4级的较为严重的副作用，一位患者出现了急性胰腺炎，经住院治疗后缓解；一位患者出现了3级的胸痛，住院1天后缓解。最终确定下来的，耐受的最大剂量为2mg/kg。 综上所述，IL-15具有基本可控的副作用，和初步的抗癌活性。未来或许需要摸索，IL-15与其他肿瘤免疫药物的有机联合，从而进一步提高疗效。 参考文献： [1]Redistribution, Hyperproliferation, Activation of Natural Killer Cells and CD8 T Cells, and Cytokine Production During First-in-Human Clinical Trial of Recombinant Human Interleukin-15 in Patients With Cancer. J Clin Oncol 33:74-82 [2]A First-in-Human Phase 1 […]

肾癌作为泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，40%的患者在术后发生转移和复发。因此，如何控制转移和复发是临床研究的重点。2017年11月16日，舒尼替尼（索坦）成为首个美国FDA批准的肾癌术后高复发风险患者（复发风险依据UISS评估）的辅助治疗。 辅助治疗又叫附加治疗，一般是在患者术后给予的治疗，目的是降低肿瘤复发及向其它部位播散的可能性。 根据最新版NCCN指南，如果一旦肾癌复发，推荐使用靶向药物（一线）或其它靶向或免疫药物（二线）治疗。 2018V1版 NCCN肾癌指南 辅助治疗方案研究几多波折 早前，索拉非尼（多吉美）作为中高危未转移肾癌术后辅助治疗的III期试验SORCE以失败告终。试验中，索拉菲尼对比安慰剂随访5年获益甚微。 2015年，万众瞩目的试验ASSURE发布结果，研究观察了舒尼替尼、索拉菲尼和安慰剂组作为辅助治疗对患者受益的提升。结果显示中位无病生存期分别为5.8年、6.1年和6.6年。不论是舒尼替尼还是索拉非尼，相对安慰剂组均无获益提升，反而降低了术后患者的生活质量。 2017年9月，III期实验PROTECT研究结果帕唑帕尼辅助治疗对比安慰剂并无优势，研究失败！ 舒尼替尼逆袭，试验成功 前赴后继失败了这么多次，舒尼替尼此时站了起来，也就是文章开头的获批。 这次获批归功于III期S-TRAC试验，入组615人，均为术后高复发风险的肾癌患者。舒尼替尼相比安慰剂使无病生存期延长1.2年（6.8vs5.6年），并使疾病复发或死亡风险降低24%。5年后，59.3%使用舒尼替尼治疗的患者没有复发或死亡，安慰剂数据为51.3%。 但不良事件（AE）方面，舒尼替尼组发生3级以上不良反应的患者比例为60%，安慰剂组为21%。也是因为对安全性的担忧，FDA专家对舒尼替尼用于此适应症的投票结果为6:6，不过最终还是获批。 复发之后，免疫治疗提高患者患者生存 S-TRAC和ASSURE研究中都使用了舒尼替尼，结果却不同，原因可能是二者入组人数，另外肾癌病理分型比例及分期也不一样。 帕唑帕尼、索拉菲尼和舒尼替尼均属于抗血管生成的小分子靶向药物，其余用于肾癌的6种靶向药也都存在辅助治疗的潜力，但是目前公靶向药中只有舒尼替尼获得成功。 2015年，免疫治疗药物Opdivo获批用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。今年11月，Opdivo对比依维莫斯治疗晚期肾癌的3年随访数据公布：中位生存期25.8个月 vs 19.7个月，到36个月时客观缓解率26% vs 5%，Opdivo组明显获益！免疫治疗的优异成绩让我们有理由期待肾癌辅助治疗的目前局面也会有新的局面。 除了复发使用，免疫治疗也在使用时间上（术前及辅助治疗）进行了更多的探索。 美国国立癌症研究院开展了一项III期试验“PROSPER”，本实验纳入局部肾癌患者，在手术前给予Opdivo治疗，术后继续使用9个月。研究员Harshman说：“术前使用Opdivo虽不能杀死所有的癌细胞，但是能够给免疫T细胞提供能量。”另一项试验IMmotion151也在评估PD-L1抑制剂Atezolizumab联合 Bevacizumab在肾癌辅助治疗的地位。期待更多数据！   文章参考     1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_fda_approval_for_sutent_sunitinib_malate_as_first_and_only_adjuvant_treatment_for_adult_patients_at_high_risk_of_recurrent_renal_cell_carcinoma      2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02420821?term=IMmotion151&rank=1   来源：瑞弗健康

  组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi），是两大类最重要的肿瘤治疗领域的表观遗传学药物。 咚咚肿瘤科已经多次发表科普文章，讲解这两类药物，如：PD1联合治疗的新宠：表观遗传药物 目前全世界已有数个HDACi类药物上市，如Vorinostat（伏立诺他）、Panobinostat（泛诺他‍宁），以及国产的西达苯胺（Chidamide）等；这些药物，目前主要是用于血液肿瘤，尤其是外周T细胞淋巴瘤中。 近年来，越来越多的研究提示，表观遗传学药物可以增敏肿瘤免疫治疗。咚咚肿瘤科已经报道过：PD-1抗体联合DNA甲基转移酶抑制剂，地西他滨，可以逆转PD-1抗体对霍奇金淋巴瘤的原发、继发耐药，取得不俗的疗效（地西他滨：多种实体瘤，控制率突破75%）。 近期，美国医学家Roberto Pili教授团队发现，新型HDACi类药物entinostat（恩替诺特），联合古老的肿瘤免疫治疗药物IL-2，可以较好地治疗晚期肾癌患者。 Roberto Pili教授教授开展了一个I/II期临床试验。第一部分是I期临床试验，安全性和最佳剂量探索。Entinostat的剂量3mg或5mg，IL-2的剂量是固定的60万单位/kg。I期临床试验部分，共入组了11名患者。3名患者接受3mg Entinostat+IL-2，8名患者接受5mg Entinostat+IL-2。发现最主要的副作用是：低磷血症、血小板下降、白细胞下降、中性粒细胞下降，这些副作用均容易解决。因此，Pili教授扩大样本量，做了II期临床试验，又招募了36位患者。累计一共有47名晚期肾癌患者，接受了该联合疗法的治疗。 疗效：中位随访21.9个月，客观有效率为37%，其中包括3名患者肿瘤完全消失，12名患者肿瘤部分消失，疾病控制率为81%，中位无疾病疾病进展生存期为13.8个月，中位总生存期为65.3个月——晚期癌症，一半以上的病人可以活过5年，非常了不起！ 此外，医生们还研究了PET-CT在疗效预测方面的实用性。每一位同意入组额外的PET-CT研究的患者，在治疗开始前和治疗后30天，分别做一次PET-CT。结果发现，那些最终治疗有效的患者，绝大多数在治疗开始1个月后的PET-CT上就已经表现出肿瘤病灶代谢活性的下降。而最终治疗无效的患者，PET-CT上肿瘤的代谢活性未发生明显的下降，甚至还有所提高。以下就是两位治疗有效的患者，在治疗前和治疗开始个月后的PET-CT图像，可以看到肿瘤病灶代谢活性明显下降，表现为颜色明显变暗。 表观遗传学药物，可以增敏肿瘤免疫治疗，再一次得到初步的证实。未来估计会有越来越多的PD-1抑制剂联合表观遗传学药物的临床试验，让我们翘首以待。   参考文献： [1]Immunomodulation by entinostat in renal cell carcinoma patients receiving high dose interleukin 2: a multicenter single-arm, phase 1/2 trial (NCI-CTEP#7870). doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1178 [2]Hutson TE, Thoreson GR, Figlin RA, et al: The Evolution of Systemic Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma. […]

  癌症免疫治疗的风暴从2014年开始席卷，如今不仅没有停歇，反而愈加热烈。 2017年，可以说是癌症免疫治疗收获的时期。 10月15日，世界肺癌大会在日本横滨举办。大会中更新了PD-1抑制剂最重要的临床试验Keynote-024相关数据，对于PD-L1阳性的患者，PD-1抑制剂可以将他们的平均生存期由化疗的12.4个月提升至30个月。详情可参考文章：数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 前不久，在癌症免疫疗法学会的会议中，PD-1的老牌厂商BMS公布了其另一项重磅临床试验——CA209-003研究中恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1治疗后的长期随访结果。截止发布日期，这个临床研究已经完成了超过5年的患者随访。 通过这个临床数据的分析，我们可以找出到底哪些患者能通过PD-1的治疗，达成临床治愈的目标。   相比传统治疗方式，PD-1抑制剂带来了成倍的五年生存率   本次共纳入了270位进展期癌症患者，其中包括：黑色素瘤107人；肾癌34人；非小细胞肺癌129人。 经过临床试验为期60个月的随访，这部分患者在接受PD-1抑制剂Opdivo治疗后的五年生存率为： 相比传统的治疗方式，经过PD-1抑制剂治疗后的癌症患者五年生存率达成了数倍的提升，这在癌症临床治疗中是一个非常了不起的成绩。 举个大家熟悉的例子，肺癌是目前我国患者人数最多的癌症，同时也是恶性程度最高的癌种之一。过去，经过传统治疗的肺癌患者生存率通常不足一年，而免疫治疗在肺癌中的三年生存率已经达到了30%，五年生存率甚至可达15.6%。在这次世界肺癌大会中，肺癌泰斗级教授吴一龙称“在过去是不敢想象的事情”。同样的例子也在肾癌与黑色素癌中上演了。   参与临床的患者大多经过多线治疗   本次临床试验中，大部分患者都采用过三线或三线以上的治疗方案。 194位患者（79.1%）用药前经历过两种或以上的治疗方案，112位患者（41.5%）用药前经历过三种及以上的治疗方案。 请注意，这并非意味着多线治疗后的患者更适合PD-1抑制剂的使用，而是经过多线治疗后，仍有相当一部分患者对PD-1抑制剂产生了长久的应答。 癌症的临床治疗有这样一个特点：在治疗方案上，越靠后的治疗方案可能起效的可能性越低，起效的持续时间越短。 举个例子，肺腺癌患者一线使用培美曲塞的有效率可达40%左右，但培美曲塞耐药后使用二线的其他化疗方案，有效率就会骤降至20%左右。通常，三线以后的癌症治疗方案都被称为“非标准治疗方案”，也就是这部分患者用药的有效率会变得相应较低。 而PD-1抑制剂在刚刚开启临床试验的情况下，通常只能选择多线治疗后的相关癌症患者完成入组，依然完成了这么优异的成绩。因此，我们有理由相信在一线或二线的治疗中，PD-1抑制剂有更佳的表现。   基础状态较差、肝转移、骨转移的患者长期生存率明显减低   对PD-1抑制剂的运用，很多患者都有这样的认知：PD-1抑制剂这样的秘密武器，一定要把它留到最后再用，好钢用在刀刃上。事实上，通过这次临床试验结果的分析，我们可以明确这个想法并非正确的。 如上图所示，基础状态较差（PS评分较差）、骨转移、肝转移的患者长期生存率明显降低。 因此，对于希望使用PD-1抑制剂的患者而言，在治疗方案的选择中，尽量把PD-1抑制剂作为优先选择的方案可能会获得相对更佳的疗效。   对PD-1抑制剂的应答情况明显影响患者的长期生存率   患者对PD-1抑制剂的应答程度同样是影响长期生存率的一个重要指标。在肺癌的靶向治疗中，有一个非常有趣的现象： 靶向药的耐药时间并不与服用靶向药的病情缓解程度成正比，甚至在某些研究中，还出现了服用靶向药后病情大幅缓解的患者平均有效期不如病情稳定或部分缓解的例子。 在PD-1抑制剂中，这个问题并不存在。通过对临床数据的分析可知：PD-1抑制剂的长期有效率与病情的缓解程度成正比。完全缓解和部分缓解（CR和PR）的患者生存更久（黄色），进展的（PD）患者生存更短（蓝色）。 因此，对于使用PD-1抑制剂疗效较好的患者，也有较大几率获得长期缓解的机会。   副作用越大，获得长期缓解的概率越高   随着咚咚肿瘤科对PD-1抑制剂的持续报道，PD-1抑制剂优异的疗效与相对较低的副作用这两个特点深入人心。但是，在我们对临床试验的数据分析，对于PD-1抑制剂的副作用我们发现了一个非常重要的特点： 副作用越大，获得长期缓解的概率就越高。 过去，我们有过类似的报道。一些对过往临床试验的分析发现在PD-1抑制剂治疗过程中，恶性黑色素瘤的患者一旦发生白癜风等皮肤方面副反应，有效率相比未发生皮肤副反应的患者更高。基于这个发现，研究者们提出了：PD-1抑制剂的疗效与副作用有正相关的关系。 随着这次临床数据的公布，我们进一步证实了这个猜想： 发生不良反应的患者的ORR明显高于用药期间未发生不良反应的患者，同时也高于整体人群。且发生的副作用越厉害，ORR还会相比进一步提升。 使用PD-1抑制剂副作用大，别担心，你可能会有更好的疗效！ 通过这些临床特点，我们就能更好的分辨出自身的情况是不是更适合PD-1抑制剂的长期使用。

肾癌靶向治疗药物的主要作用机制 靶向治疗是晚期肾癌的治疗手段之一，从作用机制方面主要分为两类：抗血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体(VEGFR)和抑制mTOR通路。 近年来，肿瘤治疗领域已经研发了多种具有抗血管生成靶向活性的药物，包括以抑制VEGF通路为主的舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼和贝伐珠单抗，以及阻断下游mTOR通路的依维莫司和替西罗莫司等。多项针对靶向药物的国际大型临床研究的结果显示，靶向药物显著改善了晚期肾癌患者的生存。 其中，血管生成是肿瘤生长和生存的关键，这个过程通过促血管生成因子(如VEGF、PDGF、FGF)和抗血管生成因子(如血管抑素、内皮抑素、血小板反应蛋白等因子)形成平衡。而VEGFR和PDGFR信号均是血管生成的关键。VEGF是最重要的促血管生成因子，且事实上在所有实体肿瘤(特别是肾癌)中过度表达。另外，PDGF信号能够募集周细胞刺激肿瘤血管生成，有利于肿瘤血管的成熟、稳定和存活。因此，同时阻滞VEGF和PDGF通路可能在抑制肿瘤血管生存上较单一靶向VEGF通路更为有效。 在新型的肾癌靶向治疗药物当中，培唑帕尼于2009年10月获美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗肾细胞癌。其为一种新型的口服、强效和高选择性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制调节血管生成相关的VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3，调节血管生成和某些肿瘤细胞增殖的PDGFR-α、 PDGFR-β及调节细胞的增殖和生存的c-Kit细胞内酪氨酸激酶部分等多个靶点。临床研究表明，其对肾细胞癌的药效明显，安全性研究结果也表明患者耐受良好，该药为晚期肾细胞癌的治疗提供了新的选择。而其作为一个多靶点药物，为患者带来良好获益的同时，也有着一些独特的不良反应，现整理如下。 新型靶向药物培唑帕尼的安全性研究 在晚期肾细胞癌治疗中带来有效性的同时，TKI药物也与潜在的不良反应相关，其对患者生活质量、日常活动的能力、治疗的依从性等也将产生不良影响。快速、有效地识别和立即处理不良反应是十分重要的，以避免不必要的剂量降低，从而对疗效产生负面影响。 1、血液学毒性 既往研究证实，与肿瘤治疗相关的骨髓抑制可能会导致血液学异常，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板降少等。而骨髓抑制同样影响患者的生活质量，导致疲劳、生活质量降低、减少生存期等风险增加。此外，可能会导致后续治疗的疗效差，使得靶向治疗临床获益降低。肾癌靶向治疗发生的骨髓抑制，主要表现为中性粒细胞减少症。其处理原则和策略见表1。 表1 中性粒细胞减少症的处理原则 除以上针对血液学毒性管理中进行对症处理的策略外，为改善血液学不良事件的发生，应尽可能选择有效且骨髓抑制作用较小的药物。 多项临床研究的数据证实培唑帕尼血液学毒性较低。2013年发表于《新英格兰医学杂志》的COMPARZ研究是头对头对比培唑帕尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，培唑帕尼与舒尼替尼在肾细胞癌患者的治疗效果方面并无显著差异，但培唑帕尼的安全性和生活质量更优。经舒尼替尼治疗后，发生任何级别或3~4级白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等血液学异常患者的比例相对更高，而培唑帕尼治疗组血液学检查的波动幅度小于舒尼替尼。另一项发表于《临床肿瘤学》(JCO)杂志的PISCES研究也同样证实，培唑帕尼的各类血液学毒性反应低于舒尼替尼，且研究中大部分患者(70%)和医生(61%)均倾向于选择培唑帕尼，主要因为培唑帕尼不良反应轻，较少疲劳发生，生活质量更佳。 2、高血压 根据抗VEGF抑制剂的药物原理，其对内皮功能产生影响，抑制新小动脉和毛细血管形成并引发血管收缩。因此，治疗过程中容易出现高血压等不良反应。在培唑帕尼治疗相关高血压的临床管理中，治疗前应给予血压监测;治疗期间，应常规监测，出现高血压症状后及时给于处理。总体原则为：建议患者服用适当的降压药物，如血管转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙通道阻滞剂(CCB)，并报告相关不良反应，患者不可未经医生允许停用降压药。如出现高血压危象，或者在培唑帕尼减量且持续降压治疗时仍出现严重高血压(200/110mmHg)，需停止培唑帕尼治疗。具体诊疗流程见图1-1、1-2，治疗药物剂量调整见表2。 图1-1 培唑帕尼治疗相关高血压预处理的评估 图1-2 培唑帕尼治疗过程中高血压的评估和处理 表2 TKI药物剂量调整 　　3、肝脏毒性 尽管培唑帕尼在患者生活质量的多个方面中显著占优，但其对肝酶水平的影响仍是医生需要关注的话题。VEG 105192研究中显示，与安慰剂组相比，培唑帕尼组最常见的实验室检查异常为谷氨酸转氨酶(ALT)增高，发生率为53%。 一项总结多瘤种共9项前瞻性II期、III期临床研究的荟萃分析中显示，纳入2080例晚期肿瘤患者，培唑帕尼治疗后发生肝脏不良事件(谷丙转氨酶ALT>3xULN)的发生率为20%，首发事件的中位时间为42天。在1830例的安全性数据库中仅发生了2例(0.1%)培唑帕尼相关的致死性肝脏事件。而87%的患者ALT水平恢复(ALT≤2.5xULN)，其中30%患者未经治疗干预，就回到了0级或基线水平;另外29%患者在停药后恢复到1级或更低，然后重新使用培唑帕尼治疗，且65%患者并未反复。对首发肝脏不良时间的患者结局与预后进行分析，结果显示，绝大部分(89%)ALT升高的患者都可恢复，中位恢复时间为30天;恢复用药的患者(足量或减量)中，60%不再发生肝不良事件;前12周内无论是否发生ALT升高 >3 x ULN，患者药物肝损伤症状的发生率没有差别。 这些数据也提示我们，虽然培唑帕尼会引起肿瘤患者的肝脏不良事件，但多数不良事件能够恢复，同时在临床诊疗中，要对肝脏功能进行密切的监测，对发生的肝脏不良事件进行良好的管理，以保证患者的生活质量不受影响。主要可从以下各方面展开(具体管理流程图见图2)。①在开始治疗前、治疗的第3、5、7、9周和第3、4个月进行肝功能监测，有临床症状时也需要及时进行肝功能监测;②对患者服用的其他药物进行评估，如需要，可停用有肝毒性的药物，换用无肝毒性的等效药物;③发生肝脏不良事件后，根据指标的情况进行分类处理。在转氨酶为3~8倍ULN，不伴有胆红素升高[总胆红素(TB)<2 ULN 或直接胆红素(DB)≤35%)时，继续培唑帕尼治疗，每周监测肝功能，直至转氨酶回到1级或基线水平;在转氨酶>3倍ULN伴升高胆红素(TB>2倍ULN或DB>35%)时，应终止培唑帕尼治疗;在转氨酶>8倍ULN，不伴有胆红素升高(TB<2 ULN 或 DB ≤35%)时，应中断培唑帕尼治疗，直至转氨酶回到1级或基线水平，随后可重新使用培唑帕尼，如必要，可选择400 mg的剂量，连续8周，并每周监测肝酶水平，如转氨酶水平重新>3倍ULN，停止培唑帕尼治疗。 图2 培唑帕尼的肝脏监测和管理推荐 　　4、腹泻 腹泻是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的常见不良反应之一，根据培唑帕尼既往研究数据中对安全性的报告显示，腹泻的发生率约为54%左右，大多数腹泻为轻到中度。对于培唑帕尼所引起腹泻的治疗策略，主要参考美国临床肿瘤学会(ASCO)制定的《肿瘤治疗相关腹泻治疗指南》，其中评估腹泻情况，根据CTC不良反应分级对患者腹泻进行评估，按照1级、2级、3或4级的分级情况分别给予不同的对症治疗与处理，主要流程如下(图3)，腹泻具体管理办法见表3。 图3 培唑帕尼相关腹泻的管理流程 表3 腹泻的具体管理 小 结 培唑帕尼等靶向药物不良反应的管理是晚期肾癌患者临床诊疗中不可忽视的一环。医生应加强对患者该方面内容的教育，重视药物不良反应处理，提高患者生活质量。其中包括医生要向患者解释每件不良反应事件的发生率、严重程度，是否对生命产生危险，如何预防，如何治疗等。同时，临床中医生应对各项不良事件进行密切监测，以尽快提供适当的预防和支持治疗措施，使晚期肾癌患者更大地获益。

  PD-1抗体、PD-L1抗体治疗晚期癌症的核心优势，就是一旦起效，疗效维持的时间比传统的放疗、化疗、靶向治疗都要长的多。这种疗效的持久性，可以转化为患者生存期的延长和生存率的提高。 截止到目前，晚期恶性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌，都已经公布了接受PD-1抗体治疗后随访3年甚至5年的长期随访数据，结果喜人： PD-1/PD-L1抗体的出现，可以将晚‍期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右提高到35%左右； 而PD-1抗体用于晚期无EGFR、AL‍K驱动基因突变的非小细胞肺癌，可以将3年生存率从7%左右提高到18%左右，可以将5年生存率从不足5%提高到15%左右——尽管数字依然不尽如人意，但是生存率已经发生了倍增，未来可期！ 近期，又一项PD-1抗体用于晚期癌症的长期随访数据公布，这‍一次是肾癌。目前已有的靶向治疗等传统治疗，晚期肾癌的5年生存率大约在12%。 一项名为CheckMate-025的三期临床试验，对比PD-1抗体O药和传统的二线治疗依维莫司用于索坦治疗失败的晚期肾癌，一共入组了803名患者，406名患者接受PD-1抗体治疗，397名接受依维莫司治疗。 随访3年以上，更新的治疗结果如下：PD-1抗体的有效率为26%，而依维莫司的有效率为5%；中位总生存时间，PD-1抗体和依维莫司组，分别为25.8个月和19.7个月；而3年生存率分别为39%，30%——有效率、生存期、生存率都是明显提高的，3年随访再次证实了PD-1抗体的优越性。 事实上，此前公布的一期、二期肾癌接受PD-1抗体的长期随访数据，同样惊艳。因为临床试验都是从一期开始做，然后做二期，然后才做三期。既然三期临床试验的病人都以及该随访了3年了，那么一期、二期临床试验的病人肯定是随访的更久了，一期临床试验的病人截止到目前都已经随访超过5年了。让我们来看一下相关数据： 一期临床试验，一共招募了34位病友，有效率为29%，3年生存率是41%（三期临床试验的数据是39%，基本相当，看来不同人群中PD-1抗体的疗效似乎是基本类似的），5年生存率是34%——活过5年就是一个非常重要的坎，1/3的晚期肾癌患者在PD-1抗体的帮助下，实现了5年生存。 ‍ 二期临床试验，招募了167名患者，有效率为21%，3年生存率为35%，随访时间尚不足5年，未公布5年生存率数据。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nivolumab-sustains-survival-benefit-in-rcc-at-3-years [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.4507#affiliationsContainer

  谈起免疫治疗，没有咚友会感到陌生。 2016年，美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物，成了肿瘤医生与患者关注的焦点。 PD-1抑制剂也没有让我们失望：它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，翻倍；晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。 短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤…… 大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而，PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因，在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷： 有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行，免疫联合治疗展现了非常优越的有效性，通过特定的组合，部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。 免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。 下面，菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。   联合IDO：有效率近60%   IDO是一个很有趣的酶，它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸（Tryptophan）。所以，IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气。阻断IDO，就等于给T细胞补充营养，恢复活力。 最近，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。 ‍ 这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者，经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗，其中30位患者的肿瘤明显缩小，有效率56%；12位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用，请参考：万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！ 除了Incyte公司‍，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。   联合E7080用于多种肿瘤：控制率近100%   E7080，又叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据，肿瘤控制率逼近100%。   肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。具体如下：   子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周1次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下：   联合化疗：有效率超60%   2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 在今年的ASCO和ESMO年会上，还有三项值得关注的临床数据。   胃癌：有效率68%，控制率86% 最近召开的ESMO年会，公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据，有效率高达68%！ 临床设计：招募新确诊的胃癌患者，接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg，3周一次；化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。 临床效果：在38位可评估的患者中，10位患者肿瘤完全消失（CR），16位患者肿瘤明显缩小（PR），所以，客观有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%。   胃癌：有效率60%，控制率92% 今年6月份召开的ASCO年会，默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，非常的惊艳！ 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 临床效果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图：   肠癌：有效率53%，控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。用药剂量：PD-1抗体Keytruda， 200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX […]

名称：Inlyta=英立达=axitinib=阿昔替尼厂商：辉瑞（Pfizer） 机理：阿昔替尼在治疗血浆浓度对多种酪氨酸激酶受体(WEGFR1\2\3)具有抑制作用。这些受体在肿瘤病理性血管生成、肿瘤生长及肿瘤进展中发挥重要作用。 适应症：批准用于之前全身治疗失败的晚期肾癌(RCC)患者。 临床： 1.一线治疗：一项III期临床试验，初诊肾癌患者以2:1比例分别分配至阿昔替尼组或索拉非尼组，PFS分别是10.1:6.5月，腹泻、高血压、体重减轻、食欲减退、言语障碍、甲状腺功能减退和上腹部疼痛发生率大于索拉非尼组。 2.二线治疗：III期临床试验(AXIS)，723例既往接受系统治疗的晚期肾癌患者，随机分组至阿昔替尼组或索拉非尼组，PFS分别是6.7:4.7月，ORR分别是19%：9%，既往接受细胞因子治疗的PFS分别是12.:6.5月，既往接受舒尼替尼治疗的患者PFS分别是4.8:3.4月。不良反应主要是高血压、疲劳、言语障碍、甲状腺功能减退。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

‍   2017年10月18日，国际权威杂志《science translational medicine》发表了一篇震撼性的封面文章：含有马兜铃酸的中草药，可能会导致肝癌的发生！ 新加坡和我国台湾的科学家，首先‍研究了来自我国台湾两家医院的98个肝癌标本，对它们进行了全外显子组测序，结果发现78%的标本，都带有马兜铃酸的“分子标记”。 随后，他们又对来自世界各地的1400份肝癌标本进行了仔细的研究，发现来自内地的89个肝癌标本中有47%的病人带有马兜铃酸的“分子标记”；26个越南的标本中，5个与马兜铃酸有关；而来自北美的标本中，只有4.9%的标本携带马兜铃酸相关的“分子标记”；来自欧洲的标本中，只有1.7%的标本携带该“分子标记”。 马兜铃酸是众多中草药中都富含的一种化合物，而包括我国台湾在内的东南亚地区，中华文化传承地比较好，中草药比较流行。因此，这些地区的肝癌，普遍带有马兜铃酸的“分子标记”。 事实上，这已经不是第一次马兜铃酸被提示可能致癌了。截止目前，已有四五十篇公开发表的学术论文提示，‍马兜铃酸可能与泌尿系统肿瘤的发生密切相关，尤其是与肾癌和膀胱癌。 美国约翰霍普金斯大学的Rosenquist TA教授，对一个28000多人的人群进行分析后发现‍：食用超过250mg的马兜铃酸，得肾癌的风险将提高1.25倍！ 新加坡国家癌症中心的Rozen SG教授发现，大约10%-30%的东南亚地区的膀胱癌患者携带有马兜铃酸相关的“分子标记”（其中不少病友有明确的食用富含马兜铃酸的中草药历史），而这个比例在欧美的膀胱癌患者中低于0.5%。 而Schmeiser HH教授采用先进的质谱分析和色谱法，在接触含有马兜铃酸的中草药的病人的肾小管中，精确地提取出了马兜铃酸代谢以后所产生的致癌物。这些病人中，少数人是十几年甚至是20多年前偶然使用的含有马兜铃酸的中草药，由此产生的致癌物质竟然可以在体内留存超过20年！ ‍ 说了这么多，到底哪些中草药、中药富含马兜铃酸呢？ 根据《中华人民共和国药典》以及其他权威数据库，如下中药材富含马兜铃酸： 广防己、马兜铃、天仙藤、关木通、青木香、寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉中防己、异叶马兜铃、管南香、广西马兜铃、蝴蝶暗消、粉质花马兜铃、萝卜防己、思茅马兜铃、金狮藤、柔毛马兜铃、白金果榄、百解马兜铃、大叶青木香、背蛇生、海南马兜铃、凹脉马兜铃、川西马兜铃、变色马兜铃。 根据《中华人民共和国药典》，如下中药制剂富含马兜铃酸： 二十五味松石丸 、十香返生丸 、大黄清胃丸 、小儿金丹片 、止咳化痰丸 、分清五淋丸 、龙胆泻肝丸 、安阳精制膏 、导赤丸 、妇科分清丸 、纯阳正气丸 、冠心苏合丸 、排石颗粒 、跌打丸。 如果还在吃中药的病友们，自己看看方子研究一下，是否含有上述药材！   参考文献： [1]Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia. Ng et […]

名称：Votrient=维全特=Pazopanib=培唑帕尼 厂商：葛兰素史克（GSK） 机理：培唑帕尼是VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3及PDGFRα及β、FGFR1\3、Kit、ItK、Lck的多激酶抑制剂。这些激酶与肿瘤病理血管的生成、肿瘤的生长及肿瘤的进展密切相关。 适应症： 1.FDA批准用于晚期肾癌患者。 2.FDA批准用于之前接受化疗的晚期软组织肉瘤(STS)患者。 但对脂肪性STS或胃间质肿瘤疗效尚未确定。 临床： 1.III期临床试验，435例晚期肾癌患者以2:1随机分组至培唑帕尼组或安慰剂组。PFS分别是9.2:4.2月。ORR分别是30%：3%。223例初治患者中PFS分别是11.1:2.8月。最常见不良反应是高血压(40%)、毛发颜色改变，恶心(26%)、厌食(22%)、呕吐(21%)等3级毒性最常见的是肝脏毒性。 2.COMPARZ试验中，1110例晚期透明细胞癌患者随机分组至培唑帕尼或索拉非尼组，PFS分别是8.4:9.5月。ORR是31%：25%。OS分别是28.3:29.1月。对于高风险的患者中，两组的OS分别是9.9:7.7月。部分不良反应减轻，分别是乏力(55%：63%)、手足综合症(26%：36%)、血小板减少(10%：34%)。但是转氨酶升高比率增加(31%：18%) 3.III期临床试验(EORTC62072)，368例既往蒽环类为基础的化疗治疗失败的转移性的非脂肪性STS患者随机分组至培唑帕尼组及安慰剂组，PFS分别是4.6:1.6月，OS无明显差异(12.5:11月)。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

日前，某款被戏称“贵到需要割肾”的手机正式发布，引起一波关注热潮。跟往常一样，新一代的“肾8”手机依然赚足了大众的眼球，又让人熟悉了新的“肾价表”。 “肾机”很贵，但肾更“贵”。“肾机”可以有很多代，但肾脏只有两颗;你可以咬牙换“肾机”，但对于肾脏，你只能呵护它，祈祷它健康运转。 我们知道，肾脏是人体泌尿系统的重要一部分，兼具内分泌功能。一旦其功能受损，将对人体造成严重影响。 和人体其他器官一样，这个“贵重”的脏器也面临着各种健康的威胁。 然而，有一个“隐形的杀手”，它会悄无声息的袭击人的肾脏——特别是40-60岁的人群，最容易被这个杀手盯上。一旦被这个杀手得手，它便会一点点蚕食肾脏的健康，破坏人体的正常机能，如果不能及时捕捉到它，它还会偷偷侵占其他人体脏器，掠夺营养并导致人体功能衰竭……. 没错，这个“隐形杀手”就是肾癌 肾癌是泌尿系统三大肿瘤之一，其发病率仅次于前列腺癌和膀胱癌，然而肾癌的死亡率却高居这三大肿瘤之首。近年来，肾癌的发病率不断增高，目前肾癌已经位列肿瘤发病排行榜的前十位，占成人恶性肿瘤的2%-3%。 与肾癌不断增高的发病率相对应，肾癌的早期发现比例却一直处于较低的水平。据临床数据统计，超过三成的肾癌患者，初诊时病情已经发展到了晚期，错过了手术根治的机会。 这是因为肾癌早期无明显症状，要发现它并非易事，即使出现了症状也不具备特异性。有不少肾癌患者是出现了肾癌“三联征”——血尿、疼痛和肿块等症状，前往医院就医，方才确诊肾癌，但这时候病情也往往难以控制了。 此外，这个肾脏杀手还会释放出其他干扰信号，例如一部分肾癌患者会出现贫血、盗汗、乏力、食欲不振、突发的高血压或糖尿病等症状，结果被这些症状所误导，进行其他脏器的检查，而忽略了肾脏的异常，导致贻误病情。原来，肿瘤侵犯肾脏时，肾脏本身也会做出应激反应，从而引发一系列免疫反应，这在临床上被称作“副瘤综合征”。 既然这个“杀手”行迹隐秘 又善于伪装 是不是就无法提防 只能任由其宰割呢? 答案是否定的!!! 　　肾癌还有一个名称“体检癌”，也就是说通过健康体检可以在“三联征”出现之前发现早期肾癌。在临床上，超过60%早期的肾癌是通过体检方式发现的。例如，通常的B超检查，就可以发现隐藏在肾脏中直径仅0.5公分的肿块，此后再结合其他检查，就可以在病情进一步发展前，捕捉到这个隐形“杀手”。 肾癌的高发于40-60岁年龄段的人群，男女发病比例接近2:1，且城市地区的肾癌发病率要远高于农村地区。此外，具有肾癌家族史或者是有糖尿病病史、高血压、慢性肾病等人群，也具有较高的发病风险。因而，对于这些“高危人群”应当养成每年做一次肾脏B超的好习惯，警惕肾脏可能发生的病变。一旦B超发现肾脏肿块，一定要进行进一步的CT或者MRI检查，以明确肿块的“身份”，及早治疗。当出现“副瘤综合征”却无法找到病因时，也应该多一份心，考虑是不是肾脏出了问题。 早期发现的肾癌患者如果及早规范治疗，往往可以得到很好的疗效。早期肾癌如果肿块直径小于4厘米、肿块局限在肾脏内且癌细胞未发生转移，经过规范治疗，可以在完整切除肿瘤的同时，最大程度的保留健康肾脏组织，而且其5年生存率可达到90%以上。而已经发生转移的患者，如果不接受正规治疗，其2年生存率仅有10%-20%，中位生存时间也只有12个月左右。 外科手术是治疗肾癌的根本方法，特别是对于早期病灶比较局限的情况，大部分都可以通过手术的方式实现根治。对于局部晚期的患者，通常除了手术切除病灶之外，还需要进行系统新的治疗(如药物治疗等)，以减少术后的复发风险。对于已经发生远处转移或者失去手术机会的晚期肾癌患者而言，可以在尽可能切除原发肿瘤后，进行新型的靶向治疗或者免疫治疗等，以延长生存，改善患者的生活质量。 当然，抗击肿瘤，最有效的方法莫过于防癌于未然。那么可以通过哪些方面的努力来降低罹患肾癌的风险呢?数据表明，在我国超过三分之一的肾癌患者同时也是肥胖患者，体重指数(BMI)每增加5kg/m2，肾癌的发病风险将提升1.24倍。因此，无论是年轻人还是老年人，都应当保持适当的锻炼，保持健康的身材。在饮食方面，应当减少高脂肪饮食，多吃蔬果和粗加工的主食，多摄入富含维生素的食物，坚持适当的体力活动，保持体重，同时应当戒烟戒酒，以降级癌症侵袭的风险。

导读Intro 联合治疗开启免疫治疗2.0新时代：联放疗，联化疗，联IDO抑制剂……也可以联合靶向药——E7080，针对多种肿瘤，有效率超50%，控制率逼近100%！   毫无疑问，这几年，肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1抗体。已经有越来越多的患者获益：恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望：针对多种肿瘤都有效果；相比于其它药物，副作用比较小；一旦有效，不容易耐药。因此，有人称之为“抗癌神药”。 但是，针对大部分实体瘤，单药使用PD-1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题，大家都在做各种尝试。 其中，一个最简单的策略就是联合治疗，比如联合放疗、化疗或者靶向治疗。   已经有一些确凿的临床数据说明，PD-1抗体联合放疗和化疗可以明显的提高患者的生存期： 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗，无进展生存期翻倍！   在联合靶向治疗方面，也有不少值得关注的新进展，比如联合IDO抑制剂，已经有非常不错的临床数据： 万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！   除了IDO抑制剂，另外一个值得关注的靶向药是E7080，也叫乐伐替尼。E7080，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的数据不错，副作用不是很大。关于E7080的更多信息，可以参考： 一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080   PD-1+E7080 用于肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。‍在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。 副作用：常见的副作用包括腹泻，疲劳，甲状腺功能减退等，经过剂量调整或者暂停用药均可控。   PD-1+E7080 用于子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，‍疾控控制率96%。 副作用：常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心，总体安全可控。如果患者的副作用实在太大，可以考虑调整剂量。   PD-1+E7080 用于多种肿瘤：有效率54%，控制率100% 2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合7080用于多种肿瘤的小规模临床数据，控制率高达100%。 临床设计：招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。 副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。   提醒 目前，PD-1联合E7080的临床试验都是属于早期阶段，相关的副作用资料并不是很多，患者朋友谨慎选择，切勿盲目模仿，我们期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性！   参考文献： [1]http://meetinglibrary.asco.org/record/148985/abstract [2]ESMO 2017 847O

卡博替尼（XL184），江湖简称“184”，是一个非常神奇的抗癌药。有业内大佬，调侃这是一个“very dirty”的抗癌药，犹如“混世魔王”，极具个性。 靶点众多 据了解，184的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。一般的靶向药也就1-3个靶点，它可以有9个，佩服。如此多的靶点，很多时候大家也不知道到底哪个靶点才是有效的，导致184的抗癌机制不清不楚。 传说纷纭 小道消息（只有零星的数据和初步的疗效，争议很大，但病友之间口口相传）：184对于有骨转移的晚期癌症，似乎可以更好地控制骨转移；肝癌患者表示，184对肝癌不错，单用或者联合都可以；肉瘤患者表示，肉瘤患者也值得试试184，效果不错；肾癌患者表示，我们早就开始了184了；非小细胞肺癌患者表示，RET重排和EGFR野生型的患者可以使用184的，不信你试试……   这么个性的药物就长这样子： 目前，FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。184尚在临床试验的适应症（有小规模数据，感觉还不错，但是没有得到最终的公认）：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，广谱啊！ 今天，我们主要给大家说说卡博替尼的最新进展。   一线用于肾癌：打破尘封十年的记录 根据JCO发表的最新临床数据[1]，184在肾癌一线治疗中刷新了尘封十几年的数据，完爆肾癌一线用药——舒尼替尼（索坦）。研发人员表示：这药明显比索坦好多了，我们会尽快申请FDA的批准。 临床设计：招募157位晚期初诊的肾癌患者，一线使用184（79人）或者舒尼替尼（78人）。184剂量每天60mg；舒尼替尼剂量每天50mg，用4周，停2周。 临床数据：184（蓝色） VS 舒尼替尼（黄色），有效率46% VS 18%，无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月，更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。具体临床数据如下：   肝癌：有效率5%，控制率高达66% 坊间早就有传闻（大约2-3年前），肝癌患者可以考虑184进行治疗，就是耐药快！ 小道消息永远比官方认可来的快，今年3月4号，FDA正式授予184针对肝癌的孤儿药地位。目前，还有一个全球大规模的三期临床试验正在进行，比较184和安慰剂，哪种对肝癌患者效果好。 根据今年2月底发表的最新临床数据[2]，184针对肝癌的有效率5%，控制率66%。 临床设计：招募41位肝癌患者使用184进行治疗，剂量每天100mg；三个月之后，评估效果，稳定的患者继续进行随机临床，分别接受安慰剂或者184进行治疗。 临床数据：3个月评估的时候，41位患者只有5位患者肿瘤明显缩小，有效率5%；但是，有25位患者，肿瘤稳定不进展，所以控制率高达66%。另外，78%的患者肿瘤都有缩小，35%的患者AFP指标都有下降。具体临床数据如下：   肺癌：针对RET和EGFR野生患者，值得期待 在非小细胞肺癌患者中，大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排，这些患者可以考虑184治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了184用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据[3]，招募26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，大部分患者的肿瘤可以得到控制，具体数据如下图：   对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说，没有靶向药用，难道就只能化疗吗？其实，不然。也是在2016年，《柳叶刀-肿瘤学》发表了184联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据[4]，临床结果非常的明确：一线治疗失败的EGFR野生型患者，使用184联合特罗凯比单用184或者特罗凯，生存期长，联合用药组的生存期是13.3个月，而单用184或者特罗凯的生存期分别是 9.2个月和 5.1个月，具体的临床数据如下： 联合PD-1抗体：控制率71% 这年头，啥药都想和PD-1抗体进行联合，看看是不是可以蹭上免疫治疗的快车。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好，结果还真不错！ 临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。 给药剂量：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。 临床结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。 副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。 最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。更多关于PD-1联合治疗的信息欢迎参考：大幅提高有效率：PD-1联合治疗，到底联合啥！ 关于184的江湖传说，肯定还有更多，欢迎有心得粉丝留言，我们会及时分享给更多的患者，续写184的传奇，祝大家都好。 参考文献： [1]Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib […]

有靶向药可以用的病友，相比于其他只能放化疗的晚期病友，是幸运的：比如ALK突变的肺癌、激素受体阳性的乳腺癌等，目前最新的靶向药，一个口服药已经可以让晚期的病人无疾病进展生存时间超过2年，总生存时间逼近甚至超过5年。更别说，费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病的病友，一个格列卫，可以让10年生存率一举突破80%（一个癌症就靠靶向药，80%以上的病人活过10年，怪不得今年的美国临床肿瘤学大会邀请格列卫的研发团队去介绍成功经验了）。 然而，也有烦恼。一来靶向药比较贵，二来“是药三分毒“，虽然靶向药的副作用已经比化疗小一些了，但毕竟还是有皮疹、腹泻、高血压、蛋白尿、出血、血栓等一系列的问题；此外，不少病友也担心靶向药一直吃总有一天会耐药。 因此，这么多年来，一直有病友和科学家在讨论：靶向药能不能吃吃停停，吃到某种程度就先停药，等反弹一点，立刻吃药，效果达到某种程度，又停药，如果反弹了，又吃药…… 还别说，最近真有一个不错的临床数据，是晚期肾癌患者，索坦的。 实验设计是这样的：晚期肾癌患者，一线服用索坦（的确副作用是不小的，高血压、蛋白尿、出血、血栓等），吃4个疗程（每个疗程连续吃4周，休息2周）后，假如肿瘤缩小超过了10%就停药，每隔3个月做一次CT，假如停药一段时间，肿瘤长大超过了10%，赶紧又吃上药，吃药让肿瘤缩小超过10%，再次停药……就这样，和癌细胞斗智斗勇。 这项前天发表在JCO杂志上的研究，入组了20名患者，有效率是46%（历史数据提示，索坦一线治疗肾癌，常规的吃法，有效率是30%左右），停药后这批病友的肿瘤平均增长1.6cm，大多数病友再次服药后肿瘤会再次缩小；截止目前，中位无疾病进展生存时间是22.4个月，中位总生存时间是34.8个月（索坦一线治疗晚期肾癌，大规模三期临床试验，常规用法的总生存期是26.8个月），基本和常规方案类似。 下面这张图是这20位病友的治疗过程示意图，蓝色代表吃药，黄色代表停药： 从上图可以发现，靶向药吃吃停停这种模式，有的病友已经维持了四五年，25和34号病友吃完最初的4个疗程的靶向药停药以后疾病一直没有进展，已经安全停药了3年多。 当然，以上仅仅是20个人的小规模临床试验，这么干是不是真的值得推广，有待更大样本量的随机对照试验来证明，让我们拭目以待。 参考文献： [1]Ornstein MC, Wood LS, Elson P, Allman KD，et al. Ornstein MC1, Wood LS1, Elson P1, Allman KD. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1764-1769. [2]Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan […]

对于抗癌神药PD-1抗体来说，一个尴尬的事实是它对大部分实体瘤的有效率只有20%左右，如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题，联合治疗是一个选择。现在也有很多的探索，比如联合化疗、靶向或者放疗等。 马上就要召开的ASCO年会公布了PD-1抗体联合IDO抑制剂的最新临床数据，联合方案可以将有效率提高到35%-50%，将控制率最高达到60%左右，值得关注。 IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶，可以破坏掉T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸。所以，IDO的存在就会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气，就不能好好的攻击肿瘤细胞了。 图中IDO把亮黄色的色氨酸吃了→排出了深紫色的犬尿氨酸 因此，阻断IDO，就像给T细胞补充营养，恢复活力；而PD-1抗体就像是给T细胞打兴奋剂：二者联合，可以提高T细胞的战斗力，促进免疫系统杀死癌细胞，绝配！Epacadostat是一种IDO抑制剂，由Incyte公司开发，现在还没有上市。 下面是今天刚刚公布的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂Epacadostat的临床数据，新鲜出炉。 非小细胞肺癌-控制率60% 临床设计 招募43位铂类化疗失败的NSCLC患者，经过第一阶段的剂量爬坡，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。84%的患者都有吸烟史。 临床数据 在40位可评估的患者中，14位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%；10位患者的肿瘤稳定不进展，控制率60%。值得一提的是，PD-L1高表达的患者的有效率是43%，而PD-L1低表达的患者的有效率也有35%。 副作用 常见的副作用是疲劳、关节痛和转氨酶升高，总体安全可控。 头颈鳞癌-控制率62% 临床设计 招募38位铂类化疗失败的头颈鳞癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 临床数据 在29位之前接受过1-2种系统治疗的患者中，10位患者的肿瘤明显缩小，有效率34%；8位患者的肿瘤稳定不进展，控制率62%。 副作用 常见的副作用是疲劳、恶心和体重减轻，总体安全可控。 膀胱癌-控制率57% 临床设计 招募40位铂类化疗失败的膀胱癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 临床数据 在37可评估的患者中，13位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%；8位患者的肿瘤稳定不进展，控制率57%。 副作用 常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高，总体安全可控。 肾癌-控制率50% 临床设计 招募33位血管生成抑制剂失败的肾癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 临床数据 在30位可评估的患者中，9位患者的肿瘤明显缩小，有效率30%；15位患者的肿瘤稳定不进展，控制率50%。 副作用 常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高，总体安全可控。 另外，还有Epacadostat联合Keytruda针卵巢癌和三阴乳腺癌的初步临床数据，分别招募37和39位患者，有效率分别为8%和10%，效果并不好。   参考资料： [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_181148.html [2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184180.html [3]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183204.html [4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_184165.html 

作者：萝卜 组蛋白去乙酰化酶抑制剂，这是什么东西？这么长的名字，几乎可以和李健在《歌手》总决赛牵着小岳岳唱的神曲的名字（《唐僧在女儿国抒怀并看着女儿国王的眼睛》）相媲美了。 不着急，萝卜医生知道你们大多数人，看不懂。简而言之，这是一类新型的抗癌药，是最近几年来学术界和药厂关注的“新宠”。组蛋白去乙酰化酶抑制剂，这个奇怪的名字可以拆成三个部分：组蛋白，去乙酰化酶，抑制剂。 抑制剂不用说了，顾名思义就可以了。让萝卜医生来说一说“组蛋白”和“去乙酰化酶”：人类的遗传物质，也就是DNA，是指挥人体每一个细胞每一项生命活动的“总司令”，也是父母遗传给子女最本质意义上的“传家宝”。这一整套遗传物质这么重要，肯定是要有“带刀侍卫”、“御林军”之类的保安同志死死地保护起来的啦。负责保护和维持DNA稳定性的东西之一，就是组蛋白。看下面这张图：图中橙色的圆柱型的东西就是组蛋白，蓝色的线条状的就是DNA，DNA就是一圈一圈缠绕在组蛋白上的。 那么，什么是“去乙酰化酶”呢？原来组蛋白这些橙色的柱子上可以贴上一些叫做“乙酰基团“的标签，贴上这类标签以后，那么缠绕在这根柱子上的DNA就会开始工作，合成一些相应的蛋白质了，就能发挥一些相应的功能；去乙酰化酶，就是与此反过来的一个过程，就是一个负责把标签撕掉的一个东西；就像《跑男》里的撕名牌一样的，这标签一撕掉，这段组蛋白上缠绕的DNA就挂掉了，就没有功能了，就不能合成有用的蛋白质了。 癌细胞邪恶的很，通常都会高表达很多去乙酰化酶，专门跑去撕掉“抑癌基因“上的”乙酰基团“这个标签；抑癌基因，顾名思义，本来是可以抗癌的，但是它的名牌被癌细胞生成出来的去乙酰化酶给撕掉了，于是抑癌基因就不能合成原本可以抗癌的蛋白质了，于是癌细胞就可以肆无忌惮地繁殖起来了。 那么，怎么办？！以毒攻毒，医学家研发出了一些能对抗去乙酰化酶的新药，那就是去乙酰化酶抑制剂，全称就是“组蛋白去乙酰化酶抑制剂“，英文缩写是HDACi；这类药物在部分淋巴瘤中已经上市了，中国深圳有一家叫做微芯生物的公司，也研发了一个这类新药，叫做西达苯胺，已经上市，用于外周T细胞淋巴瘤；目前正在研究这个药是不是可以用来治疗乳腺癌等其他的癌症。 不过，这都不是本文的重点。本文的重点是：最近，有外国专家发现，这类药能逆转抗血管生成的靶向药，帕唑帕尼，的耐药性！ 帕唑帕尼是一种广泛应用于肾癌和肉瘤的靶向药，但是用一段时间以后，病人总是会耐药，耐药以后怎么办，一直是一个困扰的难题。 近期一项联合使用帕唑帕尼和一个名字叫做Abexinostat的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床试验，给我们带来了曙光。这项试验入组了51名晚期癌症患者，其中30人接受过至少1种抗血管生成为主的靶向药治疗但都已经失败了。 结果显示：这两药联合最佳的剂量安排是：abexinostat 45 mg/m2 每2天一次+帕唑帕尼800mg每天1次。有效率方面，总人群的有效率是21%，其中肾癌的有效率是27%。最振奋人心的数据是：10名此前已经用过帕唑帕尼，并且已经明确耐药的晚期癌症患者，有7名患者达到了明显缓解，也就是有效率70%；一名肾癌的患者，原本已经对帕唑帕尼等5种靶向药耐药，联合上这个Abexinostat之后，效果非常好，而且疗效已经保持了3.5年！ 上图就是这位幸运的肾癌患者的治疗经过，以及影像学片子，有图有真相呀：这个病人在接受联合疗法之前，已经试过索坦、多吉美、贝伐、帕唑帕尼、依维莫司等诸多靶向药治疗，都已经失败；用药之前，红圈圈里的白色点点都是转移灶，用药以后已经基本消失。 厉害了，我的“组蛋白去乙酰化酶抑制剂“！   参考文献： [1]Aggarwal R, Thomas S, Pawlowska N, et al. Inhibiting Histone Deacetylase as a Means to Reverse Resistance to Angiogenesis Inhibitors: Phase I Study of Abexinostat Plus Pazopanib in Advanced Solid Tumor Malignancies. J Clin Oncol. 2017 Apr […]

作者：萝卜 萝卜是去年3月正式加盟咚咚团队的，不知不觉已经过去了快1年。非常感谢这一年多来，各位咚友的信任、肯定和爱护。萝卜也从各位可歌可泣的抗癌故事里，学到了很多生活的哲理，体会到了很多纯粹的感动：患难夫妻之间的爱情、子女写在行动里的孝心、病友们永不放弃的顽强毅力…… 想起来，萝卜在咚咚平台上发表的第一篇科普小短文，就是探讨PD-1用药时长问题的：PD-1抗体”任性“停药，疗效竟能长久维持？ 这个问题是如此的重要，PD-1抗体虽然在过去的1年多里，已经大幅度降价了，而且很可能会在明后年正式进入中国内地市场，届时估计也会略微调整价格。但是，依然是“天价“，而且是药三分毒，PD-1也不另外；我们已经接待了几百上千位使用PD-1抗体出现不同程度副作用的病友，其中部分病友出现了严重的、危及生命的副作用，咚咚都是第一时间给出正确而果断的治疗建议。 然而，PD-1如果有效，到底什么时候能停药，至今是一个未解之谜。 关于这个话题，除了上面萝卜写的这篇一年前的小短文，还有两篇文章推荐大家读一读： 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 神药天价，PD-1到底什么时候能停！ 今天，萝卜会大家带来一个和一年前的小短文，几乎如出一辙，但有更多细节的小故事。 最近，美国临床肿瘤学大会泌尿生殖系统肿瘤年会，正陆陆续续发布最新的研究成果，其中就有一项研究成果引人关注： 美国的Rana R. McKay教授报道了一组有趣的病例。19名接受过PD-1治疗的晚期肾癌患者，由于副作用不能耐受，提前结束了PD-1/PD-L1抗体治疗；随后，在McKay教授这里定期随访，当病情出现明确的进展以后，McKay教授才会启用新的其他的抗癌治疗。 令她惊讶的是，其中的8名患者，在停药半年以后，疾病依然保持稳定。这8个病友在停药之前，平均使用PD-1抗体的时间是11个月；停药之后，疗效维持的时间，截至目前是20个月。 于此相反，有3位病友停药后在4个月内就复发、进展了。McKay教授发现，这3位病友，在停药之前，平均使用PD-1抗体的时间是4个月；停药之后，疗效维持的时间，是2个月。 相互对比，我们似乎可以发现连续使用PD-1抗体1年左右再停药，似乎疗效能长期维持的概率要高很多；而连续使用PD-1抗体的时间不足半年就停药，似乎是不太保险的做法。 当然，以上结论还需要更大规模数据的证实；此外，每个病人的情况千差万别，需要具体问题具体分析。 参考文献： http://www.onclive.com/conference-coverage/gu-2017/durable-responders-emerge-even-after-stopping-their-pd1pdl1-therapy-for-kidney-cancer

作者：菠菜 3月23号，美国FDA加速批准了辉瑞和德国默克共同研发的PD-L1抗体avelumab (商品名：Bavencio)上市，用于治疗一种叫做默克細胞癌（MCC）的罕见肿瘤。 MCC是一种很罕见的皮肤癌，临床数据显示： Bavencio针对MCC的有效率33%，其中11%的患者肿瘤完全消失。 Bavencio的批准意味着市场上一共有了四种PD-1/PD-L1抗体药物，包括已经上市的默沙东的PD-1抗体Keytruda、BMS的PD-1抗体Opdivo和罗氏的PD-L1抗体Tecentriq。 面对这四种PD-1/PD-L1药物，很多患者很懵，经常会纠结到底该用那种药物治疗呢？实际上，这个问题也很简单：刚刚批准的这个Bavencio只适用于MCC，大部分患者暂时用不到；对于另外三种PD-1/PD-L1抗体药物可以简单按照下面的标准进行选择： Keytruda和Opdivo的效果几乎没有差别，选谁都行，跟Tecentriq相比还便宜。根据已经发表的临床数据，K和O药在各种晚期肿瘤的二线治疗中几乎没有任何的差别，选谁都可以，就像阿迪和耐克，各有所好而已。不过，根据最近的一些临床数据，K药在肺癌的一线治疗中成功而O药在一线治疗中失败，似乎说明K药可能要比O药好，但是这个临床失败的原因有很多，这里不做具体的分析。反正，目前看这俩药真没啥差别。对于国内患者来说，我们看到不少肝癌、肺癌和肠癌的患者使用K药效果很好，也有很多用O药效果很好的例子。 Tecentriq（T药）副作用相比更小，但是更贵，而且临床数据并不比K药和O药有任何的提高。有临床数据显示，T药产生免疫性肺炎的比例可能要比K和O药都小，对于一些肺部有炎症的患者来说，或许T药是更好的选择。但是，T药要比O药和K药贵一半，还得看经济情况。另外，根据已经发表的T药在膀胱癌和肺癌的临床数据看，T药并不比K药和O药的效果好。 不过，对于K药或者O药耐药或者无效的患者，是否使用T药会有效果，完全没有数据支撑。菠菜同学研究PD-1抗体这么多年，也想不出来一个合理的理论推导，我也咨询过国外的医生和科学家，大家都表示没有数据支撑，如果经济能够承受只能试试。所以，这个就得视患者自身的条件和可选的治疗方案来定了，没有办法就只能试试了。 我们真心的希望，随着越来越多的PD-1/PD-L1药物的批准上市，药厂之间的价格竞争，这些药的价格可以更亲民。有很多的咚咚粉丝都向我们反映：菠菜，PD-1抗体药物确实很好，就是太贵了，我们真的买不起，卖房也用不了多久。我们也期待，这些药物可以早点获批进进入中国市场，早点入医保，造福众多无路可走的患者。为此，咚咚也在努力，已经帮助一些符合条件的患者成功入组PD-1抗体的临床试验（比如恶黑、胃癌食管癌鼻咽癌头颈癌），免费用上这些抗癌药。 除了上面这四种，还会有更多的PD-1/PD-L1药物处于临床阶段：国外还有制药巨头阿斯利康的durvalumab，国内还有恒瑞、百济神州、君实、信达和誉衡等国产PD-1抗体，获批还需时日，我们继续期待着。 参考文献： HTTPS://WWW.FDA.GOV/NEWSEVENTS/NEWSROOM/PRESSANNOUNCEMENTS/UCM548278.HTM

作者：土豆 起 肾细胞癌（RCC）是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，最初医生们发现肾癌具有比较强的免疫原性，所以尝试使用大剂量IL-2（白介素-2）治疗肾癌，结果取得了不错的效果，极少患者甚至可以达到完全缓解，直至PD-1抗体风行的今天，这种疗法依然可以作为部分特定人群的一线疗法。 不过这种疗法有效率低、副作用大，对于整体肾癌患者的生存并没有起到太大的提高作用。 承 直到医生们尝试将抗血管生成药物应用到肾癌，肾癌患者的生存期和生存质量才得到了极大的提高。被FDA批准用于晚期肾细胞癌治疗的抗血管生成小分子药物包括：索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、乐伐替尼等。这些药物的优点很明确，那就是有效率普遍都不低（对于肾癌而言），口服用药也比较方便；缺点就是容易产生耐药，而且副作用各种各样，影响患者生活质量，严重时也会危及生命，尤其对心血管系统还有潜在伤害。 针对抗血管生成药物的耐药机理，就有了使用mTOR靶点的靶向药依维莫司、替西罗莫司序贯治疗抗血管生成药物治疗失败RCC的思路，这类药物的缺点也很明显，首先作为二三线治疗，有效率更低，更容易耐药，其次其抑制免疫的副作用也会增加感染的风险。 转 所以当首个PD-1抑制剂Opdivo被批准用于二线治疗晚期肾癌时，完全是肾癌治疗的一个里程碑的突破！首先Opdivo可以令少部分患者达到完全缓解（CR）的完美境界，其次Opdivo的中位应答持续时间比对照的依维莫司组显著延长（23.0个月 vs 13.7个月），换句话说Opdivo的平均耐药时间可以长达23个月。而且，Opdivo总体的副作用更小、也更容易处理，当然前提是正确处理，详情可以参考：老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用。 当然Opdivo的缺点也很明显，多线治疗后使用Opdivo有效率只有21.5%，并不算非常高，当然也着实不低了；其次就是相对于传统的老牌靶向药，Opdivo的价格确实高了不少。 上图，三期临床（NCT01668784）的实验结果显示，Opdivo对于PD-L1阳性和PD-L1阴性的患者疗效并没有显著差别。不过还是通常认为，PD-L1的高表达与肾癌的不良预后和使用靶向药疗效差密切相关，而绝大比例的肾透明细胞癌都高表达PD-L1，在规模较小的组织病理学分析中乳头状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌、集合管癌、Xp11.2易位型肾癌也都有极高的PD-L1阳性表达率，而且明显PD-L1阳性的患者预后更差。因此需要一种更好的针对PD-L1阳性肾癌的治疗方法。  唉呀妈呀，土豆可算说到主题了。前面的铺垫有些冗长了，不过土豆觉得非常有必要，因为土豆希望帮病友们理清药物开发的思路，相应地治疗思路也会有一个清晰的概念啦。 今天的主角就是Tecentriq（罗氏PD-L1抗体，Atezolizumab）+Bevacizumab（贝伐珠单抗）组合！ 他们俩的任务是挑战肾癌一线用药Sunitinib（舒尼替尼，索坦）的疗效。在一项针对未经既往治疗RCC患者的二期临床中，虽然该组合在全部RCC患者中，无进展生存期（PFS）并没有比Sunitinib好太多（11.7月vs8.4月），但是在PD-L1阳性（≥5%）的患者中，该组合的PFS几乎是Sunitinib的两倍（14.7月vs7.8月）。而有效率方面，在整体患者中组合疗法也并没有比Sunitinib好太多（32%vs29%），不过在PD-L1阳性患者中组合疗法就显现出极大的优势（46%vs27%）。中位应答持续时间方面，组合疗法则在所有患者中占据明显优势（Atezolizumab11.8月+Bevacizumab10.3月vsSunitinib6.7个月），说明组合疗法更不容易耐药。副作用方面组合疗法也明显好于Sunitinib，3/4级治疗相关副作用的发生比率为40%vs 57%。组合疗法常见的副作用包括乏力（60%）、腹泻、恶心、头痛、关节痛、蛋白尿（每个出现比率在30%-40%）；索坦常见副作用包括乏力（70%）、腹泻（60%）、恶心（50%）、手足反应（40%）、粘膜炎、味觉障碍、食欲减少（每个30%）。 当然，这只是一个二期临床的初步数据，具体结果要等待三期临床的验证，不过对于PD-L1阳性的RCC患者来说，总归是一个期待的好消息。

作者：菠菜 今天给大家介绍一个不错的抗癌药物——E7080，简称7080，英文名lenvatinib，中文名乐伐替尼。 先说几个患者反馈的例子，都是肝癌或者胆管癌的。 实际上，FDA已经批准7080用于甲状腺癌和肾癌，针对肝癌和肺癌的数据也有公布。必须要提到的是：7080联合PD-1抗体的一期临床数据显示控制率高达100%，大写的牛。具体点击下方标题查看： PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%？！ 国内不少患者对7080的评价不错，尤其是肝癌和胆管癌的患者。大家对这个药物的总体印象是：有效率很高，不少患者的AFP会下降；起效快，大约10-15天可能就会看到效果；剂量和疗效正相关，大部分患者从13mg开始使用，如果无效可以加量到15、17或者20mg ，最高24mg；可以联合用药，比如联合雷利度胺或者184，可以提高有效率；副作用小，大部分患者可以耐受。（提醒：这些内容来自民间总结，仅供参考，不构成医疗建议。） 缺点是耐药快，这也是很多靶向药的死穴，据说有人2-3个月就会耐药。 7080这货就长这样： 没错，这个药物也不是国产的，是日本一个叫卫材（Eisai）的公司生产的。菠菜同学真不是崇洋媚外，每次都介绍老外的药，我特别想介绍一个国产的抗癌神药。不过理想很丰满，现实很骨感；众里寻他千百度，灯火阑珊处也找不到，倒是有一堆比较奇怪的药物，比如各种汤汤水水放在一起，再加上人参鹿茸啥的就可以治癌了。 PS：谁那里有牛掰的国产抗癌药，请私信我们，一定要诚实，因为我们可以把它翻个底朝天。 7080是个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 1、FDA已经批准 – 甲状腺癌和肾癌 2015年2月，基于一个非常惊人的临床试验数据，FDA批准7080用于晚期甲状腺癌。这个临床试验招募了392名患者，分别使用7080或者安慰剂治疗，结果使用7080的患者的无进展生存期达到了18.3个月，而安慰剂组的无进展生存期只有3.6个月，提高了5倍。 2016年5月，同样基于一个不错的临床数据，FDA批准7080联合依维莫司用于抗血管生成药物失败的晚期肾细胞癌。这个临床试验招募了151名患者，分别接受7080联合依维莫司、7080单药或者依维莫司单药治疗，结果使用联合治疗方案的患者的无进展生存期达到了14.6个月，而单药依维莫司PFS只有5.5个月，提高了近3倍。 2、肝癌靶向治疗的黑马 – 78%的控制率 对于肝癌，除了渣渣多吉美，我们还可以期待一些新药，比如这位7080君，当然还有我们都说烂了的PD-1抗体。 2016年9月，日本学者发布了7080在晚期肝癌患者的二期临床研究数据。招募了46名晚期肝癌患者，使用7080的剂量是12mg（如果患副作用太大，可以减量或者暂停用药），结果37%的患者肿瘤缩小，41%的患者肿瘤稳定，所以一共78%的患者肿瘤没有长大，中位生存期达到了18.7个月，这数据绝对逆天。 3、非小细胞肺癌的探索 – Ret融合的患者值得期待 2015年2月，卫材公司公布了7080对于晚期非小细胞肺癌的二期临床数据。这个临床招募了135名晚期多线治疗的非小肺癌患者，按照2：1的比例使用7080或者安慰剂外加最佳支持治疗，最后研究人员认为7080可以延长患者的生存期（38.4周VS 24.1周）。 2016年ESMO年会公布了708对RET融合的非小肺癌的临床数据，招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治疗，4名患者的肿瘤缩小，有效率16%；不过15名患者的肿瘤稳定不进展，控制率76%。 4、7080联合PD-1抗体-控制率100% 2016年的ESMO年会公布了7080联合PD-1抗体的临床数据，招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。具体临床数据如下图： 副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。 感谢各位咚咚粉丝积极分享自己的用药感受，也非常欢迎大家私信我们更好的药物。也谨以此文献给帮助很多患者的小P和P爸。 最后，经过多方了解，目前国内还有E7080针对肝癌患者的免费临床试验，名额很有限，感兴趣的患者可以填写下面的问卷来碰碰运气。提醒：由于名额所剩不多，我们不能保证一定有患者可以入组，只是有一种可能；如果不能入组7080还可以有别的临床试验考虑，包括PD-1抗体药物。 参与方式：点击此处，打开调查问卷进行填写。 参考文献： [1]http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm434288.htm [2]http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm501070.htm [3]http://link.springer.com/article/10.1007/s00535-016-1263-4 [4]http://www.eisai.com/news/enews201513pdf.pdf [5]http://annonc.oxfordjournals.org/content/27/suppl_6/1204PD.full.pdf+html [6]http://www.lenvima.com/pdfs/prescribing-information.pdf

新型免疫疗法AM0010正在挑战万癌之王胰腺癌

史上最全癌症靶向药物盘点！

开了挂的药企，就如开了挂的民族一样，只会让人呈现一种表情——目！瞪！口！呆！在医药行业，对于长期关注免疫治疗的细心读者来说，下面这段话将非常熟悉：美国制药巨头百时美施贵宝（BMS）是PD-1/PD-L1免疫治疗领域的绝对王者，其PD-1免疫疗法Opdivo在监管方面斩获多个适应症，批文拿到手软，令该领域其他竞争对手包括默沙东、罗氏、阿斯利康、辉瑞等制药巨头望尘莫及。没错，生物谷小编西红柿也表示上面这段话已经变着花样表述了无数次，真的让人好无语有木有囧。 OK言归正传！话说百时美Opdivo最近在欧盟监管方面那喜讯真是一波接一波。上月底，欧盟正式受理Opdivo治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）申请，标志着PD-1/PD-L1免疫疗法监管方面首次进入血液肿瘤领域。而在愚人节当天，Opdivo+Yervoy免疫组合也获得欧盟CHMP支持批准用于一线治疗晚期黑色素瘤，该组合将毫无悬念在未来2-3个月内获批上市，成为欧洲首个用于晚期黑色素瘤的免疫组合疗法。而日前，Opdivo在欧盟监管方面再度传来2个特大喜讯：其一是肺癌领域，欧盟已批准Opdivo作为一种单药疗法用于既往接受化疗治疗后病情复发的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（non-squamous NSCLC）成人患者。其二是肾细胞癌领域，欧盟已批准Opdivo作为一种单药疗法用于既往已接受治疗的晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。欧盟批准Opdivo这2个新适应症，是基于2个III期研究的数据，与标准护理相比，Opdivo在总生存期（OS）方面表现出优越性。肺癌方面详见另一篇文章（肺癌重大突破！百时美PD-1免疫疗法Opdivo获欧盟批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌）肾细胞癌方面，此次批准使Opdivo成为经治晚期肾细胞癌（RCC）群体中相对标准护理多西他赛（docetaxel）表现出显著总生存期（OS）受益的首个也是唯一一个PD-1抑制剂。 CheckMate-025：Opdivo治疗晚期肾细胞癌疗效显著优于依维莫司（everolimus） 此次批准，是基于一项开放标签随机III期研究CheckMate-025的积极顶线数据。该研究在既往已接受治疗（经治）的晚期透明肾细胞癌（RCC）患者中开展，数据显示，与诺华抗癌药Afinitor（everolimus，依维莫司）相比，Opdivo显著延长了患者的总生存期（中位OS：25个月 vs 19.6个月，p=0.0018），且OS受益独立于PD-L1的表达状态。除了延长总生存期，Opdivo在总缓解率（ORR：25.1% vs 5.4%）方面也表现出相对于Afinitor的显著优越性。Opdivo治疗组高达47.6%的患者持续缓解时间达到27.6个月。整个治疗期间，与Afinitor治疗组相比，Opdivo治疗组患者的健康相关生活质量大幅提高，疾病症状负担显著降低。研究中，Opdivo的安全性与此前的研究一致。该研究使Opdivo成为首个也是唯一一个在这一群体中展现出总生存（OS）利益的PD-1免疫疗法。 肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的肾脏癌症类型，在全球范围内，每年死亡病例超过10万例。透明细胞性RCC是最常见的RCC类型，约占所有病例的80-90%。在全球范围内，确诊为转移性或晚期RCC的患者，治疗选择十分有限，而且预后极差，5年生存率仅为12.1%。 Checkmate-025研究的成功，标志着Opdivo成为该群体中表现出生存利益的首个免疫-肿瘤学制剂，该药的上市将重新定义晚期肾细胞癌（RCC）的临床治疗。目前，百时美正在开展另一项肾细胞癌III期研究，将Opdivo/Yervoy免疫鸡尾酒与辉瑞抗癌药索坦（Sutent，舒尼替尼）进行头对头比较，该研究预计将在2018年结束，但也不排除提前结束的可能性。 PD-1/PD-L1免疫疗法 当前，PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康。此次竞赛中，百时美PD-1免疫疗法Opdivo遥遥领先，默沙东PD-1免疫疗法Keytruda则紧跟其后，而罗氏的PD-L1免疫疗法atezolizumab和阿斯利康的PD-L1免疫疗法durvalumab（MEDI4736）尚未收获任何适应症。据医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Opdivo将成为PD-1/PD-L1领域最成功的免疫疗法，2020年销售额将达到88亿美元，而Keytruda也将达到55亿美元，罗氏atezolizumab峰值仅为20亿美元。 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前，各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。 （来源：生物谷）

程序性死亡 1(PD-1)抑制剂在过去一年风光无限，接连获得美国 FDA 批准治疗多种癌症(肺癌、黑色素瘤等)。作为当前备受瞩目的治疗方法——免疫治疗，PD-1 抑制剂的应用前景显示出巨大潜力。 近日，美国 Temple 大学 Geynisman 博士在 European Urology 上发表了一篇 Research Letter，报道了抗细胞程序性死亡蛋白 1(PD-1)抗体——纳武单抗在治疗一乳头状、肉瘤样及杆状的肾细胞癌患者中的显著疗效。作者在 2014 年 9 月收治了一位 34 岁的男性患者，患者表现为盗汗、发热、双侧肺肿块、广泛骨骼病损以及左肾一 4.3 cm×4.1 cm 大小的肿块。活检显示为低分化肺癌合并杆状高级别肾细胞癌(RCC)。初始治疗为姑息性的卡铂联合吉西他滨化疗，但后续的肾肿块活检提示为乳头状、肉瘤样和杆状的 RCC。基因组分析显示 FAT1 基因突变，同时还有许多意义未明的突变(VUS)，包括 DICER1、FANCL、SPTA1 以及 WISP3 等。有趣的是，PBRM1 也存在突变。化疗后患者病情有短暂的改善，但随即疾病出现进展。此时患者开始单独使用舒尼替尼，一段时间后联合使用吉西他滨。不幸的是，患者病情再次迅速恶化。到了 2015 年 3 月，患者每天需要两次 30 mg 的长效吗啡联合短效麻醉来止痛。患者体力状态迅速下降并且开始出现皮下病变。考虑到患者疾病快速进展的特点，且尚无其他有效的针对血管内皮生长因子(VEGF)或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的标准疗法，作者决定使用抗细胞程序性死亡蛋白 1(PD-1)抗体——纳武单抗。在使用单剂量 0.3 mg/kg 的纳武单抗 3 周后，患者病情显著好转。所有的疼痛、皮下病损消退，实验室检查指标以及体力都明显改善。 三个剂量的纳武单抗使用后，患者血红蛋白从 10.5 g/dl 上升至 14.3 g/dl，血小板数从 489 k/ml […]

不少咚友都在密切关注着PD-1抑制剂的临床试验信息，菠菜也不例外。相信大家对招募接近尾声的PD-1抑制剂Opdivo在中国大陆地区的多中心临床试验相关信息并不陌生。 然而由于过于严格的入组标准与数量相对稀少的入组名额，大部分患者都被拦在了临床试验的大门之外，留下不少遗憾。 除了入组极为困难外，本次临床试验的试验对象仅限于非小细胞肺癌，其他癌种均未在临床试验的范围中。 不仅如此，Opdivo在中国大陆的临床试验还设置了化疗对照组与药物治疗组进行对照试验。也就意味着在入组患者中一部分不能得到PD-1抑制剂的治疗。 因此可以说Opdivo抑制剂临床试验能帮助到的患者数量其实是非常有限的。在Opdivo抑制剂中国大陆地区临床结束后，菠菜也在持续关注着关于PD-1抑制剂临床试验的消息。 可喜的是，我们伟大的祖国医疗界此刻忽然显得格外给力！ 近两年，在国内PD-1市场中也出现一批“领先玩家”，包括君实生物、恒瑞医药、百济神州、嘉和生物等。 最近一段时间，国内的PD-1抑制剂也先后获批临床试验的资格，开始了国产PD-1抑制剂的患者招募。 以下列举了正在招募临床PD1实验的品牌的招募信息： 一、君实生物 1、黑色素瘤及泌尿系统恶性肿瘤 国产重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液（JS001）I 期临床研究正式开始启动招募患者了！ 免疫治疗是近年来抗肿瘤治疗的重要方向之一，其中通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，已经被多项国外临床研究证实可改善晚期黑色素瘤患者的总生存期。 2014年-2015年，PD-1抑制剂Nivolumab，Pembrolizumab先后于欧美及日本上市，用于治疗晚期黑色素瘤，膀胱癌及肾癌。 本研究为一项考察国产重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液在晚期肿瘤患者中的单次和多次给药的耐受性和药代动力学的I期、开放、单中心、剂量递增研究。拟入组黑色素瘤及泌尿系统恶性肿瘤晚期患者，约18-24例。以探索该药物在人体的安全性，并初步了解药物疗效。 如果您或您的朋友符合： 体力状况良好，年龄18-70岁（不限性别）； 病理组织学或细胞学诊断黑色素瘤或泌尿系统原发的恶性肿瘤，且至少有一个器官存在转移病灶（或手术无法切除的转移病灶）；  既往经标准治疗失败和或不能耐受标准治疗的；  器官功能水平良好；  乐于且能够遵守研究方案要求；  在治疗前后能够提供新鲜肿瘤组织。 那么您或您的朋友有可能符合该项研究。欢迎来北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科门诊就诊，进一步了解入组可能性。 如果您需要获得进一步的相关研究信息，您可以联系以下医生。 主要研究者：郭军/迟志宏 联系医生：唐碧霞 电话：010-88196348 门诊时间： 迟志宏（周一下午，周二周四上午） 唐碧霞（周五下午） 2、其他肿瘤 二、恒瑞医药 恒瑞医药抗PD-1抗体临床试验正式在中山大学肿瘤防治中心启动，即将招募实体瘤患者。 三、嘉和生物药业 嘉和生物药业也于2016.2.22 发布最新消息：云南沃森生物技术股份有限公司（以下简称“公司”）控股子公司嘉和生物药业有限公司（以下简称“嘉和生物”）自主创新研发的抗PD-1单抗产品“杰诺单抗注射液”向上海市食品药品监督管理局提出临床研究注册申请，并于近日获得了上海市食品药品监督管理局出具的《药品注册申请受理通知书》。 产品名称：杰诺单抗注射液 剂型：注射剂 规格：7ml：70mg 申请事项：新药申请 申报阶段：临床。 注册分类：治疗用生物制品1类 申请人：嘉和生物药业有限公司 受理号：CXSL1600016沪 “杰诺单抗注射液”为嘉和生物在中国申报临床研究的第2个治疗用生物制品1类新药（之前嘉和已经有6个单抗产品申报临床研究，包括1个治疗用生物制品1类和5个治疗用生物制品2类产品）。 杰诺单抗是具有全新序列的创新抗PD-1单抗，嘉和生物拥有核心自主知识产权，其主要的潜在适应症包括各种血癌及黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等多种实体瘤。 四、百济神州 百济神州的PD-1单抗 BGB-A317 顺利通过美国 FDA 的新药研究申请(IND)审评，并与去年6月临床一期试验已经入组了第一位患者。 五、总结 以上是截至目前已经获得临床试验审批的国产PD-1抑制剂相关招募信息，各位咚友如感兴趣的话可以尝试联系，申请入组。 […]

国内肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙在对PD-1抗体的分析中提到，PD-1抗体虽然在晚期肺癌的治疗中达到了一个前所未有的突破，但仅仅20%的客观缓解率无法达到“精准治疗”的要求。 确实，全世界的医生、患者、科研人员以及国内外的药企都想知道如何准确的区分这20%的患者，大家在努力寻找PD-1有效的标志物，比如PD-L1表达和突变频率等。 今天，菠菜给大家总结一下在已经发表的临床试验中，PD-L1阳性和阴性的患者对PD-1和PD-L1抗体的应答率到底如何。我们主要分析已经上市的三种PD-1/PD-L1抗体：默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo和罗氏的Tecentriq。 先看看公布数据最多的肺癌领域。 一、肺癌 1、PD-1抗体Keytruda针对非小细胞肺癌：PD-L1高表达的患者有效率高达45% Keytruda是默沙东公司的PD-1抗体，大家熟称的K药，已经被FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤和PD-L1阳性的非小细胞肺癌。 Keynote001和Keynote010都是Keytruda针对非小肺癌的三期临床代号，分别招募495和1034名患者参与[1, 2]。 根据临床数据，可以看到：随着PD-L1表达水平的提高，患者对keytruda的应答率、无进展生存期和中位生存期也在明显提高。尤其是Keynote001中，PD-L1表达大于50%的患者客观缓解率是45.3%，意味着接近一半的患者肿瘤都会缩小至少30%；而PD-L1表达小于1%的患者客观缓解率只有10.7%。 2、PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌：PD-L1表达越高，肺腺癌的效果越好 Opdivo是BMS公司生产的PD-1抗体，大家熟称的O药，已被批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤 Checkmate017和Checkmate057是Opdivo分别针对鳞癌和腺癌的三期临床代号，分别招募272和582名患者参与[3, 4]。 从下面的图表可以看出：针对肺鳞癌患者，PD-L1的表达和Opdivo的有效率没有啥关系；在腺癌中，PD-L1表达越高，客观有效率和中位生存期都更好。PD-L1表达大于5%的患者，客观缓解率率是36%，中位生存期是18.1个月；而PD-L1阳性率小于5%的患者，客观缓解率只有10%，中位生存期也只有9.7个月。 3、PD-L1抗体Tecentriq针对非小细胞肺癌：PD-L1表达越高，有效率越高。 Tecentriq是罗氏的PD-L1抗体，就是我们之前老说的MPDL3280A，又叫Atezolizumab，这么多名字菠菜也是懵逼了，我还是习惯3280A。 基于很好的二期临床的数据，Tecentriq已经被FDA批准用于晚期的膀胱癌。不过，Tecentriq已经有一个肺癌的二期临床的完整数据公布[5]。具体如下：IC0指的是PD-L1阴性，IC1/2/3代表PD-L1表达的强度，IC3是PD-L1强阳性；IC0的患者的客观缓解率只有8%，而IC3的客观缓解率有38%；IC0的无进展生存期和中位生存期分别是1.7个月和9.7个月，IC3的分别为7.8个月和15.5个月，差的也太多了吧。 简单总结一下，针对肺癌，三个PD-1通路抗体几乎都表现出了PD-L1表达水平越高，PD-1有效率越高的现象，Opdivo针对鳞癌的除外。 那在其他肿瘤里面怎么样呢？接着往下看。 二、恶性黑色素瘤 黑色素瘤是PD-1抗体最先批准的适应症，有效率大概在30%-40%附近。但是，菠菜很奇怪的是感觉国内的恶黑患者单药使用PD-1抗体的有效率并不高，这可能跟国内恶黑的类型和国外不太一样有关系。 Checkmate067是BMS的PD-1抗体Opdivo针对恶黑的三期临床代号，招募了945名患者，探索Opdivo和Yervoy单用或者连用的效果[6]。在Opdivo单用的316名患者中：PD-L1小于5%的客观缓解率是41.3%，无进展生存期是5.3个月；而PD-L1大于5%的客观缓解率是57.5%，无进展生存期达到了14个月，无进展生存期差的也不少。 三、肾细胞癌 肾细胞癌是PD-1抗体批准的第三个适应症，是基于BMS的PD-1抗体Opdivo的三期临床Checkmate025，招募了821名患者按照1:1接受Opdivo单药或者依维莫司单药[7]。在Opdivo这一组，我们可以看到跟肺癌和恶黑很不一样的结果：PD-L1的表达和Opdivo的效果几乎没有啥差异，甚至在PD-L1小于1%的患者的中位生存期比大于1%的还要长6个月。 好奇怪，PD-L1的表达到底有没有用？肾癌好特别啊。 四、头颈癌 BMS的PD-1抗体Opdivo针对头颈癌的三期临床试验Checkmate141由于效果超级好提前终止，估计可能很快也会获批了。在这个临床试验中，研究者也分析了PDL-1表达对于患者中位生存期的影响：在PD-L1表达小于1%的患者中，中位生存期是5.7个月；大于1%的患者，中位生存期是8.7个月。 五、胃癌 胃癌是国内发病率很高的肿瘤，而且经常发现就是晚期，治疗手段也很有限，大部分就是化疗或者靶向治疗，一旦无效也没有啥好办法。 2016年的胃肠道肿瘤年会公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对胃癌的一期临床试验，招募59名患者，总的有效率大概14%。按照PD-L1的表达情况看：PD-L1表达低于1%的患者有效率是12%，高于1%的有效率是27%；低于5%的患者有效率是15%，高于5%的有效率是33%。小临床数据，仅供参考。 另外，2014年的ESMO公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌的一期临床试验，招募39位患者，有效率是30%，这和Opdivo的27%和33%好接近。 六、膀胱癌 基于一个非常好的二期临床数据，FDA已经批准了罗氏的PD-L1抗体用于晚期膀胱癌[5]，同时批准的还有PD-L1的伴随诊断试剂盒SP142。可以看到：PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月，而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4。 除了以上的肿瘤，PD-1/PD-L1抗体还有很多其他肿瘤的初期临床试验数据，招募人数比较少菠菜就不一一分析了。不过，从以上肺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、胃癌和膀胱癌的数据可以看到：PD-L1表达越高，PD-1有效的概率越大；Opdivo针对肺鳞癌和肾细胞癌除外。 PD-L1是个很好的预测指标，但PD-L1检测本身确实存在一些问题，最主要的是PD-L1这个分子的表达非常的动态而且在肿瘤组织中分布不均匀，容易造成假阴性的结果。另外，某些检测所用的抗体可能灵敏度不够，也容易造成假阴性。现在一些科研人员正在发展体内影像技术检测PD-L1表达，希望到时候能够带来更好的预测结果。 最后，鉴于很多患者强烈要求，咚咚已经可以为国内患者提供PD-L1检测服务，我们只找靠谱的检测机构；同时我们还会对检测结果进行解读，提供一些参考意见，具体信息详见咚咚肿瘤科APP。 咚咚肿瘤科，为您，我们还能做的更多。 参考文献： [1]Robert, C., et al., Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2015. 372(26): […]

菠菜君按： 2周前，菠菜在公众号里发布了一则激动人心的消息：美国前总统卡特使用PD-1抗体战胜了已经脑转移的恶性黑色素瘤，经医生们仔细检查和集体商议后，决定停止使用PD-1抗体。这篇短文吸引了数千位咚友的点击以及众多自媒体的转载，菠菜为卡特总统高兴之余，自己却遇到了一个大难题——不断有咚友通过各种方式，请(拷)教(问)菠菜：“用PD-1抗体，如果疗效不错，到底能不能停药？何时停药？停了会不会复发？不停会不会耐药……”，这汹涌而来的问题，快把菠菜压迫成榨菜甚至腌菜。 无奈之下，菠菜只能去搬救兵。今天为大家隆重请出一位毕业于国内顶尖医学学府、曾游学于美国最好的癌症中心、曾当面就这些问题拷（请）问（教）过欧美权威肿瘤学家的“非著名咚友”——萝卜博士。以后，他会经常为大家解答肿瘤免疫治疗及靶向治疗相关的各种问题，今天先谈谈“PD-1抗体到底能不能停”。 肿瘤免疫治疗是近十年来肿瘤学界最大的突破，没有之一。其伟大之处，在于这是人类第一次成功地调动自身的力量来对抗肿瘤：在健康人体内，免疫系统时刻巡逻和缉拿癌细胞，在他们成气候之前，就把它们消灭于萌芽状态;在肿瘤病人体内，癌细胞已经“魔高一尺”，它们纠结在一起，使用各种各样的诡计，成功地抵御了免疫系统的攻击，“占山为王”、“胡作非为”。PD-1单抗等免疫治疗，就好像是为免疫系统特别研发的新型武器（飞机、大炮之类的），有了它们，敌我力量逆转，免疫系统开始狠揍癌细胞；眼看肿瘤已经节节败退，此时到底是应该“宜将剩勇追穷寇”，坚持使用PD-1单抗到最后的胜利呢?还是为了避免癌细胞“狗急跳墙”（长时间的药物压力和人工选择下，肿瘤可能会发生耐药，这很好理解，把金三胖逼急了，他都会不惜饿殍遍地，也要开发出原子弹，号称要把美日韩从地球上抹去），在恰当的时候“适可而止”呢？毕竟，当免疫系统已经被重新武装且打了几次胜仗以后，它们会越战越勇，最终控制甚至完全消灭肿瘤。免疫治疗优于其他治疗的关键，就在于机体自身的免疫系统可以与时俱进、因地制宜地调整战略战术，有很好的机动性和适应能力；一旦在外力的帮助下，扭转战局，它们可以依靠自己的力量，与癌症斗智斗勇。 那么，PD-1单抗有疗效的患者，药到底能不能停。这个问题菠菜说了不算，萝卜说了也不算，事实上也没有公认的答案；全世界都在等五年前甚至十年前，第一批吃螃蟹的患者给大家积累的经验、教训和大数据。这不，肿瘤学界顶尖杂志之一，美国肿瘤学会官方杂志，JCO最近一年多来，总结了三大最早使用PD-1单抗的肿瘤患者的生存数据，供大家参考。 一、恶性黑色素瘤 Suzanne L. Topalian（请各位咚友向这位伟大的阿姨致敬，约翰霍普金斯总医院的Topalian教授是最早一批力排众议，大胆地给无药可治的、濒临绝望的患者使用PD-1/PD-L1抗体，并积极推动肿瘤免疫治疗走上历史舞台的医生；她们一开始遭受的白眼和质疑，实在是“一把辛酸泪”）在JCO上总结了2008年11月-2012年1月，使用PD-1抗体的107位晚期恶性黑色素瘤病人的资料：33位患者有明显的疗效（肿瘤至少缩小30%以上），另外还有7位患者疾病稳定超过了6个月（这两者加起来，大约占到40%）。33位肿瘤显著缩小的病人，PD-1抗体的疗效平均保持了2年（在肿瘤免疫治疗没有出现之前，晚期恶性黑色素瘤的总生存期不足1年），也就是说有50%的患者，在2年时间里肿瘤一直在缩小（直至消失）或者至少没有反弹；随着继续观察和随访，我们期待也相信，其中一定比例的“幸运儿”甚至可以永远这么保持下去，相信自己、相信医学、相信人间的真爱与美好，每一位不轻言放弃的肿瘤患者，都是了不起的英雄！高潮来了：以上33位患者中，有17人因为其他原因提前停药（比如副作用太大停药，比如临床试验结束了药厂不再免费提供药物，比如任性不想吃了停药……总而言之，这17位患者在停药的时候，疾病并没有复发或进展，我们权且统称他们为“任性的患者”）。17位患者的随访发现：其中12位患者停药以后，PD-1抗体的疗效继续保持了至少4个月，最长的已经超过了1年。给大家举一个栗子： 这是一位59岁的阿姨，晚期恶性黑色素瘤转移到了肾脏和肠道，其他治疗无效后开始打PD-1抗体。2个月就开始起效，然后又接着打了半年，阿姨觉得差不多了就自行停药;停药9个月后复查，肿瘤没有进展。 二、肺癌 与上述的故事，极其相似。Scott N. Gettinger教授总结了2008年11月-2012年1月入组的129位晚期肺癌病人。22位患者有明显疗效，其他6位患者虽然经传统标准为评判对PD-1抗体似乎无效，但经全新修订的免疫专用评价标准评判对PD-1抗体也有效，而且生存期的确也不短（这两者加起来大约占1/4）。22位肿瘤显著缩小的患者，PD-1抗体的疗效平均持续了17个月。其中有18位患者“任性”地提前停药（重复一遍，这18个人停药的时候，疾病并没有进展或复发，是由于其他原因提前停药的）。这18位“任性的患者”，有9位停药后PD-1抗体的疗效持续时间超过了9个月。继续举个栗子： 这是一位57岁的晚期肺鳞癌患者，纵膈、肝脏、肠腔多发转移，化疗无效后使用PD-1抗体。4个月后开始起效，接着一直打，打满了2年，药厂不再免费供药，大叔选择停药。停药2年后复查，大叔的疾病和2年前，几乎一模一样，除了极少数很可能已经是坏死组织的“病灶”，全身无一处复发。这位大叔已经健康地活了4年多了，祝福他。 三、肾癌 重要的事情，说三遍;但是，故事和栗子，几乎雷同，萝卜也累了，就简单抛出数字：David F. McDermott教授总结了34个病人，10个明显有效，另外9个病人疾病稳定超过6个月（两者相加占56%）。10位PD-1抗体显著有效的病人，PD-1抗体的疗效平均持续了12.9个月；其中有5位“任性的患者”，5个人中有3个人停药后，PD-1抗体的疗效继续保持了至少11.3个月。栗子如下： 48岁的患者，低分化肾癌，肺部转移，肺做过手术，吃过多种“XX替尼”（很贵的靶向药），疾病还是进展了；然后打PD-1抗体，打了半年就“任性”地停药了，停药后3年，病灶依然保持稳定。 四、萝卜小结 今天给大家分享了3篇文章，全面小结了PD-1抗体的有效率、有效患者疗效平均持续时间、部分“任性的患者”提前停药后疗效维持的情况。说了这么多，萝卜想强调3点： 1、PD-1抗体提前停药或许是可行的，但目前没有定论。这三篇文章里报道的，就有40位“任性的患者”，其中超过半数的人，PD-1抗体的疗效在停药后还保持了很久。但并不是所有“任性的患者”都如此走运，有一小部分人，停药后不久，就进展或复发了；但是也不好说，他们当初如果没有停药，会不会到了相似的时间，疾病也会进展。目前还不存在可以动态监测和科学预测的方法，所以多和主管医生讨论，三思而后行。 2、PD-1抗体存在耐药现象，详情请听下回分解。按照以上三篇文章，曾经一度有效的患者，平均在2年左右，病情会再次进展或复发，不同的肿瘤持续时间不一样，具体到每个患者更是千差万别。但有一点值得高兴的，接受免疫治疗的患者，有效的病人中总是存在一小部分，尽管比例不高（5%-20%不等），但它们好像被“治愈”了（长达5年不进展或者复发），祝愿所有的咚友都成为幸运儿；保持一份乐观的心态、积极参加随访，非常重要。 3、这三篇文章，样本量都不大，结论仅供参考；更有说服力的大数据，还需要更长时间的积累。萝卜鼓励每一位勇敢而坚强的咚友，和我们一起且行且珍惜，一起等待医学更大的新突破。 参考文献： 1. Suzanne L. Topalian, Mario Sznol, David F. McDermott, et al. Survival, Durable Tumor Remission, and Long-Term Safety in Patients With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol 32:1020-1030. […]

新闻事件： 美国Incyte制药公司今天披露，其选择性的IDO抑制剂Epacadostat和默沙东抗PD-1单抗Keytruda联合使用在一个早期临床试验中显示良好的疗效和安全性。这个1/2期临床试验有54例受试者，其中19个患者用于药效学验证且符合评价要求。这些患者是IIIB\IV期或复发的病人，包括黑色素瘤(7个)、肾细胞癌(RCC，5个)、移行细胞癌(TCC，2个)、非小细胞肺癌(NSCLC，2个)、子宫内膜腺癌(EA，个)、或头部和颈部鳞状细胞癌(SCCHN，1个)。但不包括之前采用抗PD-1或抗CTLA-4单抗治疗的患者。结果发现这些晚期患者的总疾病控制率为79%(15/19)，应答率分别为57%(黑色素瘤)、40%(RCC)、50%(TCC)、50%(NSCLC)、50%(EA)、和100%(SCCHN)。虽然实验的样本数较少，但应答率似乎高于二者单独用药的历史数据，而且联合用药的耐受性良好，3级或以上的不良事件发生率较低。这是Incyte公司首次披露其IDO抑制剂和PD-1抑制剂的验证性临床结果，包括47例可评价病例的更多结果将于本周五(11月6日)在第30届癌症免疫学会年会上报告。 药源解析： IDO全名吲哚胺2,3-双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)。虽然IDO早在上世纪六十年代就被克隆，但直到近年才发现IDO对于免疫系统的调控也非常重要。IDO的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。另一方面，IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。IDO已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点，曾创造1.5亿美元头款的天价收购一个临床前IDO抑制剂案例。 Incyte的Epacadostat是一种口服、强效、和选择性的小分子IDO抑制剂。其单药的开发目前处在2期临床阶段。由上图所示，IDO在抗原提呈细胞尤其是浆细胞样树突状细胞内高度表达，IDO通路通过抑制T细胞的活化下调机体的免疫能力。和其它免疫哨卡抑制剂(CTLA-4、PD-1和PD-L1)一样，IDO是肿瘤逃逸免疫系统的重要机制之一。IDO和PD-1抑制剂的联合用药因此理论上也应该具有协同效应。事实上这是Incyte第二次报道Epacadostat和免疫哨卡抑制剂(Yervoy)联合使用并显示良好疗效。下表是该临床试验数据明细。 *超过一次基线应答的评价和在应答之前停止治疗或死亡的患者视作可评价患者。 肿瘤免疫疗法可能是制药工业当下最大的颠覆性发现。这其中既有免疫哨卡抑制剂Opdivo、Keytruda、和Yervoy，也包括还在临床试验阶段的CAR-T细胞疗法。但是PD-1/PD-L1抑制剂目前的总应答率还比较低(10-20%)，CAR-T细胞疗法也只在血液肿瘤显示惊人疗效，目前的免疫疗法就象药源刚刚评述的那样象是“怀特兄弟的雏形飞机”，距离“治愈癌症”好比发展到今天的航天产业，还有很长的路要走。这些颠覆性产品的改良将为下一轮突破累积经验，而不同免疫疗法的联合是目前最可行也是最有效的方案之一。 （来源：生物谷）

“PD-1/PD-L1抑制剂，包括nivolumab（大家常说的O药，Opdivo）、Atezolizumab（罗氏PDL1抗体3280A）、Avelumab（默克和辉瑞的PDL1抗体），将会在肾细胞癌患者的联合治疗方案中起支柱作用，这些药物将会打破目前的治疗方案，成为联合治疗的中坚力量”，医学博士汉姆斯(Hans J.Hammers)在2015年12月2-4日举行的第十六届泌尿系统肿瘤年会这么说到。汉姆斯博士说：“有很多PD-1和PD-L1抑制剂针对肾细胞癌的临床试验正在进行中，nivolumab进行的最早，Atezolizumab和 Avelumab紧随其后。”汉姆斯博士是美国巴尔地摩州的西德尼希梅尔综合癌症中心和和马里兰州的约翰霍普金斯医学院的肿瘤研究助理教授。 汉姆斯博士 他首先强调了Sharma等人在2015年欧洲癌症大会上公布的CheckMate-025的临床试验数据：和依维莫司相比，PD-1抗体nivolumab降低了27%的死亡率，提高了5.4个月的总生存期，研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。 CheckMate-025试验招募了821名晚期或转移性肾透明细胞癌患者，按照1:1分成两组，入组患者之前都必须接受过一次或者两次抗血管生成药物的治疗，排除脑转患者。随机分成两组，一组接受Opdivo 3mg/kg剂量，两周一次，410名患者；一组接受依维莫司10mg每天，411名患者。这个临床试验的主要终点是总生存期，同时第还会评估客观反应率(objective response rate，ORR)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)等指标。经过14个月的回访后，nivolumab组的OS中位数为25个月，而依维莫司的OS中位数为19.6个月(HR, 0.73;98.5% CI, 0.57-0.93;P=.002)，数据具有显著差异，P≤.0.148。总生存期的优势在不同患者亚组中也有显示，包括患者的地理差异、纪念斯隆凯特琳癌症中心预后评分以及之前进行的抗血管生成抑制剂的治疗次数。 由于达到主要终点，临床试验提前结束。在依维莫司组符合条件的对照组患者，可以接受nivolumab治疗。nivolumab和依维莫司的PFS分别为4.6和4.4个月(HR,0.88;95% CI,0.75-1.03;P =.11)，并没有差异。不过，研究人员发现两组患者的PFS曲线存在延迟差异。为了进一步的验证他们的猜想，他们针对6个月无进展患者进行了PFS分析，发现nivolumab组的PFS中位数是15.6个月，而依维莫司是11.7个月(HR,0.64;95% CI,0.47-0.88)。 “这是不应该的，”汉姆斯博士说，“依维莫司被认为是很弱的靶向治疗，而nivolumab在其他肿瘤的效果这么好，居然和依维莫司的PFS相同。但从第9个月开始，两组的PFS开始分离，出现差异,这是由客观缓解率影响的”。一般认为，客观缓解率不是一个主要的临床试验终点，但是在这些有反应的患者中，反应持续的时间很久，这使我们能够找出哪些患者最受益于这些药物。我们看到随着时间的推移，nivolumab组的优势越来越明显；我们更想看到的是2到3年之后会不会有患者被治愈。 菠菜解读： 这段话的意思就是接受Opdivo治疗之后有效的患者，持续有效的时间很长，导致PFS在特定人群的后期出现差异；所以，我们更应该去想办法去找到这些最可能获益的人群，期待早点找到。这个临床试验发现PDL1阳性的患者的os是21.8个月，而PDL1阴性的患者os却高达27.4个月，跟恶黑和肺癌的数据很不一样。 汉姆斯说nivolumab的客观缓解率令人印象深刻。“看到二线或三线药物有25%的反应率，实在令人印象深刻。仔细看看，当前美国食品和药物管理局(FDA)批准药物阿西替尼(axitinib)，作为治疗舒尼替尼(sunitinib)耐药的的患者，反应率只有11%左右。” 联合治疗 也许最引人注目的研究是有关PD-1和PD-L1抑制剂联合治疗的潜力。“如果一个免疫检查点的抑制剂效果很棒，那联合两种呢？”汉姆斯问到。 对于黑色素瘤患者，这个想法已经被证实。在CheckMate-069双盲临床试验中，nivolumab联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)，对比单独使用伊匹单抗，二者联合用药降低了60%的死亡率(HR,0.40;95% CI,0.22-0.71;P<.002)。针对BRAF野生型黑色素瘤患者，联合治疗ORR是60%，而单独使用伊匹单抗是11%。因此，FDA加速批准nivolumab联合伊匹单抗(Yervoy)作为治疗BRAF V600野生型不可切除或转移性黑素瘤患者。 汉姆斯讨论了关于nivolumab联合VEGF通路抑制剂的研究。VEGF受体抑制剂舒尼替尼和帕唑帕尼是针对转移性肾细胞患者的标准治疗方案。然而，他们的抗肿瘤效果并不持久。在2014年欧洲医学肿瘤年会上，Amin和同事报道了nivolumab 联合舒尼替尼(S+N)或帕唑帕尼患者(P+N)针对转移的肾细胞癌患者的一期临床的初步结果。在这项研究中，患者每天舒尼替尼50mg，用4周停2周，或每天帕唑帕尼800mg。nivolumab的剂量从2mg/kg到5mg/kg，主要是看一下是否有剂量限制的毒性反应。结果，7位患者接受舒尼替尼联合nivolumab2mg/kg或5mg/kg，没有发生剂量限制的毒性反应，然后又增加了19位患者。在帕唑帕尼联合nivolumab的实验组中，发生了4例剂量限制的毒性反应，3例ALT/AST升高和1例疲劳，导致试验终止。在舒尼替尼联合nivolumab组的33名患者中27例(82%)发生了3-4级副作用，帕唑帕尼联合nivolumab组的20名患者14例(70%)发生了3-4级不良反应。研究人员最后认为，舒尼替尼联合 nivolumab对晚期肾癌患者的效果不错，同时安全性可控。他们还指出，联合用药比单一用药的效果更好，但是必须注意安全性，尤其是他帕唑帕尼联合nivolumab不是一个好的选择，因为有剂量限制性的毒性反应。 最后，汉姆斯博士指出：PD-L1抗体Atezolizumab(MPDL3280A)联合贝伐单抗对比舒尼替尼的三期临床试验值得关注。这个实验招募的患者是之前没有接受过系统治疗或者参加过别的临床试验的患者，包括转移的患者。这个临床试验的主要终点是PFS，次要终点是OS和ORR。 参考文献： http://global.onclive.com/publications/urologists-in-cancer-care/2016/February-2016/expert-predicts-pd-1-pd-l1-agents-as-backbone-of-combination-therapy-in-rcc